引用本文： 種玉良, 孟勇, 夏曉妹. 阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(3): 276-283. doi: 10.7507/1672-2531.202111018 復制
前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一。據2019年美國癌癥報告顯示，PC的發病率在美國男性惡性腫瘤中位居第一[1]。PC是全世界惡性腫瘤中死亡率僅次于肺癌的第二大惡性腫瘤[2]。隨著我國人口老齡化、生活方式改變和環境污染的加重，PC發病率呈現逐年上升趨勢。我國PC的發病率存在明顯的地域差異，城市和農村PC的發病率也存在顯著的城鄉差異。我國城市地區PC的發病率和死亡率分別為8.40/10萬和3.11/10萬，均遠高于農村地區（分別為4.16/10萬和1.90/10萬）；東部地區PC的發病率和死亡率分別為8.54/10萬和2.99/10萬，高于中部地區（分別為5.28/10萬和2.34/10萬）和西部地區（分別為5.32/10萬和2.37/10萬）[3]。在初次確診的PC患者中，我國有68%的病例屬于晚期PC，而歐美等西方發達國家，該部分患者占比僅為5%～6%[1]。雖然大多數晚期PC患者通過雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）有明顯的臨床獲益，但經過18～36個月的治療后，不可避免地進入去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）階段[4]，一旦進展為CRPC，其預后不良，患者的中位生存時間僅為24～30個月。因此，積極尋求治療CRPC的雄激素受體（androgen receptor，AR）靶向藥物，對提高此部分患者的總生存率至關重要。阿比特龍是一種高選擇性、不可逆的CYP17A1抑制劑，其作為AR拮抗劑，可阻斷大多數內源性雄激素的生物合成，包括睪丸、腎上腺和PC腫瘤細胞來源的雄激素。雖然國外已有較多阿比特龍治療晚期PC的研究報道，但國內在該領域的研究尚處于初期階段，且阿比特龍的療效和安全性各研究結果報道不一。因此，本研究系統評價阿比特龍治療CRPC的療效和安全性，以期為我國臨床醫生合理使用該藥治療晚期PC患者提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲，男性，經病理學檢查明確診斷為前列腺癌患者；符合《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中CRPC診斷標準[5]；無論既往是否接受過化療。
1.1.3 干預措施
試驗組：阿比特龍聯合其他治療方法；對照組：單用其他治療方法。其他治療方法包括比卡魯胺、多西他賽和安慰劑等治療。
1.1.4 結局指標
① 中位影像學無進展生存（median radiographic progression free survival，mrPFS）；② 中位總生存（median overall survival，mOS）；③ 睪酮水平；④ 前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）；⑤ 有效率；⑥ PSA反應率；⑦ 完全緩解（complete remission，CR）；⑧ 中位PSA進展時間（median time to PSA progression，mTTPP）；⑨ 中位PSA無進展生存（median PSA progression free survival，mPSA PFS）；⑩ 不良反應導致的停藥人數；? Karnofsky功能狀態（KPS）評分；? 肝功能損害；? 血壓升高；? 體液潴留或水腫；? 疲勞無力；? 心臟疾病；? 粒細胞減少；? 貧血；? 低血鉀；? 血糖升高。
1.1.5 排除標準
① 研究對象為特殊人群：合并腎上腺、垂體功能不全，隱睪及先天性睪丸缺失，糖尿病患者，伴有嚴重心腦血管疾病及肝腎功能不全者，或合并其他惡性腫瘤；② 不能獲取全文或數據不全的文獻；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、Web of Science、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數據庫，搜集阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌的RCT，檢索時限均從建庫至2020年12月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞主要包括：前列腺癌、前列腺腫瘤、阿比特龍、內分泌治療等；英文檢索詞主要包括：abiraterone acetate、zytiga、CB 7630、prostatic neoplasm、prostate cancer等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 第一作者/發表年份；② 國家/地區；③ 研究對象基本特征；④ 樣本量；⑤ 干預方案；⑥ 干預周期；⑦ 結局指標。對于有多個分組的原始研究則提取與本研究相關的試驗組和對照組資料。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）進行分析，連續性資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）進行分析，同時計算其合并效應量及其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。根據Cochrane系統評價制作手冊推薦，當納入文獻數量≥10篇時，通過漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻10 435篇，經逐層篩選后，最終納入25個RCT[7-31]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 mrPFS
