引用本文： 肖艷梅, 薛琨, 黨正一, 王夢豪, 何更生, 郭紅衛. 極低熱量生酮飲食對超重/肥胖人群減重干預有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(4): 403-410. doi: 10.7507/1672-2531.202110090 復制
肥胖是世界范圍內的主要衛生問題之一，與2型糖尿病、冠心病、高血壓和血脂異常等多種疾病有關，導致人類生活質量和預期壽命降低，人群的全因死亡率增高[1]。在過去的40年里，全球男性和女性肥胖率迅速上升，進一步增加了該疾病負擔[2]，根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》的最新數據[3]，目前中國成人中已有超過1/2的人超重或肥胖，成人居民（≥18歲）超重率為34.3%、肥胖率為16.4%[4]，從2004年至2018年，中國肥胖人數增加了3倍[5]。目前主流的肥胖治療指南推薦控制飲食，特別是要控制能量的攝入[6]，許多肥胖患者也堅持以碳水化合物為主的低脂飲食[7]。然而，有研究[8]發現，來自脂肪的熱量百分比與體重增加只有微弱的正相關；與等熱量的碳水化合物相比，來自動物脂肪、飽和脂肪和反式脂肪的攝入增加與體重增加呈正相關，但單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸攝入量并不影響體重。
生酮飲食（ketogenic diet，KD）是以誘導酮癥為目的的營養干預，高脂肪、充足蛋白質、低碳水化合物的飲食。自20世紀20年代以來，主要用于治療兒童難治性癲癇[9]，嚴格限制碳水化合物的攝入，從而增加脂肪消耗[10]。其主要原理是模擬體內代謝饑餓，讓身體進入生酮狀態，利用酮體代替碳水作為能源[11]，給身體和大腦供能。其減肥機制主要與降低胰島素水平有關，降低胰島素水平促進脂質代謝從“合成和儲存”轉向“分解和氧化”，從而導致營養酮癥。同時，酮體是一種強大的促厭食劑[12]，可減少腦神經肽Y，維持膽囊收縮素的進食反應，并減少循環的胃饑餓素，導致人體饑餓感知降低，進而減少食物攝入[13]。目前研究中包括了幾種不同宏量營養素構成的KD飲食方案，如阿特金斯飲食法（Atkins diet）[14]、經典生酮飲食法（classic ketogenic diet）[15]、高脂肪生酮飲食法（high-fat ketogenic diet）[16]、極低熱量生酮飲食法（very low calorie ketogenic diet，VLCKD）和極低碳水化合物生酮飲食法（very-low-carbohydrate ketogenic diet）[17]。盡管有許多KD對超重和肥胖患者療效的研究，但目前針對超重/肥胖人群使用KD干預的具體膳食指南建議還較少[18-21]。同時，不同名稱的生酮飲食方案對宏量營養素和能量攝入的要求是不一樣的，而籠統地全部稱之為“生酮飲食”，會導致對現有試驗證據的錯誤解釋[22]。在臨床實踐中VLCKD被越來越多地用于減重和肥胖相關共病的管理[23]，VLCKD是相對而言比較規范的生酮飲食方案[24-26]。本研究系統評價VLCKD對超重/肥胖人群的減重干預的有效性和安全性，進一步分析VLCKD對超重/肥胖人群體重控制、血糖控制、脂代謝相關指標的干預效果，旨在為超重/肥胖人群飲食干預方案提供新的思路和參考。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），包括平行設計和交叉設計。
1.1.2 研究對象
納入受試者年齡≥18歲，身體質量指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用極低熱量生酮飲食，對照組采用低熱量飲食（low calorie diet，LCD）。
1.1.4 結局指標
對體重、血糖、血脂控制及其他指標的影響。① 主要結局指標：BMI、體重、腰圍；② 次要結局指標：血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白、胰島素、胰島素抵抗（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、總膽固醇甘油三酯、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、尿酸、肌酸酐、尿素。