當系統評價或臨床試驗受偏倚影響時可能會高估或低估干預的益處或危害，此時很可能得出錯誤結論。Meta流行病學研究是識別與量化潛在偏倚特征影響的重要工具，可為未來控制研究偏倚提供實證證據。本文介紹了Meta流行病學的產生背景、發展歷程、定義，并討論了當前存在的挑戰及發展趨勢，為未來開展Meta流行病學研究提供參考。
引用本文： 龍囿霖, 林春瀅, 郭嘉琪, 王心怡, 楊柳, 程祎凡, 黃進, 楊克虎, 章仲恒, 徐暢, 商洪才, 杜亮. Meta流行病學的產生與發展. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(6): 716-721. doi: 10.7507/1672-2531.202112135 復制
在臨床干預效果研究中系統評價可提供最高級別的證據[1-2]，在循證指南中采用系統評價結果作為推薦意見證據也非常必要[3]。臨床醫生、政策制定者和資源分配者等會基于系統評價結果證據進行決策，因此系統評價證據的真實性和可靠性至關重要[4]。但系統評價證據并非一定可靠，當系統評價受到來自不同水平偏倚影響時可能會高估或低估干預的益處或危害[5]，此時得到的結論很可能是錯誤的[6]。
系統評價的偏倚可能產生于原始研究水平或系統評價水平，也可能同時存在于兩者。在原始研究水平，任何方法學質量缺陷都可能對系統評價結果造成嚴重影響，常見的缺陷包括不充分的隨機、分配隱藏、盲法及發生失訪、選擇性報告結果等，而系統評價方法本身無法克服原始研究這些固有的局限[7-12]。在系統評價水平，設計與制定過程中任何一個階段的方法缺陷也可能導致結果有偏[4]，該水平中存在的偏倚通常被稱為Meta偏倚，如檢索不全等[13-15]。報告偏倚比較特殊，它同時存在于上述兩種水平，無論是原始研究或是系統評價均可能存在選擇性報告結局或發表偏倚[16]。
目前系統評價的數量呈快速增加趨勢，決策者面臨大量同主題系統評價證據，必須考慮潛在偏倚對系統評價結論的影響程度，才能篩選出能準確反映干預對目標人群真實影響的證據，作出正確決策，否則反而可能導致無效甚至有害的干預用于臨床實踐[17-19]。臨床試驗中的偏倚是指使得某一結果大于其他結果的系統誤差，盡管越來越多的研究開始探索偏倚對干預效果的影響，但至今尚未完全明確各種偏倚對結果的影響程度[6]。Meta流行病學研究正是識別與量化潛在偏倚特征影響的重要工具[20-22]，可為未來控制研究偏倚提供實證證據[23]。
1 Meta流行病學的產生與發展
1990年，Emerson等提出了分析研究特征對試驗結果影響的新思路，即將Meta分析中具有潛在偏倚特征的試驗結果與沒有該特征（如有無實施盲法）的試驗結果進行比較，當試驗的其他方面可比時可獲得與該特征相關的平均偏倚估計值，該方法后來被認為是Meta流行病學的一種經典分析方法[24]。1997年，Meta流行病學這一專業術語被提出[25-26]。Meta流行病學發展過程中的關鍵事件見框1[21-36]。
圖
Meta流行病學方法的發展經歷了從一步法（標準logistic回歸、穩健logistic回歸）衍生到兩步法（Meta-Meta分析）的歷程。采用標準logistic回歸一步法的Meta流行病學研究主要發表于2002年之前[27,37-38]，該方法存在幾個局限性：① 需估計的參數通常較多（參數個數=Meta分析總數+納入研究總數+1），當所需估計參數量超過現代統計軟件極限時將難以獲得估計結果[23]；② 需考慮是否存在異質性，因為模型的前提假設是試驗特征的影響在Meta分析間相同（即不同Meta分析間無異質性），而當Meta分析間存在異質性時，采用標準logistic回歸模型容易低估標準誤，此時用穩健logistic模型相對更好，但仍未考慮到Meta分析內異質性問題[23]。