共納入10個RCT[7,9-10,12-14,19,25,27,30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組相比于對照組能更好改善前列腺癌中位影像學無進展生存［MD=5.81，95%CI（3.58，8.03），P<0.01］（表3）。
表3
Meta分析結果匯總
2.3.2 PSA反應率
共納入13個RCT[7,9-10,13,19,23-25,27-31]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在PSA反應率方面明顯優于對照組［RR=2.77，95%CI（1.65，4.65），P<0.01］。
2.3.3 mOS
共納入6個RCT[7,12-13,19,25-26]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組相比于對照組在改善前列腺癌中位總生存方面有優勢［MD=6.44，95%CI（4.54，8.33），P<0.01］。
2.3.4 睪酮水平
共納入3個RCT[8,14,17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低血清睪酮水平方面優于對照組［MD=?0.41，95%CI（?0.68，?0.14），P<0.01］。
2.3.5 PSA水平
共納入6個RCT[11,14-15,17-18,20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低血清PSA方面優于對照組［MD=?8.06，95%CI（?13.82，?2.31），P<0.01］。
2.3.6 有效率
共納入6個RCT[8,14-15,17-18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在有效率方面優于對照組［RR=2.94，95%CI（1.89，4.58），P<0.01］。
2.3.7 達到CR人數
共納入6個RCT[8,14-15,17-18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，達到CR的人數試驗組優于對照組［RR=1.66，95%CI（1.02，2.72），P<0.05］。
2.3.8 mTTPP
共納入5個RCT[24-25,28-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在mTTPP上優于對照組［MD=2.57，95%CI（1.30，3.84），P<0.01］。
2.3.9 mPSA PFS
共納入4個RCT[7,9,12-13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組mPSA PFS優于對照組［MD=6.74，95%CI（5.08，8.39），P<0.01］。
2.3.10 不良反應導致停藥人數
共納入4個RCT[23,26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組因不良反應導致的停藥人數差異無統計學意義［RR=1.26，95%CI（0.98，1.61），P>0.05］。
2.3.11 KPS評分
共納入3個RCT[14,17-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組KPS評分優于非阿比特龍組［MD=4.29，95%CI（4.06，4.52），P<0.01］。
2.3.12 肝功能損害
共納入14個RCT[7-11,16,18,20,22-23,25-26,28-29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組的肝功能損害差異無統計學意義［RR=1.66，95%CI（0.93，2.97），P>0.05］。
2.3.13 血壓升高
共納入6個RCT[22-23,25-26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組血壓升高人數高于非阿比特龍組［RR=2.04，95%CI（1.62，2.57），P<0.01］。
2.3.14 體液潴留或水腫
共納入5個RCT[9,22,25-26,29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=1.23，95%CI（0.73，2.09），P>0.05］。
2.3.15 疲勞無力
共納入5個RCT[9,22-23,25,31]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.73，1.29），P>0.05］。
2.3.16 心臟疾病
