本文圍繞抗病毒藥物治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）開展的臨床研究、系統評價和指南入手，從三個維度：臨床理論效力研究（efficacy）、循證臨床實踐（evidence-based practice）、臨床實際效果研究（effectiveness）和五個環節：研究假設、研究證據、健康醫療大數據、真實世界數據、真實世界證據，來闡述高效運行的“3E”模型證據生態系統，進而總結當前證據生產、轉化和應用當中的經驗，最終為我國臨床醫生在循證醫學理念指導下開展高水平的臨床研究和實踐提供借鑒和參考。
引用本文： 周奇, 董沖亞, 王業明, 張博恒, 陳耀龍, 姚晨. 循證醫學理念在指導臨床研究與實踐中的作用：基于對抗病毒藥物治療新型冠狀病毒肺炎的思考. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(4): 373-379. doi: 10.7507/1672-2531.202112143 復制
自1991年循證醫學的理念首次提出，距今已整整30年[1-2]。在包括系統評價、證據質量和推薦強度分級、報告規范和臨床實踐指南等領域取得了系列進展[3]，但在指導具體臨床實踐中，循證醫學的觀念仍有所欠缺，未接受良好循證醫學訓練的醫務人員過分依賴個人經驗的情況仍較為普遍。以新型冠狀病毒肺炎防治為例[4]，截至2021年10月31日，全球在預防、診斷、治療和預后等領域開展了3 000余個臨床試驗，合成了8 000余個系統評價/Meta分析，制訂了200余部臨床實踐指南[5-8]。但由于大部分臨床試驗、系統評價/Meta分析和臨床實踐指南未提前統一管理和規劃、方法學設計有缺陷、實施過程不嚴格、報告內容不規范等，導致大量研究和指南的質量低下，無法有效指導臨床實踐，同時也造成大量醫療資源的浪費[9-13]。
本文將從證據生態系統的視角，總結新型冠狀病毒肺炎在當前證據生產和轉化中的經驗，在此基礎上提出構建證據轉化的新模型，以期為我國開展高水平循證臨床實踐和研究提供借鑒和參考。
1 證據生態系統視角下的抗新冠病毒藥物
2017年9月，南非開普敦召開的全球循證高峰論壇（Global Evidence Summit，GES）提出了“證據生態系統（evidence ecosystem）”的概念—該系統要求打通證據生產、合成、傳播和實施的壁壘，加速各環節之間的循環，形成動態、可持續的生態[14-18]。
為讀者更好地理解證據生態系統，我們將以新型冠狀病毒肺炎中的抗病毒藥物為例進行分析。在新型冠狀病毒肺炎初期，有超過10余種抗病毒藥物用于該疾病的治療[19-20]。其中瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）受到的關注度最高，與其相關的臨床研究、系統評價/Meta分析和臨床實踐指南的數量迅速增多。截至目前共有5個組織開展了6個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[21-26]（表1）；這些RCT被納入到20多個系統評價中，但由于納入研究數量及分析角度的影響，系統評價結論也不盡相同；此外，共有8個組織制訂了8個有關瑞德西韋臨床實踐指南[27-35]，但證據方向和強度也不一致（表2）。盡管證據生態系統為如何生產和轉化證據提供了重要的思路，但就瑞德西韋而言，臨床證據在這個生態系統中運行并不暢通。具體表現在：臨床研究的開展缺乏嚴謹的設計和規范的報告，系統評價更是大量無序地制作，指南的質量良莠不齊，不同指南的推薦意見也不盡相同。事實上，如果我們無法成立一個跨學科的協作組織，無法從研究注冊開始就對證據的生產進行管理和協調，無法對臨床的原始數據進行更加系統的分析（譬如單病例的Meta分析），無法對每個國家和地區的具體情況（包括衛生政策、醫療資源、患者意愿等）進行全面考量，我們就很難發現研究的真相，落地循證決策和實踐。
