引用本文： 李牧庭, 朱慶文, 莊勛, 蔣銀華, 李春虎, 范春琴, 錢敏, 秦剛. 南通市新生兒遺傳性耳聾基因篩查的隊列研究. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(3): 261-267. doi: 10.7507/1672-2531.202110129 復制
先天性聽力損失是我國第二位的出生缺陷性疾病[1]，發生率為2‰～3‰[2]。50%～60%的聽力損失是由遺傳因素引起[3]，其中GJB2、SLC26A4是我國最常見的耳聾突變基因[4]。目前我國新生兒傳統聽力篩查作為一種物理性篩檢方法存在一定局限性，如無法提供遺傳學病因解釋，可能會漏診部分遲發性、漸進性聽力損失患兒，也無法識別攜帶致聾環境敏感性基因突變的危險人群。因此，遺傳性耳聾基因篩查是傳統聽力篩查的重要補充。2006年第五屆國際新生兒聽力篩查會議提出“超越新生兒聽力篩查”理念，首次將耳聾病因學研究融入聽力篩查項目，對新生兒進行聽力病因學評估[5]。2014年南通市政府實施智慧衛生協同創新工程項目“新生兒遺傳性耳聾基因篩查”，在傳統物理聽力篩查的基礎上加入耳聾基因篩查，以期預防兒童聽力損失的發病及致殘，提高人口素質。有鑒于此，我們建立了新生兒聽力篩查隊列并進行隨訪，以評價南通市新生兒遺傳性耳聾基因篩查項目的效果。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2016年1月至2021年6月在南通市6家醫院出生的新生兒，包括南通市婦幼保健院、南通市第一人民醫院、南通市第二人民醫院、南通市第三人民醫院、南通市第六人民醫院、南通瑞慈醫院；② 新生兒身體健康狀況良好；③ 新生兒父母為南通市區居民；④ 監護人同意新生兒進行遺傳性耳聾基因篩查并簽署知情書。本研究已獲得南通市婦幼保健院倫理委員會批準（批準號：Y2015042）。
1.1.2 排除標準
① 采血樣本質量不合格且新生兒未提供額外采血標本；② 聽力與耳聾基因篩查結果資料不全或失訪。
1.2 研究方法
1.2.1 聽力檢查方法
本研究的聽力檢查程序依據衛生部《新生兒聽力篩查技術規范》[6]，初篩采用耳聲發射（otoacoustic emission，OAE），初篩未通過者采用OAE和自動聽性腦干反應（automated auditory brainstem response，AABR）進行聽力復篩。在復篩的過程中，如兩項檢測均通過，則為復篩通過；其余結果為復篩未通過，需采用聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）和聽覺穩態誘發反應（auditory steady-state response，ASSR）進行聽力學診斷。若聽力診斷過程中兩項檢測均通過，則為聽力正常；其余結果為聽力損失。聽力水平分級：0～25分貝為聽力正常，26～40分貝為輕度聽力損失，41～60分貝為中度聽力損失，61～80分貝為重度聽力損失，≥81分貝為極重度聽力損失[7-8]。
1.2.2 基因篩查方法
采集新生兒足跟末梢血進行基因篩查。應用15項遺傳性耳聾相關基因檢測試劑盒（北京博奧生物有限公司），對常見4個基因15個位點進行測試，包括GJB2的c.35delG、c.176_191del16、c.235delC、c.299_300delAT，SLC26A4的c.1174A>T、c.1226G>A、c.1229C>T、c.1975G>C、c.2027T>A、c.2168A>G、c.IVS7-2A>G、c.IVS15+5G>A，MT-RNR1的m.1494C>T、m.1555A>G，GJB3的c.538C>T。將基因篩查結果分為2組：① 突變攜帶者組，GJB2或SLC26A4雜合突變、MT-RNR1均質或異質突變、GJB3純合或雜合突變、多基因雜合突變（攜帶≥2個耳聾基因的雜合突變）；② 致病性突變組，GJB2或SLC26A4的純合突變或復合雜合突變。新生兒耳聾基因篩查費用采用政府買單模式，由居民醫保和新農合基金中支付。
