引用本文： 劉尚可, 楊智博, 古秋梅, 陳正舉, 陳蕾. 醋甲唑胺致Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(3): 345-350. doi: 10.7507/1672-2531.202111081 復制
醋甲唑胺（methazolamide）是一種含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制劑（carbonic anhydrase inhibitor，CAI），在臨床上多用于眼科[1,2]。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是威脅生命的全身皮膚反應[1,3]。SJS和TEN的發病與藥物、基因等因素有關，藥物是引起SJS和TEN的重要因素，但結論尚不統一[4]。本研究對國內外由醋甲唑胺導致的SJS和TEN的報告進行系統評價，以期為SJS和TEN臨床防治提供思路。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為因使用醋甲唑胺降眼壓導致SJS/TEN的患者。
1.1.3 暴露因素
使用醋甲唑胺后是否出現SJS/TEN。
1.1.4 結局指標
① 性別和年齡；② 原發疾病和藥物用量；③ 潛伏期；④ SJS/TEN皮膚臨床表現和組織病理學；⑤ SJS/TEN治療措施和預后情況；⑥ 種族和HLA基因型。
1.1.5 排除標準
① 綜述及數據重復的文獻；② 資料不完整的文獻；③ 無相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于醋甲唑胺導致SJS/TEN的研究，檢索時限均從建庫至2021年9月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：methazolamide、drug eruptions、Stevens-Johnson syndrome、toxic epidermal necrolysis spectrum、HLA antigens等；中文檢索詞包括：醋甲唑胺、藥疹、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、HLA基因型等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 統計分析
對納入研究進行系統評價，其主要結局指標包括患者潛伏期、臨床表現、病理學特征和HLA基因型等。采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計算基因檢測的患者HLA基因總體陽性率及其95%可信區間（confidence interval，CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻90篇，經逐層篩選后，最終納入18個研究[2,5-21]，包括49例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 系統評價結果
2.3.1 原發疾病和藥物用量
黃納入青光眼22例，眼壓升高7例，中心性漿液性脈絡膜視網膜病變3例，視網膜脫落2例，眼部淋巴水腫1例，脈絡膜視網膜炎1例，虹膜炎1例，顱內靜脈竇血栓1例。醋甲唑胺每日總劑量為25～200 mg，平均88.95±39.45 mg。
2.3.2 潛伏期
患者發生SJS或TEN時距首次服用醋甲唑胺的最短時間為1天，最長為58天，平均14.08±8.77天。
2.3.3 臨床表現和組織病理學
患者發病前期可出現發熱及上呼吸道感染的癥狀。皮損多始發于胸背部上段、四肢近端和面部，后逐漸擴散至胸背部下段和四肢遠端。皮損表現為水腫性鮮紅色或暗紅色斑丘疹，中央有靶形瘀點或瘀斑，可融合成片，隨后可出現水皰、大皰及血皰，后期局部出現組織液滲出、皮膚黏膜與其下組織分離。發病后1～2周內紅斑和皮膚剝脫程度達到高峰。高峰期結束后，滲出開始逐漸減少，皮膚黏膜水皰干燥、結痂、脫落，被新生皮膚黏膜覆蓋。眼、口、鼻部及生殖器黏膜損傷可表現為黏膜侵蝕、糜爛和出血[22]。皮損處組織病理學表現為角質形成細胞凋亡和大面積表皮壞死等其他不同程度的表皮損傷。表皮改變與基底細胞空泡變性和表皮下大皰有關，較少累及皮膚附屬器。真皮層可見血管周圍淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞浸潤[22]。
