引用本文： 楊嵐, 孟蕊, 馬愛霞. 復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病經濟學評價模型的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 176-186. doi: 10.7507/1672-2531.202109126 復制
急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病[1]。成人ALL患者長期生存率較低，5年總體生存率（overall survival，OS）僅為30%～54%，并且除了部分初治即確診為難治性ALL患者外，30%～60%獲得完全緩解（complete remission，CR）的患者最終都會復發或進展為難治性ALL[2]。ALL不但對患者健康造成嚴重損害，也為患者家庭和社會帶來極大的經濟負擔[3]。
ALL傳統療法為多藥化療和異體造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。ALL的治療階段一般分為誘導治療、達到CR后的鞏固強化治療（其中高危患者可考慮進行allo-HSCT）及后期的維持治療，維持治療可和鞏固強化治療交替進行[4]。多藥化療在兒童ALL患者中較為有效，但在成人ALL患者中的治療效果不佳，尤其是在成人復發或難治性ALL患者中，這是由于成年患者的高風險疾病特征及化療對老年人的顯著毒性。由于獲得CR通常是接受allo-HSCT的先決條件，進行allo-HSCT是在挽救治療后唯一可能治愈疾病的治療選擇，而多藥化療對于成人復發或難治性ALL效果較差，不利于患者進行allo-HSCT，難以有效提升患者治愈的可能性[5]。近年來，出現了奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin，INO）、貝林妥歐單抗（blinatumomab）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等創新治療方式，相較于傳統化療方案，其針對復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）能實現較高的完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢復率（complete remission/complete remission with incomplete hematologic recovery，CR/CRi），使更多的患者能夠進行HSCT[6-8]，帶來更大的治愈可能性，然而高昂的治療成本讓許多患者望而卻步。如果以上創新療法能夠進入醫保目錄，能夠極大降低患者的個人經濟負擔，得到更積極的治療，但會大大增加國家醫療保險負擔。因此在進入醫保目錄前，需要各企業遞交藥物經濟學評價報告作為醫保藥品談判的重要依據。目前，我國還沒有對復發或難治性B-ALL相關的藥物經濟學評價方法學進行過系統評價，因此，本研究將系統評價國內外與復發或難治性B-ALL相關的藥物經濟學評價的方法學部分，總結當前國內外有關復發或難治性B-ALL的藥物經濟學評價現狀，為今后復發或難治性ALL相關的干預措施開展藥物經濟學評價提供依據。
1 方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
復發或難治性B-ALL的衛生經濟學評價研究（如最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析）。
1.1.2 研究對象
復發或難治B-ALL患者。
1.1.3 干預措施
現有治療方案。
1.1.4 結局指標
① 成本；② 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）；③ 增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER/ICUR）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 摘要、個案報告、講座、一般性綜述、會議、評論等；④ 無主要結局指標；⑤ 僅成本分析或預算影響分析； ⑥ 目標人群不符合。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于復發或難治性ALL治療方案的藥物經濟學評價，檢索時限均從建庫至2021年8月6日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索詞采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：B-cell acute lymphoblastic leukemia、relapsed、refractory、cost effectiveness、cost utility、economic evaluation；中文檢索詞包括：急性淋巴細胞白血病、復發或難治、成本效果、經濟性評價、成本等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：研究國家和地區、目標人群特征、比較方案、研究角度、模型類型、模型結構、研究時限及循環周期、意愿支付值（willing-to pay，WTP）、模型參數來源、成本納入范圍。