因此，Sterne等提出了兩步法“Meta-Meta分析”，該方法的優點是不要求Meta分析內（即納入研究間）或Meta分析間必須保證無異質性，且可根據是否存在異質性選擇適合的分析方法[23]。兩步法的具體步驟如下：第一步，先在每個Meta分析內采用回歸方法估計試驗特征對結果的影響，當Meta分析內不存在異質性時可采用logistic回歸模型，而存在異質性時可使用Meta回歸來解決[39-40]；第二步，使用Meta分析的方法來合并每個Meta分析的結果，當Meta分析間不存在異質性時可用固定效應模型，反之可用隨機效應模型。
近幾年，Meta流行病學研究數量呈快速增長趨勢[29,41]。在PubMed中檢索標題、關鍵詞或摘要中含有“Meta-epidemiolog*”的文獻，在2010年以前檢索結果僅有14條[29]，而2021年8月檢索結果已有277條，其中超過80%于近5年發表。
2 Meta流行病學的定義與內涵
Meta流行病學是從流行病學和Meta分析發展而來的學科[42]。目前Meta流行病學研究的相關術語尚未統一，常見的包括Meta-Meta分析、Meta流行病學綜述、Meta流行病學探索、Meta流行病學分析、Meta流行病學評價等[25]。
Meta流行病學研究主要包括描述性Meta流行病學研究與分析性Meta流行病學研究。從歷史發展來看，分析性Meta流行病學研究出現的更早，因此本文中首先對分析性Meta流行病學研究進行介紹。
2.1 分析性Meta流行病學
2002年Sterne等[23]首次提出了Meta流行病學研究的定義，被普遍認為是Meta流行病學的經典定義。后來研究者在該定義基礎上提出了不同的想法，但相似度較高（框2），這些定義都屬于分析性Meta流行病學范疇。
圖
目前分析性Meta流行病學研究普遍接受的定義是：通過定量分析研究中的潛在偏倚特征，為影響干預療效估計的潛在偏倚提供實證證據的研究[20,22,25,43]，并可據此控制潛在偏倚，縮小研究結果與真實值間的差異，從而改進研究質量、提高證據等級[20,22,25]。其研究對象既可以是二次研究（如系統評價和Meta分析、指南等），也可以是原始研究（如隨機對照試驗、觀察性研究等）[25]。
例如，2008年由Cochrane協作網制定的Cochrane偏倚風險評價工具包含了7個領域（隨機、分配隱藏、對研究對象與人員施盲、對結果評價者施盲、不完整的結果數據、選擇性結果報告、其他），這些領域的選擇正是基于分析性Meta流行病學研究產生的經驗證據[27,37,44-45]。為保證工具的普適性，作為支撐證據的這些Meta流行病學研究均納入了大量Meta分析或臨床試驗，廣泛包含不同領域/病種，且分析了潛在偏倚特征對結果的影響方向及大小，屬于分析性Meta流行病學研究。
2.2 描述性Meta流行病學
隨著Meta流行病學研究的不斷發展，部分Meta流行病學研究被認為是“基于二次研究的方法學研究（Methodological research-on-research studies）”的同義詞。這部分Meta流行病學研究屬于描述性或橫斷面Meta流行病學研究（A cross-sectional meta-epidemiological study），其被定義為探索各種研究特征的報告情況或研究方法學質量評價的研究，其目的旨在改進未來研究的設計、方法與實施[25]。例如，Kataoka等[46]的Meta流行病學研究使用了AGREE Ⅱ和RIGHT工具來評價53個日本臨床實踐指南的質量；Mbuagbaw等[47]的Meta流行病學研究描述了已發表的隨機對照試驗計劃書中進展標準的報告情況。與分析性Meta流行病學研究相比，描述性Meta流行病學研究并不要求分析潛在偏倚特征對結果的可能影響，而是要求對納入文獻方法學開展橫斷面調查。
2.3 常見混淆