表1
瑞德西韋治療COVID-19隨機對照試驗
表2
COVID-19動態更新的臨床實踐指南
2 對“證據生態系統”的思考及“3E”證據轉化模型的探索
雖然基于RCT的療效證據被認為是循證醫學中驗證療效的金標準，但其并不適合所有的臨床情景。真實世界數據（real world data，RWD）研究早在20世紀90年代就被提出[35]，近年來，該理念和方法在國內外得以快速發展[36-40]。根據上述“證據生態系統”的理念，本文基于新型冠狀病毒肺炎臨床研究的開展、循證醫學理念下的臨床實踐、真實世界研究（real world study，RWS）效果評價三個方面，構建了如圖1所示的證據轉化模型，即“單一干預措施的理論效力評價的臨床試驗（efficacy）、循證醫學理念下的臨床實踐（evidence-based practice）、臨床實際效果的RWS（effectiveness）”（下文簡稱“3E”模型）。該模型由5個具體環節組成，分別為研究假設、研究證據、健康醫療大數據、RWD和真實世界證據（real world evidence，RWE）（圖1）。
圖1
“3E”模型證據生態系統
2.1 凝練科學問題，提出研究假設
COVID-19世界大流行期間，及早找到安全有效的治療措施，有效緩解患者的臨床癥狀、降低重癥率、病死率是臨床研究領域的當務之急（臨床需求）。COVID-19是由SARS-CoV-2病毒感染人體所致，針對病毒的抗病毒治療對新型冠狀病毒肺炎患者是否有益（臨床問題）？通過梳理臨床現有抗病毒藥物，發現由美國吉利德科學公司研發的瑞德西韋（屬于核苷前體類廣譜抗病毒藥物），可能是治療COVID-19最有潛力的抗病毒藥物之一[40]。提出“瑞德西韋可用于治療新型冠狀病毒肺炎”這一研究假設主要基于以下三點理由：① 非人體實驗的間接證據表明瑞德西韋在體外實驗及冠狀病毒動物模型中具有強效的抗病毒效果[41-43]；②Ⅰ期臨床試驗及美國衛生研究所發起的關于瑞德西韋治療埃博拉病毒感染的Ⅱ期臨床試驗均表明其具有良好的安全性[44-45]；③ 臨床真實世界的療效探索試驗表明瑞德西韋可能有一定的療效：2020年1月31日，新英格蘭醫學雜志發表首篇瑞德西韋治療COVID-19的病例報告，患者第7天晚上接受了瑞德西韋的靜脈輸注，而第8天這例患者的臨床癥狀出現了改善，除了干咳和流鼻涕外，已無其他癥狀[1]。由上述過程我們可看到演繹邏輯的過程：① 瑞德西韋對目前已知的所有冠狀病毒均有效（大前提）；② 新型冠狀病毒是冠狀病毒的一種（小前提）；③ 直接證據和間接證據表明瑞德西韋治療新型冠狀病毒可能有一定療效（結論）。但人體疾病的發生發展是由多個因素共同作用的結果，病毒感染可能是其中一個重要原因，基于科學、規范的臨床科研方法學設計，結合恰當的統計學方法指導下開展的臨床試驗可精確定量評價某單一治療措施的的理論效應。因此，生產證據階段的過程可總結為：我們需要針對亟待解決的科學問題，充分應用已有的條件和知識建立可靠合理的假設，并開展臨床試驗驗證我們的假設。
在新技術、新方法和新藥物的研發過程中，提出準確和重要的研究假設是“3E”模型的前提。基于瑞德西韋臨床問題的提出可知，重要研究假設的提出需要對此前已發表的直接證據和間接證據進行系統回顧，基于已知條件，通過合理的推理產生針對科學問題的研究假設[46]。