1.4 納入研究的質量評價
由2名評價員按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單對納入文獻報告質量進行評估，該共識清單采用24個條目評估經濟學評價報告的6個部分，包括：標題和摘要、背景和目的、方法、結果、討論、其他（資金來源、利益沖突）[9]。根據評價條目要求逐一判斷文獻內容是否符合標準：完全符合為“是”；不符合、不完全符合或未說明為“否”；最后“是”的數量越多，文獻質量越高[10-11]。
1.5 統計分析
對納入研究進行梳理，提取其中涉及模型結構、參數等相關數據與內容進行定性描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻112篇，經逐層篩選后，最終納入10個研究[12-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1，質量評價結果見圖2，納入研究的總體質量較高。其中，1個研究未描述匯率轉換[13]，5個研究對健康效用值來源及測算方法的報告不夠完整[12,14-16,21]，8個研究未進行異質性分析[12-14,16-19,21]。
表1
納入研究的基本特征
圖2
復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病藥物經濟學評價的質量評價結果
2.3 系統評價結果
2.3.1 研究來源
共有5個研究[12,14,17-18,20]在美國開展，所占比例最大；其余5個研究[13,15-16,19,21]分別在英國、中國、西班牙、加拿大和日本開展。由于7個研究[12-14,16,18-19,21]均涉及到嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法tisagenlecleucel，而該療法最早于2017年在美國上市，因此美國的研究最多。隨后，tisagenlecleucel于2018年獲得加拿大衛生部和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批準，并且在2019年也獲得日本厚生勞動省的批準，因此這些國家也相應地對tisagenlecleucel進行了藥物經濟學評價。對貝林妥歐單抗和INO進行評價的研究有3個，其中2個研究在美國進行[17,20]，1個研究在中國進行[15]。
2.3.2 目標人群特征
所有研究均是針對復發或難治性B-ALL患者進行，4個研究[12-13,18-19]針對兒童患者，3個研究[14,16,21]針對25歲及以下患者，其余3個研究[15,17,20]在成人患者中進行，并且其中有1個研究[20]專門針對費城染色體陰性B細胞急性淋巴細胞白血病（Ph-B-ALL）成人患者。據中國單個省份癌癥登記庫數據統計，在2015年的ALL患者中，有86%是B-ALL[15]。而在美國兒童ALL的患者中有85%是B-ALL[22]。由此可見，B-ALL在ALL中所占比例較高。
2.3.3 治療方案
10個研究主要評價了以下幾種治療方案：CAR-T療法tisagenlecleucel、blinatumomab和INO（表1）。其中，7個研究[12,14,16,18-19,21]對tisagenlecleucel進行了經濟學評價，7個研究中的對照組均包含基于氯法拉濱單藥（clofarabine monotherapy，Clo-M）或聯合用藥（clofarabine combination therapy，Clo-C）的標準療法、其中還有3個研究包含blinatumomab[13,18,21]；有2個研究對blinatumomab進行了研究[17,20]，所選對照組為標準化療和INO；僅有1個研究[15]對INO進行了評價，所選對照組為標準化療。
2.3.4 研究角度
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]推薦采用全社會角度或中國衛生體系角度對治療方案進行藥物經濟學評價，采用不同的研究角度考慮的成本范圍不同，結果也會有較大差異。10個研究涉及的角度有醫保付費方角度，醫療衛生系統角度和全社會角度（表1）。其中從醫保付費方角度進行評價的研究有7個[12,14,17-21]，采用醫療衛生系統角度的研究有2個[15-16]，采用全社會角度的研究有1個[13]，采用醫保付費方和全社會兩種角度的研究有1個[12]。