有研究者認為，分析性Meta流行病學研究等同于采用了Meta回歸方法的研究。例如，一個關于探索某種干預有效性的Meta分析，存在較大異質性時，一般可采用Meta回歸方法來探索異質性的影響因素，有人認為該類研究屬于分析性Meta流行病學研究。然而，分析性Meta流行病學研究的目的并非探索干預是否具有臨床效果，而是各類研究特征對結果的可能影響及影響程度。因此，該類研究并不屬于分析性Meta流行病學研究。也即，并非所有分析性Meta流行病學研究均需使用Meta回歸的方法，而使用了Meta回歸方法的也并非一定屬于Meta流行病學研究。
還有研究者認為，Meta流行病學研究（特別是描述性Meta流行病學研究）等同于系統評價或系統評價再評價。實際上，多數的系統評價與系統評價再評價旨在解決臨床問題，而描述性Meta流行病學研究的目的與之不同，其旨在改進研究質量、提高證據等級[32]。其實，Meta流行病學研究的特點之一便是不強制要求評價納入研究的偏倚風險，而在系統評價或系統評價再評價中，對納入研究進行偏倚風險評價是關鍵一環。然而，對于一些特殊的系統評價，如對于方法學系統評價，此類系統評價屬于Meta流行病學研究的同義詞[25]。因此，Meta流行病學研究不完全等同于系統評價或系統評價再評價。
3 Meta流行病學的挑戰
3.1 難以完全控制混雜因素且無法驗證因果關系
Meta流行病學研究本身不涉及人為施加干預，屬于觀察性研究，其很容易受到偏倚的影響。在這種觀察性研究中想要建立可靠的因果關系可能比在一般流行病學研究中更加困難，對偏倚風險的評估在很大程度上是基于常識及從理論上的考慮[48]，難以判斷基于Meta流行病學得出的潛在偏倚特征與真實的偏倚是否存在因果關系，還是僅為偏倚相關的其他因素的間接指標。
對于分析性Meta流行病學研究，在比較具有/不具有特征的試驗結果時，由于被比較的試驗很難保證除了該特征不同外其他因素均一致，因此可能存在混雜因素而影響研究結果。即在此類研究中偏倚的影響因素不太可能獨立作用[23]，如在探討是否實施盲法對干預效果的影響時，隨機、分配隱藏等均可能是混雜因素。另一方面的挑戰是，目前Meta流行病學研究在采用多因素分析控制可能的混雜因素時，主要考慮點仍是偏倚風險特征（如隨機、分配隱藏）的影響，而很少控制其他維度的混雜（如樣本量等[49-50]）。在大多數Meta流行病學研究中，存在未測量混雜的可能性很高[34,36]。
Moustgaard等呼吁Meta流行病學家們應考慮混雜因素外其他偏倚對研究結果的影響，例如錯分偏倚、發表偏倚等[38,41]，從而提高研究結果的可靠性。當前的Meta流行病學研究雖然停留在觀察性研究層面，但Christensen等[35]鼓勵研究者們根據自己的假說嘗試模擬隨機試驗以減少偏倚，增強因果推斷的信心。Herbert等[34]呼吁未來進行Meta流行病學研究時應進行因果推斷，例如在設計階段時提出因果途徑并檢驗其合理性，這需要同時更多地考慮混雜因素的控制。
3.2 嚴重依賴于研究者的報告
Meta流行病學的研究對象為文獻，因此結果也非常依賴于文獻研究本身的報告情況。文獻研究可能發生報告錯誤、虛假報告、報告不充分/不完整等問題，基于這樣的報告來提取數據必然會使得研究結果不可信。另外，Meta流行病學研究感興趣的特征在文獻研究中未報告也是一個常見現象，研究者會因為缺失關鍵信息而將該文獻研究排除，這可能導致最終納入樣本量少，降低研究結果的精確度。當Meta分析中原始研究結果數據缺失時，可通過補充檢索原始研究或通過電子郵件等聯系原作者的方式來獲取數據。
3.3 缺乏方法學指南
Cochrane手冊是進行系統評價研究的一部詳盡方法學指南，而Meta流行病學研究尚缺乏類似的方法學指南[31-32]。目前Meta流行病學相關方法學研究甚少，且缺少實證數據支持。因此，研究者們仍需進一步對Meta流行病學各環節的不同研究方法進行比較和評價，選擇更優、更可靠的方法，并形成方法指南，以促進Meta流行病學方法學的標準化和統一化，減少內在異質性[29,32]。