共納入8個RCT[9,17,22-23,25-26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致心臟疾病人數高于非阿比特龍組［RR=2.27，95%CI（1.80，2.86），P<0.01］。
2.3.17 粒細胞減少
共納入4個RCT[11,16,20,25]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致粒細胞減少人數低于非阿比特龍組［RR=0.18，95%CI（0.07，0.45），P<0.01］。
2.3.18 貧血
共納入5個RCT[8,23,25,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P>0.05］。
2.3.19 低血鉀
共納入9個RCT[7,9-10,22-23,25,27-29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致低血鉀的人數高于非阿比特龍組［RR=2.89，95%CI（1.59，5.26），P<0.01］。
2.3.20 血糖升高
共納入5個RCT[7,9-10,23,27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組之間差異無統計學意義［RR=1.51，95%CI（0.96，2.36），P>0.05］。
2.4 發表偏倚檢驗
本研究中僅有mrPFS、PSA反應率、肝功能損害這3個結局指標的納入文獻數量≥10篇，漏斗圖分析發現，mrPFS結果顯示漏斗圖散點左右基本對稱，存在發表偏倚的可能性較小；但PSA反應率和肝功能損害的漏斗圖散點左右不對稱，提示有發表偏倚的潛在可能性（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本Meta分析結果顯示，阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌在中位影像學無進展生存、PSA反應率、中位總生存、中位PSA進展時間、中位PSA無進展生存、睪酮水平控制、PSA水平控制、有效率、完全緩解人數、粒細胞減少和KPS評分方面優于非阿比特龍治療組；在血壓升高、心臟疾病和低血鉀不良反應方面發生率高于非阿比特龍治療組。
CRPC一直以來就是泌尿外科醫生臨床診治工作的重點和難點所在。ADT是晚期PC治療的標準方案，也是聯合治療方案的基礎，貫穿整個治療過程始終。醋酸阿比特龍是目前國內最常見的新一代內分泌治療藥物。美國食品與藥品管理局已于2011年4月28日批準醋酸阿比特龍聯合強的松治療既往接受過多西紫杉醇化療的CRPC患者。該藥與2015年5月被批準在我國上市。阿比特龍是CYP17抑制劑，能夠全面抑制睪丸、腎上腺和PC腫瘤細胞來源的雄激素，對PC細胞的生長有很強的抑制作用，彌補了第一代抗雄激素藥物（如氟他胺、比卡魯胺）僅能抑制睪丸來源雄激素治療上的不足。有研究表明，醋酸阿比特龍聯合傳統去勢治療能夠延長低危晚期PC患者的總生存[32]。
晚期前列腺癌患者經過最初的去勢治療后，只抑制了睪丸來源的雄激素，對于腎上腺及腫瘤細胞來源的雄激素并未起到抑制作用，這兩部分來源的雄激素可刺激血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌，從而促進癌細胞生殖，病情依然進展。研究表明，作為CYP17抑制劑的阿比特龍能夠阻斷內源性雄激素（包括腎上腺來源）的合成，抑制雙氫睪酮的產生，以此來延緩CRPC的進展[33-34]。
隨著對CRPC臨床治療認識的不斷加深，臨床醫生通常與潑尼松聯合應用以此來減少與鹽皮質激素相關的不良反應。阿比特龍作為CYP17A1抑制劑，能夠同時抑制17-α-羥化酶和C17，20-裂解酶，而抑制17-α-羥化酶容易引起鹽皮質激素分泌過多，從而導致高血壓和體液潴留等鹽皮質激素相關的不良反應[35]。即便如此，二者聯合使用依然無法抵消阿比特龍帶來的不良反應[36]。本研究結果顯示，阿比特龍聯合潑尼松在血壓升高及低血鉀的發生率方面明顯高于單用潑尼松。但是，這些不良反應通常是可逆的，很容易在臨床上得到有效控制，而且不會出現細胞毒療法那樣嚴重的不良反應，可允許繼續治療，不會因此而改變阿比特龍用藥劑量或中斷治療。低鉀血癥患者治療期間需要密切關注血鉀水平，可通過口服補鉀即可改善癥狀。高血壓患者建議在治療初始增加降壓藥劑量即可。同時，患有基礎心臟疾病的患者在用藥前應全面評估獲益與風險，因為本研究顯示阿比特龍組心血管事件的發生率是非阿比特龍組的2.11倍。因此，不建議該藥用于中重度心功能不全的患者。
本研究存在一定的局限性：① 本研究納入的部分中文文獻質量較低，并且納入研究中對照組治療方案不統一；② 由于本研究制定的納入與排除標準嚴格，導致納入文獻數量相對較少，可能影響結論的外推性；③ 納入的研究對象包括歐美人群，對國內去勢抵抗性前列腺癌人群治療的指導價值可能有所降低。因此，需要更多的大樣本及高質量RCT來驗證上述結論，以此找到符合我國前列腺癌人群的治療方案，為進一步安全有效地使用阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌提供依據。