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻、綜述、評論、社論、病例報道、會議記錄、動物實驗；② 分析數據不全或缺失，聯系原作者未獲取；③ 試驗組聯合其他減重措施進行干預；④ 基線接受過藥物、手術等其他減重措施的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集超重/肥胖患者采用VLCKD減重的RCT，檢索時限均從建庫至2021年8月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：very low calorie ketogenic diet、VLCKD、obesity、overweight等；中文檢索詞包括：極低熱量生酮飲食、肥胖、超重等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間和國家等；② 研究對象的基線特征：包括各組例數、是否有基礎性疾病、患者年齡、性別和體重等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻314篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT[24-28]，共245例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VLCKD對體重控制的影響
① BMI：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?1.17，95%CI（?4.26，1.92），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，與LCD相比，VLCKD組更能降低BMI水平［MD=?2.92，95%CI（?4.33，?1.50），P<0.05］（表3）。② 體重：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?0.73，95%CI（?16.79，15.33），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，VLCKD與對照組相比，超重/肥胖人群的體重減少更多［MD=?7.00，95%CI（?10.48，?3.53），P<0.05］。③ 腰圍：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?3.44，95%CI（?12.35，5.47），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，VLCKD與對照組相比，超重/肥胖人群的腰圍減少更多［MD=?7.40，95%CI（?12.68，?2.12），P<0.05］。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 VLCKD對血糖控制的影響
① 血漿葡萄糖水平：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?4.98，95%CI（?11.95，1.98），P>0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的血漿葡萄糖水平［MD=?9.60，95%CI（?17.52，?1.69），P<0.05］，而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者[24,28]來說，兩種飲食治療效果的差異無統計學意義。② 糖化血紅蛋白：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?0.12，95%CI（?0.29，0.05），P>0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的糖化血紅蛋白［MD=?0.24，95%CI（?0.39，?0.08），P<0.05］；而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者來說，兩種飲食治療效果的差異無統計學意義。③ 胰島素：共納入2個RCT[24-25]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組在降低超重/肥胖患者的胰島素水平上差異無統計學意義［MD=?2.49，95%CI（?5.20，0.22），P>0.05］。④ HOMA-IR指數：共納入3個RCT[24-26]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組在改善超重/肥胖患者的胰島素抵抗差異有統計學意義［MD=?0.90，95%CI（?1.08，?1.73），P<0.05］。
2.3.3 VLCKD對血脂控制的影響