2.2 設計和實施高質量的臨床研究證據
重要的臨床問題提出后，可采用的臨床研究方法眾多（例如RCT、隊列研究、病例-對照研究、病例系列研究等），且均能在不同程度驗證干預措施的療效，為臨床問題提供一定的研究證據。但是隊列研究、病例-對照研究、病例系列研究等觀察性研究結果往往受到研究設計本身的局限性（未有效控制混雜因素）所限，無法給出強有力“理論效力”的論證依據[5]，因此，作為臨床研究中證據水平最高、論證干預措施“理論效力”最好的RCT，其充分平衡了除干預措施外的其他因素作用，加之盲法評價減少了試驗過程中的信息偏倚，與對照組相比可精確定量干預措施“效應大小”，在此次應對COVID-19大流行的研究過程中被臨床研究者所推崇。由表1可知，中國、美國和世界衛生組織等依次開展6個瑞德西韋治療COVID-19的RCT[21-26]來論證“瑞德西韋治療COVID-19是否具有良好的效果和安全性”這一研究假設。
因此，研究者需要根據研究條件和客觀環境，選擇合適的研究方法，同時需要充分認識所產生的研究證據等級。新冠疫情期間，研究者曾提出非常多的研究假設，諸如羥氯喹、阿奇霉素、秋水仙堿及干擾素等治療COVID-19的研究假設，部分回顧性的觀察性臨床研究也支持初步的研究假設，但最終通過大規模臨床試驗證實上述藥物均對COVID-19無效，甚至有毒副作用。
2.3 循證醫學理念下的臨床實踐
針對相同的臨床問題，常常因研究開展過程時招募的人群、對照措施的選擇、結局指標的設定等方面存在差異，而產生不同研究結果的臨床研究證據（例如，表1匯總的6個瑞德西韋RCT中，因納入人群的嚴重程度、常規治療措施的實施、有效率結局指標的定義不同，最終關于“瑞德西韋是否有效”的高質量RCT研究結果之間有所差異）。臨床醫生如果僅片面地基于單篇研究的結果進行臨床實踐，常會導致做出偏倚甚至有害的臨床決策。因此，在應用臨床證據進行醫療實踐的環節中，生產出來的研究證據是不能直接轉化為臨床實踐過程的指導意見，需要在循證醫學理念的指導下，采用科學的方法對不同的研究證據進行合理的合成與轉化，從而客觀地給出科學有效的臨床診療建議。
循證醫學理念下的臨床實踐要求臨床醫生依靠自身的臨床經驗，結合患者意愿，充分參考系統評價合成的臨床研究證據，做出有效合理的臨床決策[3-5]，而其中臨床實踐指南（以下簡稱“指南”）則是實現這一科學決策的重要橋梁[47]。雖然有時指南采納的臨床研究證據源人群與醫療實踐中的真實人群可能存在差距，甚至可能無法回答對臨床實踐中碰到的復雜患者或單個患者多種疾病共患的臨床難題[48]。在無指南可用或指南不能夠回答臨床問題時，臨床醫生可按照系統評價/Meta分析的方法，總結應用當前最佳證據[49]。譬如，瑞德西韋治療COVID-19的循證醫療實踐中，前期有6個RCT發表，但結論不一致；后來針對瑞德西韋治療COVID-19發表了相關的系統評價。基于系統評價證據，WHO等機構（表2）進而發布了指導臨床醫生進行醫療實踐的COVID-19動態指南[27-34]。當然除了上述的情況外，在某些情況下（尤其是新發傳染病的早期或罕見病領域）缺乏直接研究證據支持時，臨床醫生甚至可基于“專家意見”進行“當前最佳”的臨床實踐[50]。
2.4 RWD與證據
基于RCT得出的臨床研究證據，只給出了干預措施在理想狀態下的內部真實性結果，對復雜多變的臨床診療環境，干預措施的實際效果如何是需要進一步證實的。因此，基于匯總的臨床研究證據做好循證臨床實踐，是需要在復雜多變的臨床診療環境中驗證干預措施的外部真實性，對真實診療環境中的臨床數據進行分析，可驗證我們臨床決策（研究假設）的實際效果，這個過程本質上即為RWS[51]。