綜上所述，醋酸阿比特龍可有效延緩去勢抵抗性前列腺癌患者的病情進展，延長生存期，提高患者生活質量，不論患者既往是否接受過化療藥物；對于合并心腦血管等基礎性疾病和各種原因導致血鉀低于正常值的患者，建議應用醋酸阿比特龍前應評估患者病情，慬慎考慮。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一。據2019年美國癌癥報告顯示，PC的發病率在美國男性惡性腫瘤中位居第一[1]。PC是全世界惡性腫瘤中死亡率僅次于肺癌的第二大惡性腫瘤[2]。隨著我國人口老齡化、生活方式改變和環境污染的加重，PC發病率呈現逐年上升趨勢。我國PC的發病率存在明顯的地域差異，城市和農村PC的發病率也存在顯著的城鄉差異。我國城市地區PC的發病率和死亡率分別為8.40/10萬和3.11/10萬，均遠高于農村地區（分別為4.16/10萬和1.90/10萬）；東部地區PC的發病率和死亡率分別為8.54/10萬和2.99/10萬，高于中部地區（分別為5.28/10萬和2.34/10萬）和西部地區（分別為5.32/10萬和2.37/10萬）[3]。在初次確診的PC患者中，我國有68%的病例屬于晚期PC，而歐美等西方發達國家，該部分患者占比僅為5%～6%[1]。雖然大多數晚期PC患者通過雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）有明顯的臨床獲益，但經過18～36個月的治療后，不可避免地進入去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）階段[4]，一旦進展為CRPC，其預后不良，患者的中位生存時間僅為24～30個月。因此，積極尋求治療CRPC的雄激素受體（androgen receptor，AR）靶向藥物，對提高此部分患者的總生存率至關重要。阿比特龍是一種高選擇性、不可逆的CYP17A1抑制劑，其作為AR拮抗劑，可阻斷大多數內源性雄激素的生物合成，包括睪丸、腎上腺和PC腫瘤細胞來源的雄激素。雖然國外已有較多阿比特龍治療晚期PC的研究報道，但國內在該領域的研究尚處于初期階段，且阿比特龍的療效和安全性各研究結果報道不一。因此，本研究系統評價阿比特龍治療CRPC的療效和安全性，以期為我國臨床醫生合理使用該藥治療晚期PC患者提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲，男性，經病理學檢查明確診斷為前列腺癌患者；符合《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中CRPC診斷標準[5]；無論既往是否接受過化療。
1.1.3 干預措施
試驗組：阿比特龍聯合其他治療方法；對照組：單用其他治療方法。其他治療方法包括比卡魯胺、多西他賽和安慰劑等治療。
1.1.4 結局指標
① 中位影像學無進展生存（median radiographic progression free survival，mrPFS）；② 中位總生存（median overall survival，mOS）；③ 睪酮水平；④ 前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）；⑤ 有效率；⑥ PSA反應率；⑦ 完全緩解（complete remission，CR）；⑧ 中位PSA進展時間（median time to PSA progression，mTTPP）；⑨ 中位PSA無進展生存（median PSA progression free survival，mPSA PFS）；⑩ 不良反應導致的停藥人數；? Karnofsky功能狀態（KPS）評分；? 肝功能損害；? 血壓升高；? 體液潴留或水腫；? 疲勞無力；? 心臟疾病；? 粒細胞減少；? 貧血；? 低血鉀；? 血糖升高。
1.1.5 排除標準
① 研究對象為特殊人群：合并腎上腺、垂體功能不全，隱睪及先天性睪丸缺失，糖尿病患者，伴有嚴重心腦血管疾病及肝腎功能不全者，或合并其他惡性腫瘤；② 不能獲取全文或數據不全的文獻；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、Web of Science、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數據庫，搜集阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌的RCT，檢索時限均從建庫至2020年12月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞主要包括：前列腺癌、前列腺腫瘤、阿比特龍、內分泌治療等；英文檢索詞主要包括：abiraterone acetate、zytiga、CB 7630、prostatic neoplasm、prostate cancer等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 第一作者/發表年份；② 國家/地區；③ 研究對象基本特征；④ 樣本量；⑤ 干預方案；⑥ 干預周期；⑦ 結局指標。對于有多個分組的原始研究則提取與本研究相關的試驗組和對照組資料。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）進行分析，連續性資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）進行分析，同時計算其合并效應量及其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。根據Cochrane系統評價制作手冊推薦，當納入文獻數量≥10篇時，通過漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻10 435篇，經逐層篩選后，最終納入25個RCT[7-31]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 mrPFS