① 甘油三酯：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異有統計學意義［MD=?24.01，95%CI（?47.66，?0.36），P<0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD飲食與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的甘油三酯水平［MD=?41.42，95%CI（?53.78，?29.06），P<0.05］；而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者來說，兩種飲食治療效果比較差異無統計學意義。② 總膽固醇：共納入4個RCT[24-26,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上升高超重/肥胖患者的總膽固醇水平，但兩組差異無統計學意義［MD=2.16，95%CI（?7.56，11.87），P>0.05］。③ HDL：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=3.83，95%CI（?1.92，9.57），P>0.05］。根據干預時間長短進行亞組分析，VLCKD飲食與對照組相比，干預時間達到12個月后[25,28]，可提高超重/肥胖的HDL水平［MD=8.60，95%CI（0.17，17.03），P<0.05］。④ LDL：共納入4個RCT[24-26,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上升高超重/肥胖患者的LDL水平，但差異無統計學意義［MD=1.46，95%CI（?6.72，9.65），P>0.05］。
2.3.4 VLCKD對其他指標的影響
部分RCT報告了VLCKD干預超重/肥胖患者后的尿素、肌酸酐和尿酸水平的變化。Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上改善超重/肥胖患者的尿素和肌酸酐水平，但兩組差異無統計學意義。VLCKD對不患有糖尿病的超重/肥胖人群的尿酸水平影響差異無統計學意義。
2.3.5 VLCKD的安全性
2個RCT[26,28]報告了VLCKD干預超重/肥胖患者后15天和4個月后的不良結局，在VLCKD組的發生率均比LCD組更高。試驗進展15天后，虛弱［RR=15.54，95%CI（2.12，113.90），P=0.007］、惡心［RR=18.45，95%CI（2.54，134.03），P=0.004］、便秘［RR=3.97，95%CI（1.59，9.90），P=0.003］、頭疼［RR=15.86，95%CI（3.14，80.10），P=0.001］4種不良結局在VLCKD組發生率較高且差異具有統計學意義；試驗進展4個月后，僅便秘1種結局在VLCKD組的發生率高于LCD組，且差異具有統計學意義［RR=5.39，95%CI（1.85，15.69），P=0.002］。
3 討論
本Meta分析結果顯示，VLCKD可改善超重/肥胖患者的BMI、體質量、腰圍、甘油三酯和HDL-C水平，改善超重/肥胖且患有糖尿病人群的血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白和HMOA-IR指數，而在胰島素水平、總膽固醇、LDL-C、尿素、肌酐和尿酸的控制方面與標準低熱量飲食相比無明顯差異，在短期內，VLCKD組不良結局的發生率高于對照組，但4個月后，兩組間不良結局發生情況無明顯差異。總體來說，VLCKD對于部分超重/肥胖癥患者，是一種有效的減重手段并且可部分改善心血管危險因素。
Bruci等[29]對92例接受了VLCKD干預的患者進行大約3個月的前瞻性觀察性研究后發現，VLCKD干預后，患者的體重和BMI均顯著下降，且BIA數據顯示，這主要是由于脂肪量顯著減少，其中大多數患者（63.7%）體重減輕了10%～20%，24.2%的患者體重減輕達到或超過20%。在目前隨訪時間最長（長達兩年）的研究中[30]，45例研究對象被隨機分配在了VLCKD組或LCD組，1年后VLCKD組減重20.6 kg，而LCD組減重7.6 kg。在一個專門針對超重或肥胖女性的多中心前瞻性非對照試驗[31]中發現，經過24周、4個階段的VLCKD之后，納入人群的腰圍平均降低了11.9 cm，最終平均腰圍為84.1 cm。與本文研究結果基本一致。
Michalczyk等[32]探究為期12周的低熱量生酮飲食（low calorie ketogenic diet，LCKD）對成年、超重或肥胖女性高血糖、高胰島素和血脂水平的影響，發現LCKD組的血漿葡萄糖、胰島素水平、糖化血紅蛋白、HOMA-IR指數都有明顯改善；相反，在對照組［經典飲食（50%的碳水化合物，32%的脂肪和18%的蛋白質）］中這些生化指標的變化無統計學意義。Castellana等[33]開展的一個納入12個關于VLCKD試驗的系統評價結果顯示，VLCKD可減少超重/肥胖患者的糖化血紅蛋白、總膽固醇和甘油三酸酯，而LDL-C、HDL-C、血清肌酐、血清尿酸和血清鉀均無變化，與本研究結果基本一致。