不過需要強調的是，RWS并不意味著觀察性研究，因在真實醫療環境下仍然能開展試驗性研究（如實效性RCT）。真實的診療環境下會產生大量的醫療數據，根據研究目的制定利用健康醫療大數據開展RWS的研究設計方案，確定RWD采集、治理和適用性評估，通過合適的研究方法可以對真實醫療實踐下的干預措施進行“實際效果”的科學性評價，從而獲得相應的RWE。因此，近些年來如何有效利用健康醫療大數據來驗證新技術、新方法和新藥物變得越來越重要，其中RWS被大家所關注[52-54]。RWS也廣泛用于醫療產品的上市后研究，關注效果研究，即評價藥物或醫療器械在真實醫療環境下的治療效果，重在外部有效性[55]。
2020年10月22日，美國FDA正式批準瑞德西韋用于治療需要住院的成人和青少年（12歲以上，體重≥40 kg）COVID-19患者，成為首個獲得美國食品藥品監督管理局正式批準的COVID-19治療藥物[56]。此后，瑞德西韋在臨床實踐中進行了大量的RWS，例如美國Premier Healthcare Database、Aetion and HealthVerity Analysis、SIMPLE-Severe3個著名的RWS[57-60]。2021年6月21日，在世界微生物論壇中，吉利德公司基于上述3個數據庫收集的98 654例COVID-19住院患者的RWD進行了再次分析，結果顯示：與對照組相比，瑞德西韋的使用可降低23%的死亡風險［RR=0.77，95%CI（0.73，0.81）］[60]。由此可見，RWE也可回答科學問題，用于干預措施的實際效果評價，是對先前獲得的臨床試驗證據的補充完善。同時在臨床實踐經驗及RWE積累的過程中，產生新的研究問題及假設，衍生后續的臨床研究，并獲得新的證據。至此，上文所述的“3E”模型及五個環節得以形成良性循環。
3 小結
“3E”模型證據生態系統的運作方式是動態循環的，并不是說整個循環的過程都必須從研究假設開始到RWS結束。如研究問題和研究假設的提出，很多情況下是基于臨床醫生在真實的診療環境中產生的大量RWD所提出來的，因為臨床醫生通過真實的醫療大數據發現、總結出某種可能存在的客觀規律，為驗證假設真偽而開展相應的臨床研究。RWS不僅能驗證干預措施的“實際效果”，更能為臨床研究假設的提出提供重要支持，因此整個循環也是可從RWS開始，從而觸發后續研究假設等環節的開展。
為更好地理解“3E”模型證據生態系統，本文以瑞德西韋治療COVID-19的研究為實例，對“3E”模型中的證據生產、轉化和應用的5個環節進行了系統闡述。首先，基于瑞德西韋治療冠狀病毒的RWD為“瑞德西韋治療COVID-19有效”這一研究假設的提出提供了科學的依據（提出研究假設）。然后，為驗證上述的研究假設，全球各個國家分別開展瑞德西韋治療COVID-19的RCT（生產研究證據）。其次，臨床醫生專家團隊在循證醫學理念的指導下，將瑞德西韋治療COVID-19的研究證據轉化為指導醫學實踐的臨床診療指南，如WHO等機構COVID-19動態指南的發布（轉化研究證據）。最后，在這些臨床診療指南更為廣泛地被臨床醫生所采納后，在真實的臨床醫療環境中產生了大量的醫療數據。正如美國形成的Premier Healthcare Database、Aetion and HealthVerity Analysis、SIMPLE-Severe三個瑞德西韋治療COVID-19的RWS，給出了瑞德西韋治療COVID-19的“實際效果”（應用研究證據）。