2.3.5 模型類型
共有10個研究所涉及的模型類型有Markov狀態轉移模型（Markov state-transition model）、分區生存模型（partitioned survival model，PartSA）、微觀模擬模型（microsimulation model）、決策樹+半馬爾可夫模型（decision tree and semi-Markov model）及決策樹+PartSA（表2）。其中8個[13-18,20-21]研究采用了Markov和PartSA。對加拿大藥品和衛生技術評估機構（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）近5年遞交的腫瘤衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告進行梳理，發現所采用的模型中PartSA和Markov也是最多的，占比分別為71.5%和14.7%，說明這2種評價模型是腫瘤藥物經濟性評價的主要研究模型。Markov模型的特點是能對疾病的轉歸過程進行離散時點的狀態轉移模擬，多數情況下進行的是隊列模擬[23]。PartSA模型則是由一系列獨立模擬的、非互斥的生存曲線直接估計每個健康狀態下的人數比例[24]，相較于Markov模型具有計算簡便、無需對某些轉移概率比如自然死亡率做出假設等優點。微觀模擬模型是對患者個體進行模擬，與傳統Markov模型相比，微觀模擬模型可更容易模擬多種健康狀態，進行更復雜的計算和研究設計，并且還可跟蹤單個患者的病史[19]。決策樹模型是用來模擬干預方案對疾病影響的靜態模型，適合研究時限較短的疾病的藥物經濟學研究[23]，而前幾種則適合需要模擬長期疾病的經濟學評價。
表2
納入研究的模型特征
2.3.6 模型結構中包含的健康狀態
納入研究的模型都包含了以下健康狀態中的幾種：穩定、無事件生存、不同方案治療、緩解、治愈、HSCT、HSCT后、復發/進展、死亡。可看出復發或難治性B-ALL的不同研究中所包含的疾病狀態較多且有所差異，模型結構不夠成熟統一。
2.3.7 研究時限和循環周期
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]表明，研究時限需合理地反應疾病的自然進程，時間范圍應足夠長，以獲得干預方案對患者所花費成本和健康產出的全部影響。10個研究的模型均用終生來評估復發或難治性B-ALL治療方案的經濟性。在循環周期上，有7個研究使用1個月作為模型的循環周期長度[12-13,15-16,18-19,21]，2個研究使用1周[17,20]，目前已有的、針對tisagenlecleucel進行評價的研究都選用1個月，對于貝林妥歐單抗的研究則是選用1周，而對于INO的研究則是選用4周，較為符合所選治療方案的治療周期。
2.3.8 WTP
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]推薦將WTP設定為各個國家的1～3倍人均國內生產總值。納入研究中，美國的WTP設定為100 000～150 000美元/QALY，英國的WTP設定為80 000歐元/QALY，西班牙的WTP設定為30 000英鎊/QALY，加拿大的WTP設定為150 000加元/QALY，日本的WTP設定為7 500 000日元/QALY。
2.3.9 模型參數來源
納入研究所涉及的臨床療效指標主要為總體生存率（overall survival，OS）、無事件生存率（event free survival，EFS）。在對CAR-T療法進行經濟學評價的研究中，CAR-T的療效數據主要來源于臨床試驗ELIANA[8]（NCT02435849）（6篇[12-13,16,18-19,21]）、B2101J[25]（NCT01626495）（3篇[13,16,21]）、ENSIGN[26]（NCT02228096）（3篇[13,16,21]）；對照組的療效數據則是來源于其他臨床試驗，其中，① 標準化療的療效數據主要來源于NCT00315705[27]（4篇[12-13,18,21]）、Jeha 2006[28]（2篇[14,18]）、回顧性研究（2篇[16,19]）；② blinatumomab的療效數據則來源于臨床試驗NCT01471782[29]，并且有4篇研究對照組的EFS曲線是通過假設EFS累積風險函數與OS累積風險函數成正比，從而推算得到的[13-14,16,21]。在對blinatumomab進行經濟性評價的研究中，有一個研究[20]干預組和對照組的療效數據均來源于臨床試驗TOWER[7]，還有一個研究[17]則是來源于臨床試驗TOWER[7]和INO-VATE-ALL[6]并進行了匹配調整的間接比較。在對INO進行的經濟學評價中，干預組和對照組的療效數據均來源于臨床試驗INO-VATE-ALL[6]。所有研究的健康狀態轉移概率都來源于臨床研究或根據臨床研究及已發表文獻的相關數據進行計算。對于健康狀態效用值，有7篇來源于已發表的研究[12,14,16-19,21]、3篇來源于臨床試驗[13,15,20]。此外，報告了不良反應負效用值的研究共有5篇[12-14,16,21]，均來源于已發表的文獻。具體模型參數來源見表3。在進行治療方案的經濟性評價時，模型參數來源不同，估計結果也會有所差異。