酮類物質引起酮癥酸中毒風險增加是目前很多人反對生酮飲食的原因之一， Gomez-Arbelaez等[34]的研究還專門評估肥胖患者在歷時4個月的VLCKD過程中的酸堿狀態，測量了患者體內β-羥丁酸的含量，第一次測量時間為開始生酮飲食前，為0±0.1 mmol/L；飲食治療大約1～2個月后進行第二次測量達到最高水平1.0±0.6 mmol/L；2～3個月逐漸恢復正常營養后進行第三次測量，此時酮癥減輕，β-羥丁酸水平為0.7±0.5 mmol/L；最后一次測量β-羥丁酸水平為0.2±0.1 mmol/L。總體上看，酮癥狀態僅持續了60~90天，隨著VLCKD結束就恢復了正常水平，與本研究結論基本一致。此外，飲食誘導的酮癥和糖尿病酮癥酸中毒是兩個不同的過程，兩類人群的代謝行為是不同的，比如血液pH值≤7.3則認為是糖尿病酮癥酸中毒，但在上述研究中納入人群在任何一次測量時的pH值均大于7.3。在一個納入了92例患者的3個月前瞻性觀察性研究中，發現采用VLCKD后，患者尿酸水平最終顯著降低，排除了VLCKD與高尿酸血癥的相關性，而在LCD的飲食研究中，并沒有觀察到尿酸下降[31]。
VLCKD不推薦患有1型糖尿病、近期發生過心腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全及有懷孕、哺乳、備孕的婦女使用[35]。其也會有一些如衰弱、頭痛、短暫性低血糖、嗜睡、口臭、惡心/嘔吐、便秘和腹瀉等的短期副作用。此外，還有可能會有長期副作用，如低蛋白血癥、脫發、尿石癥[36]、膽結石[37]等。在本研究中發現，隨著VLCKD干預時間延長，短期內出現的副作用也會隨之消失，其中便秘這一長期副作用可能與飲食中缺少膳食纖維有關。
本研究存在的局限性：① 納入的文獻較少，病例數相對較少；② VLCKD的干預時間不太一致，會產生一定的偏倚；③ 檢索的文獻僅限于公開發表，未發表的文獻和其他來源（比如會議論文、未公開的實驗）等也可能存在相關研究，導致資料不完整，可能存在一定的發表偏倚；④ 目前國內對于KD的研究還主要在其對兒童癲癇[38-40]、2型糖尿病[41]、阿爾茨海默病[42]等疾病的治療，較少將其作為一種單獨的措施研究其對超重/肥胖人群體重管理的效果[43-44]，且國內研究一般將VLCKD納入在KD中進行整體研究分析，尚無專門針對VLCKD進行深入探索，所以未檢索到有關VLCKD的中文文獻。由于人種、地區差異性，飲食習慣和生活環境的不同，VLCKD干預超重/肥胖患者效果可能存在一定的差異，因此該研究對國內超重/肥胖患者的膳食干預提供治療依據時存在一定局限性。
綜上所述，現有證據表明VLCKD，可用于超重、肥胖的管理，具有比較好的臨床療效。而且與現存流行的飲食干預策略相比，VLCKD在改善超重或肥胖患者的體重控制和與血糖和血脂控制相關的代謝參數方面更有效。此外，VLCKD與包括2型糖尿病在內的共病顯著改善相關。因此，在嚴格的醫療監督下，VLCKD可適當地被用于超重或肥胖患者的減重干預。
肥胖是世界范圍內的主要衛生問題之一，與2型糖尿病、冠心病、高血壓和血脂異常等多種疾病有關，導致人類生活質量和預期壽命降低，人群的全因死亡率增高[1]。在過去的40年里，全球男性和女性肥胖率迅速上升，進一步增加了該疾病負擔[2]，根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》的最新數據[3]，目前中國成人中已有超過1/2的人超重或肥胖，成人居民（≥18歲）超重率為34.3%、肥胖率為16.4%[4]，從2004年至2018年，中國肥胖人數增加了3倍[5]。目前主流的肥胖治療指南推薦控制飲食，特別是要控制能量的攝入[6]，許多肥胖患者也堅持以碳水化合物為主的低脂飲食[7]。然而，有研究[8]發現，來自脂肪的熱量百分比與體重增加只有微弱的正相關；與等熱量的碳水化合物相比，來自動物脂肪、飽和脂肪和反式脂肪的攝入增加與體重增加呈正相關，但單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸攝入量并不影響體重。
生酮飲食（ketogenic diet，KD）是以誘導酮癥為目的的營養干預，高脂肪、充足蛋白質、低碳水化合物的飲食。自20世紀20年代以來，主要用于治療兒童難治性癲癇[9]，嚴格限制碳水化合物的攝入，從而增加脂肪消耗[10]。其主要原理是模擬體內代謝饑餓，讓身體進入生酮狀態，利用酮體代替碳水作為能源[11]，給身體和大腦供能。其減肥機制主要與降低胰島素水平有關，降低胰島素水平促進脂質代謝從“合成和儲存”轉向“分解和氧化”，從而導致營養酮癥。同時，酮體是一種強大的促厭食劑[12]，可減少腦神經肽Y，維持膽囊收縮素的進食反應，并減少循環的胃饑餓素，導致人體饑餓感知降低，進而減少食物攝入[13]。目前研究中包括了幾種不同宏量營養素構成的KD飲食方案，如阿特金斯飲食法（Atkins diet）[14]、經典生酮飲食法（classic ketogenic diet）[15]、高脂肪生酮飲食法（high-fat ketogenic diet）[16]、極低熱量生酮飲食法（very low calorie ketogenic diet，VLCKD）和極低碳水化合物生酮飲食法（very-low-carbohydrate ketogenic diet）[17]。