3.4 偏倚風險控制不足和控制過度
從理論上講，當存在某種特征會夸大干預效果的實證證據后，控制這種特征對防止產生偏倚至關重要。然而，是否有必要或有價值來控制每種潛在的偏倚因素仍值得商榷。因此，研究人員對偏倚風險的過度控制或控制不足均是目前的常見問題。在外科試驗中，施盲是一個主要難點，盡管無法對醫生施盲，但可對患者（如通過假手術）或結局評價者施盲來控制這種偏倚風險。然而，當采用假手術所存在的風險大于偏倚風險控制所能帶來的益處時，可能導致控制過度的現象。例如，在一個比較采用腹腔鏡膽囊切除術與不進行膽囊切除術治療膽囊運動障礙的試驗中，實現患者盲法的唯一方法是在非膽囊切除術組的所有患者中進行假手術，這些患者必須同時接受麻醉、局麻傷口浸潤、疤痕、術后常規止吐、常規鎮痛等，以防止患者發現未手術導致破盲，此外假手術還可能產生并發癥（輕微的如傷口感染，嚴重的如心肌梗塞）[4]。因此，在設計讓患者接受這樣的假手術來控制偏倚風險時需要優先考慮患者最終的收益與風險間的平衡。
4 Meta流行病學的未來
Meta流行病學研究開始強調模擬研究以減少本身存在的偏倚；應用范圍不再局限于治療領域，而是延伸到政策制定等其他自然或社會科學領域；研究對象從臨床研究發展到基礎研究、從隨機對照試驗發展到觀察性研究[42]；出現了與Meta流行病學相關的其他研究類型，如網狀Meta流行病學研究、Meta-Meta流行病學研究等；統計方法更復雜，越來越多研究開始采用貝葉斯分層模型等；更需要考慮設計因果路徑，同時從多維度控制重要的混雜因素；根據Meta流行病學證據來指導試驗設計時更強調偏倚風險控制的精準化與價值化。此外，未來應制定Meta流行病學方法學指南手冊，要求Meta流行病學研究的注冊并遵循該類研究報告規范，在進行Meta流行病學研究時搭建標準化的數據庫也將是重要環節。
Meta流行病學是一門交叉學科，應綜合運用包括流行病學和循證醫學的思想和方法，以改進原始研究設計、指導不同設計研究結果的合理解釋為導向，最終實現偏倚的精準化、價值化控制。但其還需不斷發展與完善，這有賴于方法學專家、研究者、臨床醫生的共同努力。
在臨床干預效果研究中系統評價可提供最高級別的證據[1-2]，在循證指南中采用系統評價結果作為推薦意見證據也非常必要[3]。臨床醫生、政策制定者和資源分配者等會基于系統評價結果證據進行決策，因此系統評價證據的真實性和可靠性至關重要[4]。但系統評價證據并非一定可靠，當系統評價受到來自不同水平偏倚影響時可能會高估或低估干預的益處或危害[5]，此時得到的結論很可能是錯誤的[6]。
系統評價的偏倚可能產生于原始研究水平或系統評價水平，也可能同時存在于兩者。在原始研究水平，任何方法學質量缺陷都可能對系統評價結果造成嚴重影響，常見的缺陷包括不充分的隨機、分配隱藏、盲法及發生失訪、選擇性報告結果等，而系統評價方法本身無法克服原始研究這些固有的局限[7-12]。在系統評價水平，設計與制定過程中任何一個階段的方法缺陷也可能導致結果有偏[4]，該水平中存在的偏倚通常被稱為Meta偏倚，如檢索不全等[13-15]。報告偏倚比較特殊，它同時存在于上述兩種水平，無論是原始研究或是系統評價均可能存在選擇性報告結局或發表偏倚[16]。
目前系統評價的數量呈快速增加趨勢，決策者面臨大量同主題系統評價證據，必須考慮潛在偏倚對系統評價結論的影響程度，才能篩選出能準確反映干預對目標人群真實影響的證據，作出正確決策，否則反而可能導致無效甚至有害的干預用于臨床實踐[17-19]。臨床試驗中的偏倚是指使得某一結果大于其他結果的系統誤差，盡管越來越多的研究開始探索偏倚對干預效果的影響，但至今尚未完全明確各種偏倚對結果的影響程度[6]。Meta流行病學研究正是識別與量化潛在偏倚特征影響的重要工具[20-22]，可為未來控制研究偏倚提供實證證據[23]。