共納入10個RCT[7,9-10,12-14,19,25,27,30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組相比于對照組能更好改善前列腺癌中位影像學無進展生存［MD=5.81，95%CI（3.58，8.03），P<0.01］（表3）。
表3
Meta分析結果匯總
2.3.2 PSA反應率
共納入13個RCT[7,9-10,13,19,23-25,27-31]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在PSA反應率方面明顯優于對照組［RR=2.77，95%CI（1.65，4.65），P<0.01］。
2.3.3 mOS
共納入6個RCT[7,12-13,19,25-26]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組相比于對照組在改善前列腺癌中位總生存方面有優勢［MD=6.44，95%CI（4.54，8.33），P<0.01］。
2.3.4 睪酮水平
共納入3個RCT[8,14,17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低血清睪酮水平方面優于對照組［MD=?0.41，95%CI（?0.68，?0.14），P<0.01］。
2.3.5 PSA水平
共納入6個RCT[11,14-15,17-18,20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低血清PSA方面優于對照組［MD=?8.06，95%CI（?13.82，?2.31），P<0.01］。
2.3.6 有效率
共納入6個RCT[8,14-15,17-18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在有效率方面優于對照組［RR=2.94，95%CI（1.89，4.58），P<0.01］。
2.3.7 達到CR人數
共納入6個RCT[8,14-15,17-18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，達到CR的人數試驗組優于對照組［RR=1.66，95%CI（1.02，2.72），P<0.05］。
2.3.8 mTTPP
共納入5個RCT[24-25,28-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在mTTPP上優于對照組［MD=2.57，95%CI（1.30，3.84），P<0.01］。
2.3.9 mPSA PFS
共納入4個RCT[7,9,12-13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組mPSA PFS優于對照組［MD=6.74，95%CI（5.08，8.39），P<0.01］。
2.3.10 不良反應導致停藥人數
共納入4個RCT[23,26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組因不良反應導致的停藥人數差異無統計學意義［RR=1.26，95%CI（0.98，1.61），P>0.05］。
2.3.11 KPS評分
共納入3個RCT[14,17-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組KPS評分優于非阿比特龍組［MD=4.29，95%CI（4.06，4.52），P<0.01］。
2.3.12 肝功能損害
共納入14個RCT[7-11,16,18,20,22-23,25-26,28-29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組的肝功能損害差異無統計學意義［RR=1.66，95%CI（0.93，2.97），P>0.05］。
2.3.13 血壓升高
共納入6個RCT[22-23,25-26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組血壓升高人數高于非阿比特龍組［RR=2.04，95%CI（1.62，2.57），P<0.01］。
2.3.14 體液潴留或水腫
共納入5個RCT[9,22,25-26,29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=1.23，95%CI（0.73，2.09），P>0.05］。
2.3.15 疲勞無力
共納入5個RCT[9,22-23,25,31]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.73，1.29），P>0.05］。
2.3.16 心臟疾病
共納入8個RCT[9,17,22-23,25-26,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致心臟疾病人數高于非阿比特龍組［RR=2.27，95%CI（1.80，2.86），P<0.01］。