表3
納入研究的模型參數來源
2.3.10 成本
成本的納入范圍和測算標準會直接影響藥物治療方案的經濟性評價結果。在對CAR-T進行經濟性評價的研究中，復發或難治性ALL治療的直接醫療成本包括CAR-T治療前的成本（進行橋接化療、淋巴清除的成本）、治療方案成本（CAR-T成本、化療成本）、HSCT及隨訪成本、治療管理成本（住院成本、靜脈輸注成本及其他醫療成本）、不良反應事件的成本和臨終關懷成本等；在對blinatumomab和INO進行的經濟性評價中，與CAR-T包含的直接醫療成本相比，沒有涉及治療前的成本，但考慮了后續挽救治療的成本，此外，blinatumomab還涉及到家庭輸液注射成本、門診輸液泵填充的成本，這主要與blinatumomab需要持續用藥有關。直接非醫療成本包括患者護工費用、通訊、交通、患者親屬的住宿費用等，間接成本即患者由于治療所造成的勞動力損失。2個研究報告了直接非醫療成本和間接成本[12-13]。具體成本納入項見表4。
表4
納入研究的成本納入項
2.3.11 亞組分析
共2個研究[15,20]除了基礎分析還對患者人群按不同標準劃分進行亞組分析。在Delea等[20]對blinatumomab進行評價的研究中，進行了2個亞組分析：① 之前沒有接受過挽救治療的患者；② 為了研究隨機化后由于患者退出而導致研究組間不平衡的影響，使用來自TOWER安全數據集的數據進行亞組分析；在Lee等[15]對INO進行評價的研究中，進行了幾個亞組分析：① Ph-ALL患者；② 年齡小于55歲的患者；③ 之前沒有經歷過干細胞移植（stem cell transplantation，SCT）的患者；④ 之前沒有接受過挽救治療的患者；⑤ 之前緩解持續時間≥12個月的患者；⑥ CD22表達≥90%的患者；⑦ 標準化療組中僅接受氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子（fludarabine、cytarabine、granulocyte colony-stimulating factor，FLAG）聯合療法治療的患者；⑧ 沒有進行SCT的患者。
3 討論
本研究從方法學角度以定性分析的方式對復發或難治性ALL治療方案的衛生經濟學研究進行了系統評價，結果發現，此類研究的報告格式、模型框架、模型參數來源、亞組分析等方面存在著差異與不足。
3.1 目標人群
國內目前還沒有針對復發或難治性ALL治療方案進行的藥物經濟學評價。國外已有的研究大部分都是對CAR-T療法tisagenlecleucel進行評價，由于tisagenlecleucel針對的是兒童和青少年患者，因此，目標人群也大多是兒童和年輕成人患者（年齡≤25歲）。
3.2 報告格式
藥物經濟學研究應當規范報告其目標人群、研究地點及角度、研究方法、模型假設及參數和研究結果等內容。本系統評價納入研究的整體質量較高，但仍有部分研究未嚴格按照CHEERS要求進行報告。超過一半的研究（8個[12-14,16-19,21]）未進行異質性分析，5個研究[12,14-16,21]對健康效用值來源及測算方法的報告不夠完整，1個研究未描述匯率轉換[13]。因此，建議未來我國相關藥物經濟學研究應嚴格按照CHEERS要求進行報告，充分描述研究的相關細節，做到全面化和透明化，提高研究的可讀性和質量。
3.3 模型框架
在模型類型方面，本系統評價納入的研究大多采用的是Markov模型和PSM，兩者都是基于隊列的狀態轉移模型，各有優劣。Markov模型的特點是較為靈活，對數據來源的要求較為寬松，并且可進行多個狀態的轉歸；缺點是其作為一個離散時點模型，模型周期的長短對研究結果有較大的影響，對較長的模型周期往往需要進行半循環校正[42]。PSM的特點是可直接從生存曲線上估計每個健康狀態下的人數比例，不需要計算轉移概率；缺點是依賴于KM曲線，不夠靈活。此外，已有研究所針對的疾病領域是復發/難治性急性淋巴細胞白血病，所以患者的病史、治療經歷等都有可能對他們在模型中的模擬有影響，采用微觀模擬、離散事件模擬等基于個體水平的模型更符合患者實際情況，但需要全面詳細的個體數據支撐。因此，建議研究者根據可獲取的數據類型選取合適的模型。在難以獲取患者個體數據且缺乏兩兩比較臨床試驗療效結果的情況下，可考慮采用Markov模型；在難以獲取患者個體數據但有兩兩比較臨床試驗療效結果的情況下，則可考慮采用PSM；在患者個體數據可獲取的情況下，可考慮建立微觀模擬模型、離散事件模擬模型等較為復雜但更加貼近臨床實際的模型[43]。