1 Meta流行病學的產生與發展
1990年，Emerson等提出了分析研究特征對試驗結果影響的新思路，即將Meta分析中具有潛在偏倚特征的試驗結果與沒有該特征（如有無實施盲法）的試驗結果進行比較，當試驗的其他方面可比時可獲得與該特征相關的平均偏倚估計值，該方法后來被認為是Meta流行病學的一種經典分析方法[24]。1997年，Meta流行病學這一專業術語被提出[25-26]。Meta流行病學發展過程中的關鍵事件見框1[21-36]。
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Meta流行病學方法的發展經歷了從一步法（標準logistic回歸、穩健logistic回歸）衍生到兩步法（Meta-Meta分析）的歷程。采用標準logistic回歸一步法的Meta流行病學研究主要發表于2002年之前[27,37-38]，該方法存在幾個局限性：① 需估計的參數通常較多（參數個數=Meta分析總數+納入研究總數+1），當所需估計參數量超過現代統計軟件極限時將難以獲得估計結果[23]；② 需考慮是否存在異質性，因為模型的前提假設是試驗特征的影響在Meta分析間相同（即不同Meta分析間無異質性），而當Meta分析間存在異質性時，采用標準logistic回歸模型容易低估標準誤，此時用穩健logistic模型相對更好，但仍未考慮到Meta分析內異質性問題[23]。
因此，Sterne等提出了兩步法“Meta-Meta分析”，該方法的優點是不要求Meta分析內（即納入研究間）或Meta分析間必須保證無異質性，且可根據是否存在異質性選擇適合的分析方法[23]。兩步法的具體步驟如下：第一步，先在每個Meta分析內采用回歸方法估計試驗特征對結果的影響，當Meta分析內不存在異質性時可采用logistic回歸模型，而存在異質性時可使用Meta回歸來解決[39-40]；第二步，使用Meta分析的方法來合并每個Meta分析的結果，當Meta分析間不存在異質性時可用固定效應模型，反之可用隨機效應模型。
近幾年，Meta流行病學研究數量呈快速增長趨勢[29,41]。在PubMed中檢索標題、關鍵詞或摘要中含有“Meta-epidemiolog*”的文獻，在2010年以前檢索結果僅有14條[29]，而2021年8月檢索結果已有277條，其中超過80%于近5年發表。
2 Meta流行病學的定義與內涵
Meta流行病學是從流行病學和Meta分析發展而來的學科[42]。目前Meta流行病學研究的相關術語尚未統一，常見的包括Meta-Meta分析、Meta流行病學綜述、Meta流行病學探索、Meta流行病學分析、Meta流行病學評價等[25]。
Meta流行病學研究主要包括描述性Meta流行病學研究與分析性Meta流行病學研究。從歷史發展來看，分析性Meta流行病學研究出現的更早，因此本文中首先對分析性Meta流行病學研究進行介紹。
2.1 分析性Meta流行病學
2002年Sterne等[23]首次提出了Meta流行病學研究的定義，被普遍認為是Meta流行病學的經典定義。后來研究者在該定義基礎上提出了不同的想法，但相似度較高（框2），這些定義都屬于分析性Meta流行病學范疇。
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目前分析性Meta流行病學研究普遍接受的定義是：通過定量分析研究中的潛在偏倚特征，為影響干預療效估計的潛在偏倚提供實證證據的研究[20,22,25,43]，并可據此控制潛在偏倚，縮小研究結果與真實值間的差異，從而改進研究質量、提高證據等級[20,22,25]。其研究對象既可以是二次研究（如系統評價和Meta分析、指南等），也可以是原始研究（如隨機對照試驗、觀察性研究等）[25]。