2.3.17 粒細胞減少
共納入4個RCT[11,16,20,25]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致粒細胞減少人數低于非阿比特龍組［RR=0.18，95%CI（0.07，0.45），P<0.01］。
2.3.18 貧血
共納入5個RCT[8,23,25,28-29]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組之間差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P>0.05］。
2.3.19 低血鉀
共納入9個RCT[7,9-10,22-23,25,27-29]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿比特龍組導致低血鉀的人數高于非阿比特龍組［RR=2.89，95%CI（1.59，5.26），P<0.01］。
2.3.20 血糖升高
共納入5個RCT[7,9-10,23,27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組之間差異無統計學意義［RR=1.51，95%CI（0.96，2.36），P>0.05］。
2.4 發表偏倚檢驗
本研究中僅有mrPFS、PSA反應率、肝功能損害這3個結局指標的納入文獻數量≥10篇，漏斗圖分析發現，mrPFS結果顯示漏斗圖散點左右基本對稱，存在發表偏倚的可能性較小；但PSA反應率和肝功能損害的漏斗圖散點左右不對稱，提示有發表偏倚的潛在可能性（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本Meta分析結果顯示，阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌在中位影像學無進展生存、PSA反應率、中位總生存、中位PSA進展時間、中位PSA無進展生存、睪酮水平控制、PSA水平控制、有效率、完全緩解人數、粒細胞減少和KPS評分方面優于非阿比特龍治療組；在血壓升高、心臟疾病和低血鉀不良反應方面發生率高于非阿比特龍治療組。
CRPC一直以來就是泌尿外科醫生臨床診治工作的重點和難點所在。ADT是晚期PC治療的標準方案，也是聯合治療方案的基礎，貫穿整個治療過程始終。醋酸阿比特龍是目前國內最常見的新一代內分泌治療藥物。美國食品與藥品管理局已于2011年4月28日批準醋酸阿比特龍聯合強的松治療既往接受過多西紫杉醇化療的CRPC患者。該藥與2015年5月被批準在我國上市。阿比特龍是CYP17抑制劑，能夠全面抑制睪丸、腎上腺和PC腫瘤細胞來源的雄激素，對PC細胞的生長有很強的抑制作用，彌補了第一代抗雄激素藥物（如氟他胺、比卡魯胺）僅能抑制睪丸來源雄激素治療上的不足。有研究表明，醋酸阿比特龍聯合傳統去勢治療能夠延長低危晚期PC患者的總生存[32]。
晚期前列腺癌患者經過最初的去勢治療后，只抑制了睪丸來源的雄激素，對于腎上腺及腫瘤細胞來源的雄激素并未起到抑制作用，這兩部分來源的雄激素可刺激血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌，從而促進癌細胞生殖，病情依然進展。研究表明，作為CYP17抑制劑的阿比特龍能夠阻斷內源性雄激素（包括腎上腺來源）的合成，抑制雙氫睪酮的產生，以此來延緩CRPC的進展[33-34]。
隨著對CRPC臨床治療認識的不斷加深，臨床醫生通常與潑尼松聯合應用以此來減少與鹽皮質激素相關的不良反應。阿比特龍作為CYP17A1抑制劑，能夠同時抑制17-α-羥化酶和C17，20-裂解酶，而抑制17-α-羥化酶容易引起鹽皮質激素分泌過多，從而導致高血壓和體液潴留等鹽皮質激素相關的不良反應[35]。即便如此，二者聯合使用依然無法抵消阿比特龍帶來的不良反應[36]。本研究結果顯示，阿比特龍聯合潑尼松在血壓升高及低血鉀的發生率方面明顯高于單用潑尼松。但是，這些不良反應通常是可逆的，很容易在臨床上得到有效控制，而且不會出現細胞毒療法那樣嚴重的不良反應，可允許繼續治療，不會因此而改變阿比特龍用藥劑量或中斷治療。低鉀血癥患者治療期間需要密切關注血鉀水平，可通過口服補鉀即可改善癥狀。高血壓患者建議在治療初始增加降壓藥劑量即可。同時，患有基礎心臟疾病的患者在用藥前應全面評估獲益與風險，因為本研究顯示阿比特龍組心血管事件的發生率是非阿比特龍組的2.11倍。因此，不建議該藥用于中重度心功能不全的患者。
本研究存在一定的局限性：① 本研究納入的部分中文文獻質量較低，并且納入研究中對照組治療方案不統一；② 由于本研究制定的納入與排除標準嚴格，導致納入文獻數量相對較少，可能影響結論的外推性；③ 納入的研究對象包括歐美人群，對國內去勢抵抗性前列腺癌人群治療的指導價值可能有所降低。因此，需要更多的大樣本及高質量RCT來驗證上述結論，以此找到符合我國前列腺癌人群的治療方案，為進一步安全有效地使用阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌提供依據。
綜上所述，醋酸阿比特龍可有效延緩去勢抵抗性前列腺癌患者的病情進展，延長生存期，提高患者生活質量，不論患者既往是否接受過化療藥物；對于合并心腦血管等基礎性疾病和各種原因導致血鉀低于正常值的患者，建議應用醋酸阿比特龍前應評估患者病情，慬慎考慮。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