在健康狀態方面，納入研究的模型涉及了較多的健康狀態，例如：穩定、無事件生存、緩解、治愈、造血干細胞移植、造血干細胞移植后、復發/進展、死亡等。可發現目前在這一疾病領域中，藥物經濟學評價模型所包含的疾病狀態較多且不同模型之間也有所差異，這反映了對復發或難治性ALL治療方案進行的藥物經濟學評價的模型結構還不太成熟與統一，未來有待進一步探討與完善。
在研究時限方面，所有研究皆采用終生作為研究時限，但很多臨床試驗都缺少治療方案的長期療效數據，只能通過外推生存曲線或者假設來完成模型的計算，但這樣會影響最終得到的經濟性評價結果的準確性，因此，設立假設時應盡可能符合實際情況。
3.4 模型參數來源
數據主要來源于治療方案相應的多中心隨機對照試驗的數據，但在缺乏頭對頭研究的情況下，8個研究都進行了間接比較，其中，7個研究[12-14,16,18-20,21]采用了樸素的間接比較，即在患者基線特征相似的情況下，使用研究組治療方案與對照組治療方案所對應的不同臨床試驗數據進行比較；Delea等[17]則采用了匹配調整的間接比較法。然而，在間接比較中，不同臨床試驗的患者基線特征總會存在差異，導致模擬出的結果具有一定的不確定性。因此，建議研究者根據可獲取數據的情況選擇適當的間接比較方法來降低這種不確定性：在可充分獲得患者個體數據的情況下，可采用匹配調整間接比較法、模擬治療比較法和多級網狀Meta回歸法等間接比較法；在缺乏患者個體數據但各臨床試驗患者基線相似的情況下，可采用樸素的間接比較法，并且應當在研究中以附件形式詳細匯報納入臨床研究患者的基線情況并在討論中說明此方法的局限性[43]。
3.5 亞組分析
亞組分析是為探索患者異質性所帶來的差異，因為同一干預方案對不同亞組人群的經濟性可能不同[23]。在本系統評價中，僅有Delea等[20]和Lee等[15]研究開展了亞組分析，且均對之前沒有接受過挽救治療的患者進行了分析，并且Lee等[15]的基礎分析結果是不具有經濟性的，而對于該亞組的分析結果則是具有經濟性的，而Delea等[20]的亞組分析結果也表明未接受過挽救治療的患者亞組ICER值更低，說明接受挽救治療次數對患者的長期成本和健康產出估計具有一定的影響。因此，建議之后的研究者在做此類經濟性評價時，適當考慮進行亞組分析。
本系統評價具有一定的局限性：首先，由于本系統評價所納入的文獻均為已公開發表的英文文獻，而并未納入其他語言或因其他原因未公開發表的文獻，因此可能會對本研究結果造成一定的偏倚。其次，本系統評價采用CHEERS清單對文獻質量進行評估，可能無法全面地反映研究質量，存在一定的偏倚。最后，本系統評價由于目前國內暫時沒有開展相關的經濟性評價，因而沒有納入基于中國背景的研究，均是國外的研究。隨著未來我國在復發或難治性ALL領域的相關經濟性評價不斷增多，相關學者可將更多基于我國背景的經濟性評價納入系統評價中，以期為我國開展相關的經濟性研究提供更加成熟、全面的建議。
綜上所述，目前針對復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的經濟性評價研究數量較少，在模型類型、健康狀態、參數納入等方面存在較大差異。建議未來開展復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病治療方案的經濟性評價時研究者應保證報告格式的完整與規范性，根據可獲得的數據情況選擇藥物經濟學評價模型并建立合理的研究假設，在數據允許的條件下，從社會角度出發，考慮直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本，在患者人群異質性不確定的情況下開展亞組分析特別是關于未接受過挽救治療的亞組分析，在缺乏頭對頭臨床試驗時根據所獲數據情況采取適當的間接比較方法，以減小方法學上的差異，提高我國相關藥物經濟學研究的質量。
急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病[1]。成人ALL患者長期生存率較低，5年總體生存率（overall survival，OS）僅為30%～54%，并且除了部分初治即確診為難治性ALL患者外，30%～60%獲得完全緩解（complete remission，CR）的患者最終都會復發或進展為難治性ALL[2]。ALL不但對患者健康造成嚴重損害，也為患者家庭和社會帶來極大的經濟負擔[3]。