1.2.3 研究流程
新生兒聽力與耳聾基因聯合篩查分為3階段（圖1）：① 新生兒出生第3天進行聽力初篩和耳聾熱點基因篩查；② 聽力初篩和（或）耳聾基因篩查未通過者在出生后42天進行聽力復篩；③ 聽力復篩未通過者在出生后3月齡進行聽力診斷試驗。同時，為聽力損失患兒或耳聾突變基因攜帶者提供咨詢服務：① 聽力咨詢服務，包括聽力損失、康復、助聽器及人工耳蝸等宣教知識；② 基因咨詢服務，包括遺傳模式、心理健康、避免劇烈運動或撞擊（SLC26A4突變）及氨基糖胺類藥物（MT-RNR1突變）引起的耳聾。通過電話或門診隨訪方式對新生兒進行隨訪，時間截至2021年9月30日。
圖1
新生兒聽力與基因聯合篩查流程
1.3 統計分析
使用Stata 15.1軟件進行數據分析。計數資料兩兩比較采用χ2檢驗，α=0.05（雙側檢驗），P<0.05提示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
本研究擬納入44 652例新生兒進行初篩，由于健康狀況無法進行聽力初篩（n=2 035）、新生兒監護人拒絕參加基因篩查（n=773）、血樣質量不合格（n=1 046）、聽力初篩后資料不完整或失訪（n=395），最終40 403例完成新生兒聽力和耳聾基因聯合篩查，男性21 059例，占比52.1%。
3月齡確診發現的156例聽力損失患兒中，37.8%（59/156）存在耳聾基因突變；總人群隨訪率為83.8%（33 850/40 403）。截至2021年9月30日，隨訪發現12例遲發性聽力損失患兒（男女比例為9∶3），患兒的平均確診月齡為12個月（最大月齡：24個月），其中83.3%（10/12）存在耳聾基因突變。在確診的168例聽力損失患兒中，56.5%（95/168）為重/極重度聽力損失。此外，GJB3突變攜帶者經聯合篩查和隨訪均未發現聽力損失（表1）。
表1
納入研究的新生兒聽力與耳聾基因篩查及隨訪結果
2.2 聯合篩查與傳統聽力篩查的比較
階段一中新生兒聽力初篩聯合基因篩查的不通過率為5.7%（2 303/40 403）。這部分未通過者進行階段二的聽力復篩，復篩不通過率為9.5%（219/2 303）。階段三的聽力診斷確診了156例不同程度的聽力損失患兒。本研究調查發現，南通市新生兒先天性聽力損失發病率為3.9‰（156/40 403）。新生兒熱點耳聾基因突變攜帶率為39.5‰（1 594/40 403），最常見的基因突變位點依次為 GJB2 235delC（16.1‰，651/40 403）、SLC26A4 IVS7-2（10.7‰，433/40 403）、GJB2 299_300delAT（2.8‰，115/40 403）、GJB3 c.538C>T（2.2‰，88/40 403）（圖1）。
若只對所有納入新生兒使用傳統聽力篩查策略，僅可發現123例（3.0‰）聽力損失患兒，而使用聯合篩查策略，共發現156例（3.9‰）聽力損失患兒。聯合篩查可額外發現33例漏診患兒，其聽力損失檢出率顯著高于傳統聽力篩查策略（P<0.001）。
2.3 攜帶致病性突變的新生兒的聽力診斷結果