例如，2008年由Cochrane協作網制定的Cochrane偏倚風險評價工具包含了7個領域（隨機、分配隱藏、對研究對象與人員施盲、對結果評價者施盲、不完整的結果數據、選擇性結果報告、其他），這些領域的選擇正是基于分析性Meta流行病學研究產生的經驗證據[27,37,44-45]。為保證工具的普適性，作為支撐證據的這些Meta流行病學研究均納入了大量Meta分析或臨床試驗，廣泛包含不同領域/病種，且分析了潛在偏倚特征對結果的影響方向及大小，屬于分析性Meta流行病學研究。
2.2 描述性Meta流行病學
隨著Meta流行病學研究的不斷發展，部分Meta流行病學研究被認為是“基于二次研究的方法學研究（Methodological research-on-research studies）”的同義詞。這部分Meta流行病學研究屬于描述性或橫斷面Meta流行病學研究（A cross-sectional meta-epidemiological study），其被定義為探索各種研究特征的報告情況或研究方法學質量評價的研究，其目的旨在改進未來研究的設計、方法與實施[25]。例如，Kataoka等[46]的Meta流行病學研究使用了AGREE Ⅱ和RIGHT工具來評價53個日本臨床實踐指南的質量；Mbuagbaw等[47]的Meta流行病學研究描述了已發表的隨機對照試驗計劃書中進展標準的報告情況。與分析性Meta流行病學研究相比，描述性Meta流行病學研究并不要求分析潛在偏倚特征對結果的可能影響，而是要求對納入文獻方法學開展橫斷面調查。
2.3 常見混淆
有研究者認為，分析性Meta流行病學研究等同于采用了Meta回歸方法的研究。例如，一個關于探索某種干預有效性的Meta分析，存在較大異質性時，一般可采用Meta回歸方法來探索異質性的影響因素，有人認為該類研究屬于分析性Meta流行病學研究。然而，分析性Meta流行病學研究的目的并非探索干預是否具有臨床效果，而是各類研究特征對結果的可能影響及影響程度。因此，該類研究并不屬于分析性Meta流行病學研究。也即，并非所有分析性Meta流行病學研究均需使用Meta回歸的方法，而使用了Meta回歸方法的也并非一定屬于Meta流行病學研究。
還有研究者認為，Meta流行病學研究（特別是描述性Meta流行病學研究）等同于系統評價或系統評價再評價。實際上，多數的系統評價與系統評價再評價旨在解決臨床問題，而描述性Meta流行病學研究的目的與之不同，其旨在改進研究質量、提高證據等級[32]。其實，Meta流行病學研究的特點之一便是不強制要求評價納入研究的偏倚風險，而在系統評價或系統評價再評價中，對納入研究進行偏倚風險評價是關鍵一環。然而，對于一些特殊的系統評價，如對于方法學系統評價，此類系統評價屬于Meta流行病學研究的同義詞[25]。因此，Meta流行病學研究不完全等同于系統評價或系統評價再評價。
3 Meta流行病學的挑戰
3.1 難以完全控制混雜因素且無法驗證因果關系
Meta流行病學研究本身不涉及人為施加干預，屬于觀察性研究，其很容易受到偏倚的影響。在這種觀察性研究中想要建立可靠的因果關系可能比在一般流行病學研究中更加困難，對偏倚風險的評估在很大程度上是基于常識及從理論上的考慮[48]，難以判斷基于Meta流行病學得出的潛在偏倚特征與真實的偏倚是否存在因果關系，還是僅為偏倚相關的其他因素的間接指標。
對于分析性Meta流行病學研究，在比較具有/不具有特征的試驗結果時，由于被比較的試驗很難保證除了該特征不同外其他因素均一致，因此可能存在混雜因素而影響研究結果。即在此類研究中偏倚的影響因素不太可能獨立作用[23]，如在探討是否實施盲法對干預效果的影響時，隨機、分配隱藏等均可能是混雜因素。另一方面的挑戰是，目前Meta流行病學研究在采用多因素分析控制可能的混雜因素時，主要考慮點仍是偏倚風險特征（如隨機、分配隱藏）的影響，而很少控制其他維度的混雜（如樣本量等[49-50]）。在大多數Meta流行病學研究中，存在未測量混雜的可能性很高[34,36]。