ALL傳統療法為多藥化療和異體造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。ALL的治療階段一般分為誘導治療、達到CR后的鞏固強化治療（其中高危患者可考慮進行allo-HSCT）及后期的維持治療，維持治療可和鞏固強化治療交替進行[4]。多藥化療在兒童ALL患者中較為有效，但在成人ALL患者中的治療效果不佳，尤其是在成人復發或難治性ALL患者中，這是由于成年患者的高風險疾病特征及化療對老年人的顯著毒性。由于獲得CR通常是接受allo-HSCT的先決條件，進行allo-HSCT是在挽救治療后唯一可能治愈疾病的治療選擇，而多藥化療對于成人復發或難治性ALL效果較差，不利于患者進行allo-HSCT，難以有效提升患者治愈的可能性[5]。近年來，出現了奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin，INO）、貝林妥歐單抗（blinatumomab）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等創新治療方式，相較于傳統化療方案，其針對復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）能實現較高的完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢復率（complete remission/complete remission with incomplete hematologic recovery，CR/CRi），使更多的患者能夠進行HSCT[6-8]，帶來更大的治愈可能性，然而高昂的治療成本讓許多患者望而卻步。如果以上創新療法能夠進入醫保目錄，能夠極大降低患者的個人經濟負擔，得到更積極的治療，但會大大增加國家醫療保險負擔。因此在進入醫保目錄前，需要各企業遞交藥物經濟學評價報告作為醫保藥品談判的重要依據。目前，我國還沒有對復發或難治性B-ALL相關的藥物經濟學評價方法學進行過系統評價，因此，本研究將系統評價國內外與復發或難治性B-ALL相關的藥物經濟學評價的方法學部分，總結當前國內外有關復發或難治性B-ALL的藥物經濟學評價現狀，為今后復發或難治性ALL相關的干預措施開展藥物經濟學評價提供依據。
1 方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
復發或難治性B-ALL的衛生經濟學評價研究（如最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析）。
1.1.2 研究對象
復發或難治B-ALL患者。
1.1.3 干預措施
現有治療方案。
1.1.4 結局指標
① 成本；② 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）；③ 增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER/ICUR）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 摘要、個案報告、講座、一般性綜述、會議、評論等；④ 無主要結局指標；⑤ 僅成本分析或預算影響分析； ⑥ 目標人群不符合。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于復發或難治性ALL治療方案的藥物經濟學評價，檢索時限均從建庫至2021年8月6日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索詞采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：B-cell acute lymphoblastic leukemia、relapsed、refractory、cost effectiveness、cost utility、economic evaluation；中文檢索詞包括：急性淋巴細胞白血病、復發或難治、成本效果、經濟性評價、成本等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：研究國家和地區、目標人群特征、比較方案、研究角度、模型類型、模型結構、研究時限及循環周期、意愿支付值（willing-to pay，WTP）、模型參數來源、成本納入范圍。
1.4 納入研究的質量評價
由2名評價員按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單對納入文獻報告質量進行評估，該共識清單采用24個條目評估經濟學評價報告的6個部分，包括：標題和摘要、背景和目的、方法、結果、討論、其他（資金來源、利益沖突）[9]。根據評價條目要求逐一判斷文獻內容是否符合標準：完全符合為“是”；不符合、不完全符合或未說明為“否”；最后“是”的數量越多，文獻質量越高[10-11]。
1.5 統計分析
對納入研究進行梳理，提取其中涉及模型結構、參數等相關數據與內容進行定性描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻112篇，經逐層篩選后，最終納入10個研究[12-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1，質量評價結果見圖2，納入研究的總體質量較高。其中，1個研究未描述匯率轉換[13]，5個研究對健康效用值來源及測算方法的報告不夠完整[12,14-16,21]，8個研究未進行異質性分析[12-14,16-19,21]。