盡管有許多KD對超重和肥胖患者療效的研究，但目前針對超重/肥胖人群使用KD干預的具體膳食指南建議還較少[18-21]。同時，不同名稱的生酮飲食方案對宏量營養素和能量攝入的要求是不一樣的，而籠統地全部稱之為“生酮飲食”，會導致對現有試驗證據的錯誤解釋[22]。在臨床實踐中VLCKD被越來越多地用于減重和肥胖相關共病的管理[23]，VLCKD是相對而言比較規范的生酮飲食方案[24-26]。本研究系統評價VLCKD對超重/肥胖人群的減重干預的有效性和安全性，進一步分析VLCKD對超重/肥胖人群體重控制、血糖控制、脂代謝相關指標的干預效果，旨在為超重/肥胖人群飲食干預方案提供新的思路和參考。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），包括平行設計和交叉設計。
1.1.2 研究對象
納入受試者年齡≥18歲，身體質量指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用極低熱量生酮飲食，對照組采用低熱量飲食（low calorie diet，LCD）。
1.1.4 結局指標
對體重、血糖、血脂控制及其他指標的影響。① 主要結局指標：BMI、體重、腰圍；② 次要結局指標：血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白、胰島素、胰島素抵抗（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、總膽固醇甘油三酯、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、尿酸、肌酸酐、尿素。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻、綜述、評論、社論、病例報道、會議記錄、動物實驗；② 分析數據不全或缺失，聯系原作者未獲取；③ 試驗組聯合其他減重措施進行干預；④ 基線接受過藥物、手術等其他減重措施的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集超重/肥胖患者采用VLCKD減重的RCT，檢索時限均從建庫至2021年8月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：very low calorie ketogenic diet、VLCKD、obesity、overweight等；中文檢索詞包括：極低熱量生酮飲食、肥胖、超重等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間和國家等；② 研究對象的基線特征：包括各組例數、是否有基礎性疾病、患者年齡、性別和體重等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻314篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT[24-28]，共245例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VLCKD對體重控制的影響
① BMI：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?1.17，95%CI（?4.26，1.92），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，與LCD相比，VLCKD組更能降低BMI水平［MD=?2.92，95%CI（?4.33，?1.50），P<0.05］（表3）。② 體重：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?0.73，95%CI（?16.79，15.33），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，VLCKD與對照組相比，超重/肥胖人群的體重減少更多［MD=?7.00，95%CI（?10.48，?3.53），P<0.05］。③ 腰圍：共納入5個RCT[24-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?3.44，95%CI（?12.35，5.47），P>0.05］。以不同BMI基線情況進行亞組分析結果提示，基線BMI≥30 kg/m2的組納入4個RCT[24-26,28]，VLCKD與對照組相比，超重/肥胖人群的腰圍減少更多［MD=?7.40，95%CI（?12.68，?2.12），P<0.05］。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 VLCKD對血糖控制的影響