開展臨床研究和進行臨床實踐是個復雜而又系統化的工程，要確保“3E”模型的高效運作，需要多學科、多專業人員的共同參與，尤其是注重臨床與方法學層面的協同合作。新方法、新技術和新藥物的研發，需要通過高質量的RCT進行驗證，而生產出來的臨床研究證據需要通過系統評價和臨床實踐指南這一橋梁轉化為臨床實踐可操作的執行意見，最終在真實的醫療環境中實施，通過RWS所獲得的RWE，進一步提示新的研究假設（不同角度的療效獲益、擴大人群、擴大適用范圍等），讓更多的臨床醫師開展以臨床問題為導向，以患者為中心的臨床研究，為循證醫學理念下的臨床實踐提供最佳的證據。
利益聲明 所有人員均聲明不存在任何與本文相關的利益沖突。
致謝 感謝首都醫科大學附屬北京兒童醫院彭曉霞老師對本文提出的寶貴建議。
自1991年循證醫學的理念首次提出，距今已整整30年[1-2]。在包括系統評價、證據質量和推薦強度分級、報告規范和臨床實踐指南等領域取得了系列進展[3]，但在指導具體臨床實踐中，循證醫學的觀念仍有所欠缺，未接受良好循證醫學訓練的醫務人員過分依賴個人經驗的情況仍較為普遍。以新型冠狀病毒肺炎防治為例[4]，截至2021年10月31日，全球在預防、診斷、治療和預后等領域開展了3 000余個臨床試驗，合成了8 000余個系統評價/Meta分析，制訂了200余部臨床實踐指南[5-8]。但由于大部分臨床試驗、系統評價/Meta分析和臨床實踐指南未提前統一管理和規劃、方法學設計有缺陷、實施過程不嚴格、報告內容不規范等，導致大量研究和指南的質量低下，無法有效指導臨床實踐，同時也造成大量醫療資源的浪費[9-13]。
本文將從證據生態系統的視角，總結新型冠狀病毒肺炎在當前證據生產和轉化中的經驗，在此基礎上提出構建證據轉化的新模型，以期為我國開展高水平循證臨床實踐和研究提供借鑒和參考。
1 證據生態系統視角下的抗新冠病毒藥物
2017年9月，南非開普敦召開的全球循證高峰論壇（Global Evidence Summit，GES）提出了“證據生態系統（evidence ecosystem）”的概念—該系統要求打通證據生產、合成、傳播和實施的壁壘，加速各環節之間的循環，形成動態、可持續的生態[14-18]。
為讀者更好地理解證據生態系統，我們將以新型冠狀病毒肺炎中的抗病毒藥物為例進行分析。在新型冠狀病毒肺炎初期，有超過10余種抗病毒藥物用于該疾病的治療[19-20]。其中瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）受到的關注度最高，與其相關的臨床研究、系統評價/Meta分析和臨床實踐指南的數量迅速增多。截至目前共有5個組織開展了6個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[21-26]（表1）；這些RCT被納入到20多個系統評價中，但由于納入研究數量及分析角度的影響，系統評價結論也不盡相同；此外，共有8個組織制訂了8個有關瑞德西韋臨床實踐指南[27-35]，但證據方向和強度也不一致（表2）。盡管證據生態系統為如何生產和轉化證據提供了重要的思路，但就瑞德西韋而言，臨床證據在這個生態系統中運行并不暢通。具體表現在：臨床研究的開展缺乏嚴謹的設計和規范的報告，系統評價更是大量無序地制作，指南的質量良莠不齊，不同指南的推薦意見也不盡相同。事實上，如果我們無法成立一個跨學科的協作組織，無法從研究注冊開始就對證據的生產進行管理和協調，無法對臨床的原始數據進行更加系統的分析（譬如單病例的Meta分析），無法對每個國家和地區的具體情況（包括衛生政策、醫療資源、患者意愿等）進行全面考量，我們就很難發現研究的真相，落地循證決策和實踐。
表1
瑞德西韋治療COVID-19隨機對照試驗
表2
COVID-19動態更新的臨床實踐指南
2 對“證據生態系統”的思考及“3E”證據轉化模型的探索