26例攜帶致病性突變的新生兒中（男女比例為15∶11），攜帶GJB2突變、SLC26A4突變者分別為18例、8例。隨訪截止時，該人群聽力損失發生率為100.0%（26/26），22例為先天性聽力損失（3月齡確診），4例為遲發性聽力損失（均為2周歲內確診）。重/極重度聽力損失者占比73.1%（19/26），且其中17例為雙側聽力損失（表2）。
表2
26例攜帶耳聾基因致病性突變新生兒的聽力診斷結果
2.4 攜帶者突變兒童的聽力診斷結果
本研究中攜帶者突變組的兒童隨訪率為85.5%（1 340/1 568）。攜帶者突變組中，聽力損失發生率為2.7%（43/1 568），顯著高于基因突變陰性人群（0.3%，99/38 809），差異具有統計學意義（P<0.001）。
值得關注的是，我們對16例攜帶多基因雜合突變的新生兒（男女比例為13∶3）進行隨訪，共發現11例聽力損失患兒，6例為先天性聽力損失（3月齡確診），5例為遲發性聽力損失（均為2周歲內確診）。此外，5例多基因雜合突變攜帶者聽力正常（表3）。多基因雜合突變兒童的聽力損失發生率為68.8%（11/16），重/極重度聽力損失占比為45.5%（5/11）。其他攜帶者突變兒童的聽力損失發生率為2.1%（32/1 552），重/極重度聽力損失占比為59.4%（19/32）。多基因雜合突變攜帶者的聽力損失發生率顯著高于其他攜帶者突變人群（68.8% vs. 2.1%，P<0.001），這提示與其他攜帶者突變人群相比，多基因雜合突變攜帶者更容易出現聽力損失。
表3
16例耳聾基因多基因雜合突變新生兒的聽力診斷結果
2.5 環境敏感性突變兒童的聽力診斷結果
聯合篩查結果顯示，有643例新生兒為環境敏感性危險人群。其中，525例新生兒攜帶SLC26A4突變，通過避免暴露于劇烈運動、撞擊等可預防“一掌致聾”；118例新生兒攜帶MT-RNR1“藥敏性”突變，通過避免使用氨基糖胺類藥物可預防“一針致聾”。此外，聯合篩查發現1例攜帶MT-RNR1 1494均質突變的輕/中度聽力損失患兒，該患兒在出生后謹遵醫囑未使用氨基糖苷類藥物，但可能由于同時攜帶其它耳聾突變基因或環境因素引發聽力損失。該人群隨訪率為87.2%（561/643），除上述1例“藥敏性”突變攜帶者確診為聽力損失以外，在隨訪的環境敏感性危險人群中尚未發現聽力損失者。
3 討論
耳聾基因篩查是傳統新生兒聽力篩查的重要補充。本研究納入南通市40 403例新生兒進行耳聾基因篩查，發現南通市新生兒常見耳聾基因熱點突變攜帶率（含致病性突變）為39.5‰，其中，GJB2 235delC和SLC26A4 IVS7-2位點的攜帶率分別位于第一、二位，與國內現有研究結果一致[4,9-10]。南通市新生兒先天性聽力損失發病率為3.9‰，超過全國平均水平[1]，提示本市新生兒聽力損失發生率較高。相比傳統聽力篩查，新生兒聽力與耳聾基因聯合篩查的聽力損失檢出率顯著提高。我們認為，耳聾基因篩查值得推廣，可為患兒及危險人群提供精準“三早預防”服務，以有效避免或減緩耳聾的發生與發展，改善患兒語言、智力、社會適應能力、生活和婚姻等多維度健康狀態。
攜帶GJB2或SLC26A4的純合或復合雜合突變的新生兒，具有聽力損失的分子病因學因素，可確定為遺傳性聽力損失，75%的致病性突變攜帶者確診為先天性聽力損失患兒（出生時聽力篩查不通過，3月齡確診為聽力損失），25%的攜帶者確診為遲發性聽力損失患兒（出生時通過聽力篩查，隨訪中發現不同程度的聽力損失）。對于攜帶致病性突變的先天性聽力損失患兒，應做到早發現（1個月內）、早診斷（3個月內）、早治療（6個月內采取治療措施，如佩戴人工耳蝸），通過科學有效的聽覺言語康復訓練指導，可使患兒言語發育接近正常兒童水平[8]。對于出生聽力正常的致病性突變攜帶者，我們發現其均在2歲內發展為遲發性聽力損失，因此建議對于這部分人群應在2歲前每3～6個月進行一次聽力隨訪，一旦發現聽力下降，應及時進行聽力診斷和干預[3,11-12]。