2.3.4 治療和預后
通過詢問病史初步確定誘發SJS/TEN的藥物并立即停用是控制病情發展的重要措施。早期、足量系統應用糖皮質激素可有效抑制炎癥反應，控制病情進展[23]。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可降低糖皮質激素的用量，有益于SJS/TEN的治療。皮損部分存在表皮分離的，建議將松解的表皮留在原位，減少體液丟失并防止真皮層感染。糜爛潰瘍處可使用凡士林油紗封包處理，當出現感染時可使用抗生素油紗。水皰明顯者，抽出皰液[22]。對繼發細菌感染給予抗生素治療，關注體液丟失及血容量變化、體溫調節功能紊亂及消化系統癥狀，保護胃黏膜。
納入的49例患者中，除1例死亡，其余48例均治療后好轉出院，3例原皮損處遺留色素沉著，3例在患病期間出現指甲脫落，3例瞼球粘連，2例視力下降，1例淚點疤痕閉合，1例結膜瘢痕。
2.3.5 種族和HLA基因型
共有37例患者進行了HLA基因檢測，其中27例檢測出HLA-B*59:01片段，檢出率73.0%，15例檢測出HLA-C*01:02片段，檢出率40.5%，同時攜帶兩種基因有14例。對37例進行亞組分析，11例中國漢族人中HLA-B*59:01基因型檢出率91.0%（10/11），HLA-C*0102基因型檢出率72.7%（8/11）；22例韓國人中HLA-B*59:01基因型檢出率63.6%（14/22），HLA-C*01:02基因型檢出率27.3%（6/22）；3例日本人HLA-B*59:01基因型檢出率100%（3/3）；1例中國彝族人為HLA-C*01:02基因型（表2）。合并分析顯示，37例基因檢測患者的HLA-B*59:01總陽性率為73%［95%CI（58%，88%）］，HLA-C*01:02總陽性率為40.5%［95%CI（24%，57%）］。
表2
種族和HLA基因分型情況
3 討論
SJS/TEN是一種急性重癥皮膚病，發病急，皮膚和黏膜廣泛壞死、脫離和松解，可累及全身，伴系統功能紊亂[5,24]。其病因復雜，最常見原因是磺胺類藥物過敏。在急性期，TEN致死率為14.8%，SJS和SJS/TEN的致死率分別為4.8%和19.4%[25-26]，致死原因主要是敗血癥。醋甲唑胺在臨床上主要用于青光眼患者降眼壓[27]，近年來，國內相繼報道關于因醋甲唑胺引起SJS/TEN的個案，但對患者致敏基因進行分型的較少[2,24,28-30]。
本研究對患者進行HLA基因總體陽性率的系統評價，結果發現HLA-B*59:01的總陽性率為73%［95%CI（58%，88%）］，HLA-C*01:02的總陽性率為40.5%［95%CI（24%，57%）］，使用醋甲唑胺誘發SJS/TEN可能與攜帶HLA-B*59:01和HLA-C*01:02基因有關。對于出現藥物性SJS/TEN的患者，一級親屬對相同藥物出現類似反應的可能性顯著增加[27]。由于攜帶HLA-B*59:01和（或）HLA-C*01:02基因的患者對醋甲唑胺引起SJS/TEN的風險具有較高的特異性和敏感性[5]，因此對于中國人群，在使用醋甲唑胺前檢測HLA基因，或許能夠有效預防醋甲唑胺導致的重癥藥疹。
患者發病后，通過詢問病史可初步確定誘發SJS/TEN的藥物并立即停用是緩解臨床癥狀的重要因素。可用SCORTEN進展評分體系，來評估SJS/TEN患者的死亡率，推薦所有SJS/TEN患者在入院24 h內進行SCORTEN評分，并根據病情發展持續動態評估[22]。臨床常將糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白等作為SJS/TEN的系統性治療方案，多以系統應用糖皮質激素聯合IVIG[31]或TNF-α拮抗劑[32]治療。密切關注患者病情，對繼發細菌感染的患者給予抗生素治療，及時關注患者血容量變化、體溫改變、消化系統癥狀[5]。SJS/TEN除急性期引起皮膚、肝腎肺功能、眼部等系統損害外，也易導致二次損害如干眼癥、白內障、角結膜瘢痕等，應對患者長期隨訪[25]。
本研究存在的局限性：① 本研究納入研究數量較少；② 中國少數民族人群的案例報道僅有1例，HLA-C*01:02是否是我國患者致敏的基因仍需更大樣本研究進行驗證。
綜上所述，本系統評價發現目前使用醋甲唑胺進行降眼壓，可能會誘導嚴重的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，用藥前對HLA-B*59:01和（或）HLA-C*01:02基因篩選或許能有效減少醋甲唑胺引起的副作用。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