Moustgaard等呼吁Meta流行病學家們應考慮混雜因素外其他偏倚對研究結果的影響，例如錯分偏倚、發表偏倚等[38,41]，從而提高研究結果的可靠性。當前的Meta流行病學研究雖然停留在觀察性研究層面，但Christensen等[35]鼓勵研究者們根據自己的假說嘗試模擬隨機試驗以減少偏倚，增強因果推斷的信心。Herbert等[34]呼吁未來進行Meta流行病學研究時應進行因果推斷，例如在設計階段時提出因果途徑并檢驗其合理性，這需要同時更多地考慮混雜因素的控制。
3.2 嚴重依賴于研究者的報告
Meta流行病學的研究對象為文獻，因此結果也非常依賴于文獻研究本身的報告情況。文獻研究可能發生報告錯誤、虛假報告、報告不充分/不完整等問題，基于這樣的報告來提取數據必然會使得研究結果不可信。另外，Meta流行病學研究感興趣的特征在文獻研究中未報告也是一個常見現象，研究者會因為缺失關鍵信息而將該文獻研究排除，這可能導致最終納入樣本量少，降低研究結果的精確度。當Meta分析中原始研究結果數據缺失時，可通過補充檢索原始研究或通過電子郵件等聯系原作者的方式來獲取數據。
3.3 缺乏方法學指南
Cochrane手冊是進行系統評價研究的一部詳盡方法學指南，而Meta流行病學研究尚缺乏類似的方法學指南[31-32]。目前Meta流行病學相關方法學研究甚少，且缺少實證數據支持。因此，研究者們仍需進一步對Meta流行病學各環節的不同研究方法進行比較和評價，選擇更優、更可靠的方法，并形成方法指南，以促進Meta流行病學方法學的標準化和統一化，減少內在異質性[29,32]。
3.4 偏倚風險控制不足和控制過度
從理論上講，當存在某種特征會夸大干預效果的實證證據后，控制這種特征對防止產生偏倚至關重要。然而，是否有必要或有價值來控制每種潛在的偏倚因素仍值得商榷。因此，研究人員對偏倚風險的過度控制或控制不足均是目前的常見問題。在外科試驗中，施盲是一個主要難點，盡管無法對醫生施盲，但可對患者（如通過假手術）或結局評價者施盲來控制這種偏倚風險。然而，當采用假手術所存在的風險大于偏倚風險控制所能帶來的益處時，可能導致控制過度的現象。例如，在一個比較采用腹腔鏡膽囊切除術與不進行膽囊切除術治療膽囊運動障礙的試驗中，實現患者盲法的唯一方法是在非膽囊切除術組的所有患者中進行假手術，這些患者必須同時接受麻醉、局麻傷口浸潤、疤痕、術后常規止吐、常規鎮痛等，以防止患者發現未手術導致破盲，此外假手術還可能產生并發癥（輕微的如傷口感染，嚴重的如心肌梗塞）[4]。因此，在設計讓患者接受這樣的假手術來控制偏倚風險時需要優先考慮患者最終的收益與風險間的平衡。
4 Meta流行病學的未來
Meta流行病學研究開始強調模擬研究以減少本身存在的偏倚；應用范圍不再局限于治療領域，而是延伸到政策制定等其他自然或社會科學領域；研究對象從臨床研究發展到基礎研究、從隨機對照試驗發展到觀察性研究[42]；出現了與Meta流行病學相關的其他研究類型，如網狀Meta流行病學研究、Meta-Meta流行病學研究等；統計方法更復雜，越來越多研究開始采用貝葉斯分層模型等；更需要考慮設計因果路徑，同時從多維度控制重要的混雜因素；根據Meta流行病學證據來指導試驗設計時更強調偏倚風險控制的精準化與價值化。此外，未來應制定Meta流行病學方法學指南手冊，要求Meta流行病學研究的注冊并遵循該類研究報告規范，在進行Meta流行病學研究時搭建標準化的數據庫也將是重要環節。
Meta流行病學是一門交叉學科，應綜合運用包括流行病學和循證醫學的思想和方法，以改進原始研究設計、指導不同設計研究結果的合理解釋為導向，最終實現偏倚的精準化、價值化控制。但其還需不斷發展與完善，這有賴于方法學專家、研究者、臨床醫生的共同努力。