① 血漿葡萄糖水平：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?4.98，95%CI（?11.95，1.98），P>0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的血漿葡萄糖水平［MD=?9.60，95%CI（?17.52，?1.69），P<0.05］，而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者[24,28]來說，兩種飲食治療效果的差異無統計學意義。② 糖化血紅蛋白：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=?0.12，95%CI（?0.29，0.05），P>0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的糖化血紅蛋白［MD=?0.24，95%CI（?0.39，?0.08），P<0.05］；而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者來說，兩種飲食治療效果的差異無統計學意義。③ 胰島素：共納入2個RCT[24-25]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組在降低超重/肥胖患者的胰島素水平上差異無統計學意義［MD=?2.49，95%CI（?5.20，0.22），P>0.05］。④ HOMA-IR指數：共納入3個RCT[24-26]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組在改善超重/肥胖患者的胰島素抵抗差異有統計學意義［MD=?0.90，95%CI（?1.08，?1.73），P<0.05］。
2.3.3 VLCKD對血脂控制的影響
① 甘油三酯：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異有統計學意義［MD=?24.01，95%CI（?47.66，?0.36），P<0.05］。以納入的研究對象是否患有糖尿病進行亞組分析，糖尿病組納入2個RCT[25-26]，VLCKD飲食與對照組相比，可降低超重/肥胖且患有糖尿病人群的甘油三酯水平［MD=?41.42，95%CI（?53.78，?29.06），P<0.05］；而對于本身無糖尿病的超重/肥胖患者來說，兩種飲食治療效果比較差異無統計學意義。② 總膽固醇：共納入4個RCT[24-26,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上升高超重/肥胖患者的總膽固醇水平，但兩組差異無統計學意義［MD=2.16，95%CI（?7.56，11.87），P>0.05］。③ HDL：共納入4個RCT[24-26,28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD組與LCD組之間差異無統計學意義［MD=3.83，95%CI（?1.92，9.57），P>0.05］。根據干預時間長短進行亞組分析，VLCKD飲食與對照組相比，干預時間達到12個月后[25,28]，可提高超重/肥胖的HDL水平［MD=8.60，95%CI（0.17，17.03），P<0.05］。④ LDL：共納入4個RCT[24-26,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上升高超重/肥胖患者的LDL水平，但差異無統計學意義［MD=1.46，95%CI（?6.72，9.65），P>0.05］。
2.3.4 VLCKD對其他指標的影響
部分RCT報告了VLCKD干預超重/肥胖患者后的尿素、肌酸酐和尿酸水平的變化。Meta分析結果顯示：VLCKD雖然在一定程度上改善超重/肥胖患者的尿素和肌酸酐水平，但兩組差異無統計學意義。VLCKD對不患有糖尿病的超重/肥胖人群的尿酸水平影響差異無統計學意義。
2.3.5 VLCKD的安全性
2個RCT[26,28]報告了VLCKD干預超重/肥胖患者后15天和4個月后的不良結局，在VLCKD組的發生率均比LCD組更高。試驗進展15天后，虛弱［RR=15.54，95%CI（2.12，113.90），P=0.007］、惡心［RR=18.45，95%CI（2.54，134.03），P=0.004］、便秘［RR=3.97，95%CI（1.59，9.90），P=0.003］、頭疼［RR=15.86，95%CI（3.14，80.10），P=0.001］4種不良結局在VLCKD組發生率較高且差異具有統計學意義；試驗進展4個月后，僅便秘1種結局在VLCKD組的發生率高于LCD組，且差異具有統計學意義［RR=5.39，95%CI（1.85，15.69），P=0.002］。
3 討論