醋甲唑胺（methazolamide）是一種含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制劑（carbonic anhydrase inhibitor，CAI），在臨床上多用于眼科[1,2]。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是威脅生命的全身皮膚反應[1,3]。SJS和TEN的發病與藥物、基因等因素有關，藥物是引起SJS和TEN的重要因素，但結論尚不統一[4]。本研究對國內外由醋甲唑胺導致的SJS和TEN的報告進行系統評價，以期為SJS和TEN臨床防治提供思路。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為因使用醋甲唑胺降眼壓導致SJS/TEN的患者。
1.1.3 暴露因素
使用醋甲唑胺后是否出現SJS/TEN。
1.1.4 結局指標
① 性別和年齡；② 原發疾病和藥物用量；③ 潛伏期；④ SJS/TEN皮膚臨床表現和組織病理學；⑤ SJS/TEN治療措施和預后情況；⑥ 種族和HLA基因型。
1.1.5 排除標準
① 綜述及數據重復的文獻；② 資料不完整的文獻；③ 無相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于醋甲唑胺導致SJS/TEN的研究，檢索時限均從建庫至2021年9月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：methazolamide、drug eruptions、Stevens-Johnson syndrome、toxic epidermal necrolysis spectrum、HLA antigens等；中文檢索詞包括：醋甲唑胺、藥疹、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、HLA基因型等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 統計分析
對納入研究進行系統評價，其主要結局指標包括患者潛伏期、臨床表現、病理學特征和HLA基因型等。采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計算基因檢測的患者HLA基因總體陽性率及其95%可信區間（confidence interval，CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻90篇，經逐層篩選后，最終納入18個研究[2,5-21]，包括49例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 系統評價結果
2.3.1 原發疾病和藥物用量
黃納入青光眼22例，眼壓升高7例，中心性漿液性脈絡膜視網膜病變3例，視網膜脫落2例，眼部淋巴水腫1例，脈絡膜視網膜炎1例，虹膜炎1例，顱內靜脈竇血栓1例。醋甲唑胺每日總劑量為25～200 mg，平均88.95±39.45 mg。
2.3.2 潛伏期
患者發生SJS或TEN時距首次服用醋甲唑胺的最短時間為1天，最長為58天，平均14.08±8.77天。
2.3.3 臨床表現和組織病理學
患者發病前期可出現發熱及上呼吸道感染的癥狀。皮損多始發于胸背部上段、四肢近端和面部，后逐漸擴散至胸背部下段和四肢遠端。皮損表現為水腫性鮮紅色或暗紅色斑丘疹，中央有靶形瘀點或瘀斑，可融合成片，隨后可出現水皰、大皰及血皰，后期局部出現組織液滲出、皮膚黏膜與其下組織分離。發病后1～2周內紅斑和皮膚剝脫程度達到高峰。高峰期結束后，滲出開始逐漸減少，皮膚黏膜水皰干燥、結痂、脫落，被新生皮膚黏膜覆蓋。眼、口、鼻部及生殖器黏膜損傷可表現為黏膜侵蝕、糜爛和出血[22]。皮損處組織病理學表現為角質形成細胞凋亡和大面積表皮壞死等其他不同程度的表皮損傷。表皮改變與基底細胞空泡變性和表皮下大皰有關，較少累及皮膚附屬器。真皮層可見血管周圍淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞浸潤[22]。
2.3.4 治療和預后