本研究聯合篩查和隨訪發現攜帶者突變的聽力損失發生率為2.7%，顯著高于耳聾基因陰性人群，與現有研究一致[13]。理論上而言，攜帶多基因雜合突變、GJB3純合或雜合突變的聽力正常新生兒，由于不具有遺傳性病因，且GJB3突變攜帶者40歲前發病罕見，均建議進行常規兒童保健流程，除非出現聽力下降，否則無需進行定期聽力檢查[11,14]。然而，本研究中攜帶多基因雜合突變兒童聽力損失發生率（68.8%）遠高于其它攜帶者突變者，考慮到耳聾基因篩查僅覆蓋部分耳聾熱點基因突變，我們認為這些患兒攜帶其它耳聾基因致病性突變的可能性較大，建議所有攜帶多基因雜合突變者進行擴展性耳聾基因篩查，以尋找遺傳學病因[15]。
攜帶SLC26A4突變者由于其編碼產物Pendrin蛋白功能障礙，內淋巴液離子濃度失衡，前庭水管擴大，內淋巴管內壓上升，造成顱內壓升高，易受外力而聾，應避免劇烈運動或撞擊等引起的“一掌致聾”[16]。攜帶MT-RNR1突變者，應終生慎用氨基糖胺類藥物，避免“一針致聾”[17]。我們對攜帶環境敏感性突變基因的危險人群，建議在生活方式、用藥等方面謹遵醫囑，隨訪中未發現環境因素致聾者，有效預防和避免了聽力損失的發生[18-20]。
本研究的局限性：① 巨細胞病毒感染是引起聽力損失的最常見感染因素，但國內尚未開展巨細胞病毒的常規篩檢工作[21]，因而本研究亦未做相關篩檢；② 多基因雜合突變攜帶者聽力損失的發病率較高，可能由于同時攜帶其它耳聾突變基因引起，但我們尚未對該人群進行擴展性耳聾基因篩查以深入探索遺傳學病因；③ 對于耳聾聯合篩查的社會經濟效益評價，值得進一步研究。
綜上所述，遺傳性耳聾基因篩查是傳統物理聽力篩查的重要補充，可在出生的3個月為高效識別聽力損失患兒，降低患兒漏診風險。對于遲發性聽力損失的高危人群和環境敏感性危險人群，可通過加強監測隨訪、給予用藥等生活方式指導來早期發現或預防聽力損失發生。
利益沖突：無。
先天性聽力損失是我國第二位的出生缺陷性疾病[1]，發生率為2‰～3‰[2]。50%～60%的聽力損失是由遺傳因素引起[3]，其中GJB2、SLC26A4是我國最常見的耳聾突變基因[4]。目前我國新生兒傳統聽力篩查作為一種物理性篩檢方法存在一定局限性，如無法提供遺傳學病因解釋，可能會漏診部分遲發性、漸進性聽力損失患兒，也無法識別攜帶致聾環境敏感性基因突變的危險人群。因此，遺傳性耳聾基因篩查是傳統聽力篩查的重要補充。2006年第五屆國際新生兒聽力篩查會議提出“超越新生兒聽力篩查”理念，首次將耳聾病因學研究融入聽力篩查項目，對新生兒進行聽力病因學評估[5]。2014年南通市政府實施智慧衛生協同創新工程項目“新生兒遺傳性耳聾基因篩查”，在傳統物理聽力篩查的基礎上加入耳聾基因篩查，以期預防兒童聽力損失的發病及致殘，提高人口素質。有鑒于此，我們建立了新生兒聽力篩查隊列并進行隨訪，以評價南通市新生兒遺傳性耳聾基因篩查項目的效果。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2016年1月至2021年6月在南通市6家醫院出生的新生兒，包括南通市婦幼保健院、南通市第一人民醫院、南通市第二人民醫院、南通市第三人民醫院、南通市第六人民醫院、南通瑞慈醫院；② 新生兒身體健康狀況良好；③ 新生兒父母為南通市區居民；④ 監護人同意新生兒進行遺傳性耳聾基因篩查并簽署知情書。本研究已獲得南通市婦幼保健院倫理委員會批準（批準號：Y2015042）。
1.1.2 排除標準
① 采血樣本質量不合格且新生兒未提供額外采血標本；② 聽力與耳聾基因篩查結果資料不全或失訪。