雖然基于RCT的療效證據被認為是循證醫學中驗證療效的金標準，但其并不適合所有的臨床情景。真實世界數據（real world data，RWD）研究早在20世紀90年代就被提出[35]，近年來，該理念和方法在國內外得以快速發展[36-40]。根據上述“證據生態系統”的理念，本文基于新型冠狀病毒肺炎臨床研究的開展、循證醫學理念下的臨床實踐、真實世界研究（real world study，RWS）效果評價三個方面，構建了如圖1所示的證據轉化模型，即“單一干預措施的理論效力評價的臨床試驗（efficacy）、循證醫學理念下的臨床實踐（evidence-based practice）、臨床實際效果的RWS（effectiveness）”（下文簡稱“3E”模型）。該模型由5個具體環節組成，分別為研究假設、研究證據、健康醫療大數據、RWD和真實世界證據（real world evidence，RWE）（圖1）。
圖1
“3E”模型證據生態系統
2.1 凝練科學問題，提出研究假設
COVID-19世界大流行期間，及早找到安全有效的治療措施，有效緩解患者的臨床癥狀、降低重癥率、病死率是臨床研究領域的當務之急（臨床需求）。COVID-19是由SARS-CoV-2病毒感染人體所致，針對病毒的抗病毒治療對新型冠狀病毒肺炎患者是否有益（臨床問題）？通過梳理臨床現有抗病毒藥物，發現由美國吉利德科學公司研發的瑞德西韋（屬于核苷前體類廣譜抗病毒藥物），可能是治療COVID-19最有潛力的抗病毒藥物之一[40]。提出“瑞德西韋可用于治療新型冠狀病毒肺炎”這一研究假設主要基于以下三點理由：① 非人體實驗的間接證據表明瑞德西韋在體外實驗及冠狀病毒動物模型中具有強效的抗病毒效果[41-43]；②Ⅰ期臨床試驗及美國衛生研究所發起的關于瑞德西韋治療埃博拉病毒感染的Ⅱ期臨床試驗均表明其具有良好的安全性[44-45]；③ 臨床真實世界的療效探索試驗表明瑞德西韋可能有一定的療效：2020年1月31日，新英格蘭醫學雜志發表首篇瑞德西韋治療COVID-19的病例報告，患者第7天晚上接受了瑞德西韋的靜脈輸注，而第8天這例患者的臨床癥狀出現了改善，除了干咳和流鼻涕外，已無其他癥狀[1]。由上述過程我們可看到演繹邏輯的過程：① 瑞德西韋對目前已知的所有冠狀病毒均有效（大前提）；② 新型冠狀病毒是冠狀病毒的一種（小前提）；③ 直接證據和間接證據表明瑞德西韋治療新型冠狀病毒可能有一定療效（結論）。但人體疾病的發生發展是由多個因素共同作用的結果，病毒感染可能是其中一個重要原因，基于科學、規范的臨床科研方法學設計，結合恰當的統計學方法指導下開展的臨床試驗可精確定量評價某單一治療措施的的理論效應。因此，生產證據階段的過程可總結為：我們需要針對亟待解決的科學問題，充分應用已有的條件和知識建立可靠合理的假設，并開展臨床試驗驗證我們的假設。
在新技術、新方法和新藥物的研發過程中，提出準確和重要的研究假設是“3E”模型的前提。基于瑞德西韋臨床問題的提出可知，重要研究假設的提出需要對此前已發表的直接證據和間接證據進行系統回顧，基于已知條件，通過合理的推理產生針對科學問題的研究假設[46]。
2.2 設計和實施高質量的臨床研究證據
重要的臨床問題提出后，可采用的臨床研究方法眾多（例如RCT、隊列研究、病例-對照研究、病例系列研究等），且均能在不同程度驗證干預措施的療效，為臨床問題提供一定的研究證據。但是隊列研究、病例-對照研究、病例系列研究等觀察性研究結果往往受到研究設計本身的局限性（未有效控制混雜因素）所限，無法給出強有力“理論效力”的論證依據[5]，因此，作為臨床研究中證據水平最高、論證干預措施“理論效力”最好的RCT，其充分平衡了除干預措施外的其他因素作用，加之盲法評價減少了試驗過程中的信息偏倚，與對照組相比可精確定量干預措施“效應大小”，在此次應對COVID-19大流行的研究過程中被臨床研究者所推崇。由表1可知，中國、美國和世界衛生組織等依次開展6個瑞德西韋治療COVID-19的RCT[21-26]來論證“瑞德西韋治療COVID-19是否具有良好的效果和安全性”這一研究假設。