表1
納入研究的基本特征
圖2
復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病藥物經濟學評價的質量評價結果
2.3 系統評價結果
2.3.1 研究來源
共有5個研究[12,14,17-18,20]在美國開展，所占比例最大；其余5個研究[13,15-16,19,21]分別在英國、中國、西班牙、加拿大和日本開展。由于7個研究[12-14,16,18-19,21]均涉及到嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法tisagenlecleucel，而該療法最早于2017年在美國上市，因此美國的研究最多。隨后，tisagenlecleucel于2018年獲得加拿大衛生部和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批準，并且在2019年也獲得日本厚生勞動省的批準，因此這些國家也相應地對tisagenlecleucel進行了藥物經濟學評價。對貝林妥歐單抗和INO進行評價的研究有3個，其中2個研究在美國進行[17,20]，1個研究在中國進行[15]。
2.3.2 目標人群特征
所有研究均是針對復發或難治性B-ALL患者進行，4個研究[12-13,18-19]針對兒童患者，3個研究[14,16,21]針對25歲及以下患者，其余3個研究[15,17,20]在成人患者中進行，并且其中有1個研究[20]專門針對費城染色體陰性B細胞急性淋巴細胞白血病（Ph-B-ALL）成人患者。據中國單個省份癌癥登記庫數據統計，在2015年的ALL患者中，有86%是B-ALL[15]。而在美國兒童ALL的患者中有85%是B-ALL[22]。由此可見，B-ALL在ALL中所占比例較高。
2.3.3 治療方案
10個研究主要評價了以下幾種治療方案：CAR-T療法tisagenlecleucel、blinatumomab和INO（表1）。其中，7個研究[12,14,16,18-19,21]對tisagenlecleucel進行了經濟學評價，7個研究中的對照組均包含基于氯法拉濱單藥（clofarabine monotherapy，Clo-M）或聯合用藥（clofarabine combination therapy，Clo-C）的標準療法、其中還有3個研究包含blinatumomab[13,18,21]；有2個研究對blinatumomab進行了研究[17,20]，所選對照組為標準化療和INO；僅有1個研究[15]對INO進行了評價，所選對照組為標準化療。
2.3.4 研究角度
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]推薦采用全社會角度或中國衛生體系角度對治療方案進行藥物經濟學評價，采用不同的研究角度考慮的成本范圍不同，結果也會有較大差異。10個研究涉及的角度有醫保付費方角度，醫療衛生系統角度和全社會角度（表1）。其中從醫保付費方角度進行評價的研究有7個[12,14,17-21]，采用醫療衛生系統角度的研究有2個[15-16]，采用全社會角度的研究有1個[13]，采用醫保付費方和全社會兩種角度的研究有1個[12]。
2.3.5 模型類型
共有10個研究所涉及的模型類型有Markov狀態轉移模型（Markov state-transition model）、分區生存模型（partitioned survival model，PartSA）、微觀模擬模型（microsimulation model）、決策樹+半馬爾可夫模型（decision tree and semi-Markov model）及決策樹+PartSA（表2）。其中8個[13-18,20-21]研究采用了Markov和PartSA。對加拿大藥品和衛生技術評估機構（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）近5年遞交的腫瘤衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告進行梳理，發現所采用的模型中PartSA和Markov也是最多的，占比分別為71.5%和14.7%，說明這2種評價模型是腫瘤藥物經濟性評價的主要研究模型。Markov模型的特點是能對疾病的轉歸過程進行離散時點的狀態轉移模擬，多數情況下進行的是隊列模擬[23]。PartSA模型則是由一系列獨立模擬的、非互斥的生存曲線直接估計每個健康狀態下的人數比例[24]，相較于Markov模型具有計算簡便、無需對某些轉移概率比如自然死亡率做出假設等優點。微觀模擬模型是對患者個體進行模擬，與傳統Markov模型相比，微觀模擬模型可更容易模擬多種健康狀態，進行更復雜的計算和研究設計，并且還可跟蹤單個患者的病史[19]。決策樹模型是用來模擬干預方案對疾病影響的靜態模型，適合研究時限較短的疾病的藥物經濟學研究[23]，而前幾種則適合需要模擬長期疾病的經濟學評價。