1.2 研究方法
1.2.1 聽力檢查方法
本研究的聽力檢查程序依據衛生部《新生兒聽力篩查技術規范》[6]，初篩采用耳聲發射（otoacoustic emission，OAE），初篩未通過者采用OAE和自動聽性腦干反應（automated auditory brainstem response，AABR）進行聽力復篩。在復篩的過程中，如兩項檢測均通過，則為復篩通過；其余結果為復篩未通過，需采用聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）和聽覺穩態誘發反應（auditory steady-state response，ASSR）進行聽力學診斷。若聽力診斷過程中兩項檢測均通過，則為聽力正常；其余結果為聽力損失。聽力水平分級：0～25分貝為聽力正常，26～40分貝為輕度聽力損失，41～60分貝為中度聽力損失，61～80分貝為重度聽力損失，≥81分貝為極重度聽力損失[7-8]。
1.2.2 基因篩查方法
采集新生兒足跟末梢血進行基因篩查。應用15項遺傳性耳聾相關基因檢測試劑盒（北京博奧生物有限公司），對常見4個基因15個位點進行測試，包括GJB2的c.35delG、c.176_191del16、c.235delC、c.299_300delAT，SLC26A4的c.1174A>T、c.1226G>A、c.1229C>T、c.1975G>C、c.2027T>A、c.2168A>G、c.IVS7-2A>G、c.IVS15+5G>A，MT-RNR1的m.1494C>T、m.1555A>G，GJB3的c.538C>T。將基因篩查結果分為2組：① 突變攜帶者組，GJB2或SLC26A4雜合突變、MT-RNR1均質或異質突變、GJB3純合或雜合突變、多基因雜合突變（攜帶≥2個耳聾基因的雜合突變）；② 致病性突變組，GJB2或SLC26A4的純合突變或復合雜合突變。新生兒耳聾基因篩查費用采用政府買單模式，由居民醫保和新農合基金中支付。
1.2.3 研究流程
新生兒聽力與耳聾基因聯合篩查分為3階段（圖1）：① 新生兒出生第3天進行聽力初篩和耳聾熱點基因篩查；② 聽力初篩和（或）耳聾基因篩查未通過者在出生后42天進行聽力復篩；③ 聽力復篩未通過者在出生后3月齡進行聽力診斷試驗。同時，為聽力損失患兒或耳聾突變基因攜帶者提供咨詢服務：① 聽力咨詢服務，包括聽力損失、康復、助聽器及人工耳蝸等宣教知識；② 基因咨詢服務，包括遺傳模式、心理健康、避免劇烈運動或撞擊（SLC26A4突變）及氨基糖胺類藥物（MT-RNR1突變）引起的耳聾。通過電話或門診隨訪方式對新生兒進行隨訪，時間截至2021年9月30日。
圖1
新生兒聽力與基因聯合篩查流程
1.3 統計分析
使用Stata 15.1軟件進行數據分析。計數資料兩兩比較采用χ2檢驗，α=0.05（雙側檢驗），P<0.05提示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
本研究擬納入44 652例新生兒進行初篩，由于健康狀況無法進行聽力初篩（n=2 035）、新生兒監護人拒絕參加基因篩查（n=773）、血樣質量不合格（n=1 046）、聽力初篩后資料不完整或失訪（n=395），最終40 403例完成新生兒聽力和耳聾基因聯合篩查，男性21 059例，占比52.1%。
3月齡確診發現的156例聽力損失患兒中，37.8%（59/156）存在耳聾基因突變；總人群隨訪率為83.8%（33 850/40 403）。截至2021年9月30日，隨訪發現12例遲發性聽力損失患兒（男女比例為9∶3），患兒的平均確診月齡為12個月（最大月齡：24個月），其中83.3%（10/12）存在耳聾基因突變。在確診的168例聽力損失患兒中，56.5%（95/168）為重/極重度聽力損失。此外，GJB3突變攜帶者經聯合篩查和隨訪均未發現聽力損失（表1）。