因此，研究者需要根據研究條件和客觀環境，選擇合適的研究方法，同時需要充分認識所產生的研究證據等級。新冠疫情期間，研究者曾提出非常多的研究假設，諸如羥氯喹、阿奇霉素、秋水仙堿及干擾素等治療COVID-19的研究假設，部分回顧性的觀察性臨床研究也支持初步的研究假設，但最終通過大規模臨床試驗證實上述藥物均對COVID-19無效，甚至有毒副作用。
2.3 循證醫學理念下的臨床實踐
針對相同的臨床問題，常常因研究開展過程時招募的人群、對照措施的選擇、結局指標的設定等方面存在差異，而產生不同研究結果的臨床研究證據（例如，表1匯總的6個瑞德西韋RCT中，因納入人群的嚴重程度、常規治療措施的實施、有效率結局指標的定義不同，最終關于“瑞德西韋是否有效”的高質量RCT研究結果之間有所差異）。臨床醫生如果僅片面地基于單篇研究的結果進行臨床實踐，常會導致做出偏倚甚至有害的臨床決策。因此，在應用臨床證據進行醫療實踐的環節中，生產出來的研究證據是不能直接轉化為臨床實踐過程的指導意見，需要在循證醫學理念的指導下，采用科學的方法對不同的研究證據進行合理的合成與轉化，從而客觀地給出科學有效的臨床診療建議。
循證醫學理念下的臨床實踐要求臨床醫生依靠自身的臨床經驗，結合患者意愿，充分參考系統評價合成的臨床研究證據，做出有效合理的臨床決策[3-5]，而其中臨床實踐指南（以下簡稱“指南”）則是實現這一科學決策的重要橋梁[47]。雖然有時指南采納的臨床研究證據源人群與醫療實踐中的真實人群可能存在差距，甚至可能無法回答對臨床實踐中碰到的復雜患者或單個患者多種疾病共患的臨床難題[48]。在無指南可用或指南不能夠回答臨床問題時，臨床醫生可按照系統評價/Meta分析的方法，總結應用當前最佳證據[49]。譬如，瑞德西韋治療COVID-19的循證醫療實踐中，前期有6個RCT發表，但結論不一致；后來針對瑞德西韋治療COVID-19發表了相關的系統評價。基于系統評價證據，WHO等機構（表2）進而發布了指導臨床醫生進行醫療實踐的COVID-19動態指南[27-34]。當然除了上述的情況外，在某些情況下（尤其是新發傳染病的早期或罕見病領域）缺乏直接研究證據支持時，臨床醫生甚至可基于“專家意見”進行“當前最佳”的臨床實踐[50]。
2.4 RWD與證據
基于RCT得出的臨床研究證據，只給出了干預措施在理想狀態下的內部真實性結果，對復雜多變的臨床診療環境，干預措施的實際效果如何是需要進一步證實的。因此，基于匯總的臨床研究證據做好循證臨床實踐，是需要在復雜多變的臨床診療環境中驗證干預措施的外部真實性，對真實診療環境中的臨床數據進行分析，可驗證我們臨床決策（研究假設）的實際效果，這個過程本質上即為RWS[51]。
不過需要強調的是，RWS并不意味著觀察性研究，因在真實醫療環境下仍然能開展試驗性研究（如實效性RCT）。真實的診療環境下會產生大量的醫療數據，根據研究目的制定利用健康醫療大數據開展RWS的研究設計方案，確定RWD采集、治理和適用性評估，通過合適的研究方法可以對真實醫療實踐下的干預措施進行“實際效果”的科學性評價，從而獲得相應的RWE。因此，近些年來如何有效利用健康醫療大數據來驗證新技術、新方法和新藥物變得越來越重要，其中RWS被大家所關注[52-54]。RWS也廣泛用于醫療產品的上市后研究，關注效果研究，即評價藥物或醫療器械在真實醫療環境下的治療效果，重在外部有效性[55]。