通過詢問病史初步確定誘發SJS/TEN的藥物并立即停用是控制病情發展的重要措施。早期、足量系統應用糖皮質激素可有效抑制炎癥反應，控制病情進展[23]。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可降低糖皮質激素的用量，有益于SJS/TEN的治療。皮損部分存在表皮分離的，建議將松解的表皮留在原位，減少體液丟失并防止真皮層感染。糜爛潰瘍處可使用凡士林油紗封包處理，當出現感染時可使用抗生素油紗。水皰明顯者，抽出皰液[22]。對繼發細菌感染給予抗生素治療，關注體液丟失及血容量變化、體溫調節功能紊亂及消化系統癥狀，保護胃黏膜。
納入的49例患者中，除1例死亡，其余48例均治療后好轉出院，3例原皮損處遺留色素沉著，3例在患病期間出現指甲脫落，3例瞼球粘連，2例視力下降，1例淚點疤痕閉合，1例結膜瘢痕。
2.3.5 種族和HLA基因型
共有37例患者進行了HLA基因檢測，其中27例檢測出HLA-B*59:01片段，檢出率73.0%，15例檢測出HLA-C*01:02片段，檢出率40.5%，同時攜帶兩種基因有14例。對37例進行亞組分析，11例中國漢族人中HLA-B*59:01基因型檢出率91.0%（10/11），HLA-C*0102基因型檢出率72.7%（8/11）；22例韓國人中HLA-B*59:01基因型檢出率63.6%（14/22），HLA-C*01:02基因型檢出率27.3%（6/22）；3例日本人HLA-B*59:01基因型檢出率100%（3/3）；1例中國彝族人為HLA-C*01:02基因型（表2）。合并分析顯示，37例基因檢測患者的HLA-B*59:01總陽性率為73%［95%CI（58%，88%）］，HLA-C*01:02總陽性率為40.5%［95%CI（24%，57%）］。
表2
種族和HLA基因分型情況
3 討論
SJS/TEN是一種急性重癥皮膚病，發病急，皮膚和黏膜廣泛壞死、脫離和松解，可累及全身，伴系統功能紊亂[5,24]。其病因復雜，最常見原因是磺胺類藥物過敏。在急性期，TEN致死率為14.8%，SJS和SJS/TEN的致死率分別為4.8%和19.4%[25-26]，致死原因主要是敗血癥。醋甲唑胺在臨床上主要用于青光眼患者降眼壓[27]，近年來，國內相繼報道關于因醋甲唑胺引起SJS/TEN的個案，但對患者致敏基因進行分型的較少[2,24,28-30]。
本研究對患者進行HLA基因總體陽性率的系統評價，結果發現HLA-B*59:01的總陽性率為73%［95%CI（58%，88%）］，HLA-C*01:02的總陽性率為40.5%［95%CI（24%，57%）］，使用醋甲唑胺誘發SJS/TEN可能與攜帶HLA-B*59:01和HLA-C*01:02基因有關。對于出現藥物性SJS/TEN的患者，一級親屬對相同藥物出現類似反應的可能性顯著增加[27]。由于攜帶HLA-B*59:01和（或）HLA-C*01:02基因的患者對醋甲唑胺引起SJS/TEN的風險具有較高的特異性和敏感性[5]，因此對于中國人群，在使用醋甲唑胺前檢測HLA基因，或許能夠有效預防醋甲唑胺導致的重癥藥疹。
患者發病后，通過詢問病史可初步確定誘發SJS/TEN的藥物并立即停用是緩解臨床癥狀的重要因素。可用SCORTEN進展評分體系，來評估SJS/TEN患者的死亡率，推薦所有SJS/TEN患者在入院24 h內進行SCORTEN評分，并根據病情發展持續動態評估[22]。臨床常將糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白等作為SJS/TEN的系統性治療方案，多以系統應用糖皮質激素聯合IVIG[31]或TNF-α拮抗劑[32]治療。密切關注患者病情，對繼發細菌感染的患者給予抗生素治療，及時關注患者血容量變化、體溫改變、消化系統癥狀[5]。SJS/TEN除急性期引起皮膚、肝腎肺功能、眼部等系統損害外，也易導致二次損害如干眼癥、白內障、角結膜瘢痕等，應對患者長期隨訪[25]。
本研究存在的局限性：① 本研究納入研究數量較少；② 中國少數民族人群的案例報道僅有1例，HLA-C*01:02是否是我國患者致敏的基因仍需更大樣本研究進行驗證。
綜上所述，本系統評價發現目前使用醋甲唑胺進行降眼壓，可能會誘導嚴重的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，用藥前對HLA-B*59:01和（或）HLA-C*01:02基因篩選或許能有效減少醋甲唑胺引起的副作用。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