表1
納入研究的新生兒聽力與耳聾基因篩查及隨訪結果
2.2 聯合篩查與傳統聽力篩查的比較
階段一中新生兒聽力初篩聯合基因篩查的不通過率為5.7%（2 303/40 403）。這部分未通過者進行階段二的聽力復篩，復篩不通過率為9.5%（219/2 303）。階段三的聽力診斷確診了156例不同程度的聽力損失患兒。本研究調查發現，南通市新生兒先天性聽力損失發病率為3.9‰（156/40 403）。新生兒熱點耳聾基因突變攜帶率為39.5‰（1 594/40 403），最常見的基因突變位點依次為 GJB2 235delC（16.1‰，651/40 403）、SLC26A4 IVS7-2（10.7‰，433/40 403）、GJB2 299_300delAT（2.8‰，115/40 403）、GJB3 c.538C>T（2.2‰，88/40 403）（圖1）。
若只對所有納入新生兒使用傳統聽力篩查策略，僅可發現123例（3.0‰）聽力損失患兒，而使用聯合篩查策略，共發現156例（3.9‰）聽力損失患兒。聯合篩查可額外發現33例漏診患兒，其聽力損失檢出率顯著高于傳統聽力篩查策略（P<0.001）。
2.3 攜帶致病性突變的新生兒的聽力診斷結果
26例攜帶致病性突變的新生兒中（男女比例為15∶11），攜帶GJB2突變、SLC26A4突變者分別為18例、8例。隨訪截止時，該人群聽力損失發生率為100.0%（26/26），22例為先天性聽力損失（3月齡確診），4例為遲發性聽力損失（均為2周歲內確診）。重/極重度聽力損失者占比73.1%（19/26），且其中17例為雙側聽力損失（表2）。
表2
26例攜帶耳聾基因致病性突變新生兒的聽力診斷結果
2.4 攜帶者突變兒童的聽力診斷結果
本研究中攜帶者突變組的兒童隨訪率為85.5%（1 340/1 568）。攜帶者突變組中，聽力損失發生率為2.7%（43/1 568），顯著高于基因突變陰性人群（0.3%，99/38 809），差異具有統計學意義（P<0.001）。
值得關注的是，我們對16例攜帶多基因雜合突變的新生兒（男女比例為13∶3）進行隨訪，共發現11例聽力損失患兒，6例為先天性聽力損失（3月齡確診），5例為遲發性聽力損失（均為2周歲內確診）。此外，5例多基因雜合突變攜帶者聽力正常（表3）。多基因雜合突變兒童的聽力損失發生率為68.8%（11/16），重/極重度聽力損失占比為45.5%（5/11）。其他攜帶者突變兒童的聽力損失發生率為2.1%（32/1 552），重/極重度聽力損失占比為59.4%（19/32）。多基因雜合突變攜帶者的聽力損失發生率顯著高于其他攜帶者突變人群（68.8% vs. 2.1%，P<0.001），這提示與其他攜帶者突變人群相比，多基因雜合突變攜帶者更容易出現聽力損失。
表3
16例耳聾基因多基因雜合突變新生兒的聽力診斷結果
2.5 環境敏感性突變兒童的聽力診斷結果
聯合篩查結果顯示，有643例新生兒為環境敏感性危險人群。其中，525例新生兒攜帶SLC26A4突變，通過避免暴露于劇烈運動、撞擊等可預防“一掌致聾”；118例新生兒攜帶MT-RNR1“藥敏性”突變，通過避免使用氨基糖胺類藥物可預防“一針致聾”。此外，聯合篩查發現1例攜帶MT-RNR1 1494均質突變的輕/中度聽力損失患兒，該患兒在出生后謹遵醫囑未使用氨基糖苷類藥物，但可能由于同時攜帶其它耳聾突變基因或環境因素引發聽力損失。該人群隨訪率為87.2%（561/643），除上述1例“藥敏性”突變攜帶者確診為聽力損失以外，在隨訪的環境敏感性危險人群中尚未發現聽力損失者。