2020年10月22日，美國FDA正式批準瑞德西韋用于治療需要住院的成人和青少年（12歲以上，體重≥40 kg）COVID-19患者，成為首個獲得美國食品藥品監督管理局正式批準的COVID-19治療藥物[56]。此后，瑞德西韋在臨床實踐中進行了大量的RWS，例如美國Premier Healthcare Database、Aetion and HealthVerity Analysis、SIMPLE-Severe3個著名的RWS[57-60]。2021年6月21日，在世界微生物論壇中，吉利德公司基于上述3個數據庫收集的98 654例COVID-19住院患者的RWD進行了再次分析，結果顯示：與對照組相比，瑞德西韋的使用可降低23%的死亡風險［RR=0.77，95%CI（0.73，0.81）］[60]。由此可見，RWE也可回答科學問題，用于干預措施的實際效果評價，是對先前獲得的臨床試驗證據的補充完善。同時在臨床實踐經驗及RWE積累的過程中，產生新的研究問題及假設，衍生后續的臨床研究，并獲得新的證據。至此，上文所述的“3E”模型及五個環節得以形成良性循環。
3 小結
“3E”模型證據生態系統的運作方式是動態循環的，并不是說整個循環的過程都必須從研究假設開始到RWS結束。如研究問題和研究假設的提出，很多情況下是基于臨床醫生在真實的診療環境中產生的大量RWD所提出來的，因為臨床醫生通過真實的醫療大數據發現、總結出某種可能存在的客觀規律，為驗證假設真偽而開展相應的臨床研究。RWS不僅能驗證干預措施的“實際效果”，更能為臨床研究假設的提出提供重要支持，因此整個循環也是可從RWS開始，從而觸發后續研究假設等環節的開展。
為更好地理解“3E”模型證據生態系統，本文以瑞德西韋治療COVID-19的研究為實例，對“3E”模型中的證據生產、轉化和應用的5個環節進行了系統闡述。首先，基于瑞德西韋治療冠狀病毒的RWD為“瑞德西韋治療COVID-19有效”這一研究假設的提出提供了科學的依據（提出研究假設）。然后，為驗證上述的研究假設，全球各個國家分別開展瑞德西韋治療COVID-19的RCT（生產研究證據）。其次，臨床醫生專家團隊在循證醫學理念的指導下，將瑞德西韋治療COVID-19的研究證據轉化為指導醫學實踐的臨床診療指南，如WHO等機構COVID-19動態指南的發布（轉化研究證據）。最后，在這些臨床診療指南更為廣泛地被臨床醫生所采納后，在真實的臨床醫療環境中產生了大量的醫療數據。正如美國形成的Premier Healthcare Database、Aetion and HealthVerity Analysis、SIMPLE-Severe三個瑞德西韋治療COVID-19的RWS，給出了瑞德西韋治療COVID-19的“實際效果”（應用研究證據）。
開展臨床研究和進行臨床實踐是個復雜而又系統化的工程，要確保“3E”模型的高效運作，需要多學科、多專業人員的共同參與，尤其是注重臨床與方法學層面的協同合作。新方法、新技術和新藥物的研發，需要通過高質量的RCT進行驗證，而生產出來的臨床研究證據需要通過系統評價和臨床實踐指南這一橋梁轉化為臨床實踐可操作的執行意見，最終在真實的醫療環境中實施，通過RWS所獲得的RWE，進一步提示新的研究假設（不同角度的療效獲益、擴大人群、擴大適用范圍等），讓更多的臨床醫師開展以臨床問題為導向，以患者為中心的臨床研究，為循證醫學理念下的臨床實踐提供最佳的證據。
利益聲明 所有人員均聲明不存在任何與本文相關的利益沖突。
致謝 感謝首都醫科大學附屬北京兒童醫院彭曉霞老師對本文提出的寶貴建議。