本Meta分析結果顯示，VLCKD可改善超重/肥胖患者的BMI、體質量、腰圍、甘油三酯和HDL-C水平，改善超重/肥胖且患有糖尿病人群的血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白和HMOA-IR指數，而在胰島素水平、總膽固醇、LDL-C、尿素、肌酐和尿酸的控制方面與標準低熱量飲食相比無明顯差異，在短期內，VLCKD組不良結局的發生率高于對照組，但4個月后，兩組間不良結局發生情況無明顯差異。總體來說，VLCKD對于部分超重/肥胖癥患者，是一種有效的減重手段并且可部分改善心血管危險因素。
Bruci等[29]對92例接受了VLCKD干預的患者進行大約3個月的前瞻性觀察性研究后發現，VLCKD干預后，患者的體重和BMI均顯著下降，且BIA數據顯示，這主要是由于脂肪量顯著減少，其中大多數患者（63.7%）體重減輕了10%～20%，24.2%的患者體重減輕達到或超過20%。在目前隨訪時間最長（長達兩年）的研究中[30]，45例研究對象被隨機分配在了VLCKD組或LCD組，1年后VLCKD組減重20.6 kg，而LCD組減重7.6 kg。在一個專門針對超重或肥胖女性的多中心前瞻性非對照試驗[31]中發現，經過24周、4個階段的VLCKD之后，納入人群的腰圍平均降低了11.9 cm，最終平均腰圍為84.1 cm。與本文研究結果基本一致。
Michalczyk等[32]探究為期12周的低熱量生酮飲食（low calorie ketogenic diet，LCKD）對成年、超重或肥胖女性高血糖、高胰島素和血脂水平的影響，發現LCKD組的血漿葡萄糖、胰島素水平、糖化血紅蛋白、HOMA-IR指數都有明顯改善；相反，在對照組［經典飲食（50%的碳水化合物，32%的脂肪和18%的蛋白質）］中這些生化指標的變化無統計學意義。Castellana等[33]開展的一個納入12個關于VLCKD試驗的系統評價結果顯示，VLCKD可減少超重/肥胖患者的糖化血紅蛋白、總膽固醇和甘油三酸酯，而LDL-C、HDL-C、血清肌酐、血清尿酸和血清鉀均無變化，與本研究結果基本一致。
酮類物質引起酮癥酸中毒風險增加是目前很多人反對生酮飲食的原因之一， Gomez-Arbelaez等[34]的研究還專門評估肥胖患者在歷時4個月的VLCKD過程中的酸堿狀態，測量了患者體內β-羥丁酸的含量，第一次測量時間為開始生酮飲食前，為0±0.1 mmol/L；飲食治療大約1～2個月后進行第二次測量達到最高水平1.0±0.6 mmol/L；2～3個月逐漸恢復正常營養后進行第三次測量，此時酮癥減輕，β-羥丁酸水平為0.7±0.5 mmol/L；最后一次測量β-羥丁酸水平為0.2±0.1 mmol/L。總體上看，酮癥狀態僅持續了60~90天，隨著VLCKD結束就恢復了正常水平，與本研究結論基本一致。此外，飲食誘導的酮癥和糖尿病酮癥酸中毒是兩個不同的過程，兩類人群的代謝行為是不同的，比如血液pH值≤7.3則認為是糖尿病酮癥酸中毒，但在上述研究中納入人群在任何一次測量時的pH值均大于7.3。在一個納入了92例患者的3個月前瞻性觀察性研究中，發現采用VLCKD后，患者尿酸水平最終顯著降低，排除了VLCKD與高尿酸血癥的相關性，而在LCD的飲食研究中，并沒有觀察到尿酸下降[31]。
VLCKD不推薦患有1型糖尿病、近期發生過心腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全及有懷孕、哺乳、備孕的婦女使用[35]。其也會有一些如衰弱、頭痛、短暫性低血糖、嗜睡、口臭、惡心/嘔吐、便秘和腹瀉等的短期副作用。此外，還有可能會有長期副作用，如低蛋白血癥、脫發、尿石癥[36]、膽結石[37]等。在本研究中發現，隨著VLCKD干預時間延長，短期內出現的副作用也會隨之消失，其中便秘這一長期副作用可能與飲食中缺少膳食纖維有關。
本研究存在的局限性：① 納入的文獻較少，病例數相對較少；② VLCKD的干預時間不太一致，會產生一定的偏倚；③ 檢索的文獻僅限于公開發表，未發表的文獻和其他來源（比如會議論文、未公開的實驗）等也可能存在相關研究，導致資料不完整，可能存在一定的發表偏倚；④ 目前國內對于KD的研究還主要在其對兒童癲癇[38-40]、2型糖尿病[41]、阿爾茨海默病[42]等疾病的治療，較少將其作為一種單獨的措施研究其對超重/肥胖人群體重管理的效果[43-44]，且國內研究一般將VLCKD納入在KD中進行整體研究分析，尚無專門針對VLCKD進行深入探索，所以未檢索到有關VLCKD的中文文獻。由于人種、地區差異性，飲食習慣和生活環境的不同，VLCKD干預超重/肥胖患者效果可能存在一定的差異，因此該研究對國內超重/肥胖患者的膳食干預提供治療依據時存在一定局限性。
綜上所述，現有證據表明VLCKD，可用于超重、肥胖的管理，具有比較好的臨床療效。而且與現存流行的飲食干預策略相比，VLCKD在改善超重或肥胖患者的體重控制和與血糖和血脂控制相關的代謝參數方面更有效。此外，VLCKD與包括2型糖尿病在內的共病顯著改善相關。因此，在嚴格的醫療監督下，VLCKD可適當地被用于超重或肥胖患者的減重干預。