3 討論
耳聾基因篩查是傳統新生兒聽力篩查的重要補充。本研究納入南通市40 403例新生兒進行耳聾基因篩查，發現南通市新生兒常見耳聾基因熱點突變攜帶率（含致病性突變）為39.5‰，其中，GJB2 235delC和SLC26A4 IVS7-2位點的攜帶率分別位于第一、二位，與國內現有研究結果一致[4,9-10]。南通市新生兒先天性聽力損失發病率為3.9‰，超過全國平均水平[1]，提示本市新生兒聽力損失發生率較高。相比傳統聽力篩查，新生兒聽力與耳聾基因聯合篩查的聽力損失檢出率顯著提高。我們認為，耳聾基因篩查值得推廣，可為患兒及危險人群提供精準“三早預防”服務，以有效避免或減緩耳聾的發生與發展，改善患兒語言、智力、社會適應能力、生活和婚姻等多維度健康狀態。
攜帶GJB2或SLC26A4的純合或復合雜合突變的新生兒，具有聽力損失的分子病因學因素，可確定為遺傳性聽力損失，75%的致病性突變攜帶者確診為先天性聽力損失患兒（出生時聽力篩查不通過，3月齡確診為聽力損失），25%的攜帶者確診為遲發性聽力損失患兒（出生時通過聽力篩查，隨訪中發現不同程度的聽力損失）。對于攜帶致病性突變的先天性聽力損失患兒，應做到早發現（1個月內）、早診斷（3個月內）、早治療（6個月內采取治療措施，如佩戴人工耳蝸），通過科學有效的聽覺言語康復訓練指導，可使患兒言語發育接近正常兒童水平[8]。對于出生聽力正常的致病性突變攜帶者，我們發現其均在2歲內發展為遲發性聽力損失，因此建議對于這部分人群應在2歲前每3～6個月進行一次聽力隨訪，一旦發現聽力下降，應及時進行聽力診斷和干預[3,11-12]。
本研究聯合篩查和隨訪發現攜帶者突變的聽力損失發生率為2.7%，顯著高于耳聾基因陰性人群，與現有研究一致[13]。理論上而言，攜帶多基因雜合突變、GJB3純合或雜合突變的聽力正常新生兒，由于不具有遺傳性病因，且GJB3突變攜帶者40歲前發病罕見，均建議進行常規兒童保健流程，除非出現聽力下降，否則無需進行定期聽力檢查[11,14]。然而，本研究中攜帶多基因雜合突變兒童聽力損失發生率（68.8%）遠高于其它攜帶者突變者，考慮到耳聾基因篩查僅覆蓋部分耳聾熱點基因突變，我們認為這些患兒攜帶其它耳聾基因致病性突變的可能性較大，建議所有攜帶多基因雜合突變者進行擴展性耳聾基因篩查，以尋找遺傳學病因[15]。
攜帶SLC26A4突變者由于其編碼產物Pendrin蛋白功能障礙，內淋巴液離子濃度失衡，前庭水管擴大，內淋巴管內壓上升，造成顱內壓升高，易受外力而聾，應避免劇烈運動或撞擊等引起的“一掌致聾”[16]。攜帶MT-RNR1突變者，應終生慎用氨基糖胺類藥物，避免“一針致聾”[17]。我們對攜帶環境敏感性突變基因的危險人群，建議在生活方式、用藥等方面謹遵醫囑，隨訪中未發現環境因素致聾者，有效預防和避免了聽力損失的發生[18-20]。
本研究的局限性：① 巨細胞病毒感染是引起聽力損失的最常見感染因素，但國內尚未開展巨細胞病毒的常規篩檢工作[21]，因而本研究亦未做相關篩檢；② 多基因雜合突變攜帶者聽力損失的發病率較高，可能由于同時攜帶其它耳聾突變基因引起，但我們尚未對該人群進行擴展性耳聾基因篩查以深入探索遺傳學病因；③ 對于耳聾聯合篩查的社會經濟效益評價，值得進一步研究。
綜上所述，遺傳性耳聾基因篩查是傳統物理聽力篩查的重要補充，可在出生的3個月為高效識別聽力損失患兒，降低患兒漏診風險。對于遲發性聽力損失的高危人群和環境敏感性危險人群，可通過加強監測隨訪、給予用藥等生活方式指導來早期發現或預防聽力損失發生。
利益沖突：無。