表2
納入研究的模型特征
2.3.6 模型結構中包含的健康狀態
納入研究的模型都包含了以下健康狀態中的幾種：穩定、無事件生存、不同方案治療、緩解、治愈、HSCT、HSCT后、復發/進展、死亡。可看出復發或難治性B-ALL的不同研究中所包含的疾病狀態較多且有所差異，模型結構不夠成熟統一。
2.3.7 研究時限和循環周期
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]表明，研究時限需合理地反應疾病的自然進程，時間范圍應足夠長，以獲得干預方案對患者所花費成本和健康產出的全部影響。10個研究的模型均用終生來評估復發或難治性B-ALL治療方案的經濟性。在循環周期上，有7個研究使用1個月作為模型的循環周期長度[12-13,15-16,18-19,21]，2個研究使用1周[17,20]，目前已有的、針對tisagenlecleucel進行評價的研究都選用1個月，對于貝林妥歐單抗的研究則是選用1周，而對于INO的研究則是選用4周，較為符合所選治療方案的治療周期。
2.3.8 WTP
《中國藥物經濟學評價指南2020版》[23]推薦將WTP設定為各個國家的1～3倍人均國內生產總值。納入研究中，美國的WTP設定為100 000～150 000美元/QALY，英國的WTP設定為80 000歐元/QALY，西班牙的WTP設定為30 000英鎊/QALY，加拿大的WTP設定為150 000加元/QALY，日本的WTP設定為7 500 000日元/QALY。
2.3.9 模型參數來源
納入研究所涉及的臨床療效指標主要為總體生存率（overall survival，OS）、無事件生存率（event free survival，EFS）。在對CAR-T療法進行經濟學評價的研究中，CAR-T的療效數據主要來源于臨床試驗ELIANA[8]（NCT02435849）（6篇[12-13,16,18-19,21]）、B2101J[25]（NCT01626495）（3篇[13,16,21]）、ENSIGN[26]（NCT02228096）（3篇[13,16,21]）；對照組的療效數據則是來源于其他臨床試驗，其中，① 標準化療的療效數據主要來源于NCT00315705[27]（4篇[12-13,18,21]）、Jeha 2006[28]（2篇[14,18]）、回顧性研究（2篇[16,19]）；② blinatumomab的療效數據則來源于臨床試驗NCT01471782[29]，并且有4篇研究對照組的EFS曲線是通過假設EFS累積風險函數與OS累積風險函數成正比，從而推算得到的[13-14,16,21]。在對blinatumomab進行經濟性評價的研究中，有一個研究[20]干預組和對照組的療效數據均來源于臨床試驗TOWER[7]，還有一個研究[17]則是來源于臨床試驗TOWER[7]和INO-VATE-ALL[6]并進行了匹配調整的間接比較。在對INO進行的經濟學評價中，干預組和對照組的療效數據均來源于臨床試驗INO-VATE-ALL[6]。所有研究的健康狀態轉移概率都來源于臨床研究或根據臨床研究及已發表文獻的相關數據進行計算。對于健康狀態效用值，有7篇來源于已發表的研究[12,14,16-19,21]、3篇來源于臨床試驗[13,15,20]。此外，報告了不良反應負效用值的研究共有5篇[12-14,16,21]，均來源于已發表的文獻。具體模型參數來源見表3。在進行治療方案的經濟性評價時，模型參數來源不同，估計結果也會有所差異。
表3
納入研究的模型參數來源
2.3.10 成本
成本的納入范圍和測算標準會直接影響藥物治療方案的經濟性評價結果。在對CAR-T進行經濟性評價的研究中，復發或難治性ALL治療的直接醫療成本包括CAR-T治療前的成本（進行橋接化療、淋巴清除的成本）、治療方案成本（CAR-T成本、化療成本）、HSCT及隨訪成本、治療管理成本（住院成本、靜脈輸注成本及其他醫療成本）、不良反應事件的成本和臨終關懷成本等；在對blinatumomab和INO進行的經濟性評價中，與CAR-T包含的直接醫療成本相比，沒有涉及治療前的成本，但考慮了后續挽救治療的成本，此外，blinatumomab還涉及到家庭輸液注射成本、門診輸液泵填充的成本，這主要與blinatumomab需要持續用藥有關。直接非醫療成本包括患者護工費用、通訊、交通、患者親屬的住宿費用等，間接成本即患者由于治療所造成的勞動力損失。2個研究報告了直接非醫療成本和間接成本[12-13]。具體成本納入項見表4。
表4
納入研究的成本納入項
2.3.11 亞組分析
共2個研究[15,20]除了基礎分析還對患者人群按不同標準劃分進行亞組分析。在Delea等[20]對blinatumomab進行評價的研究中，進行了2個亞組分析：① 之前沒有接受過挽救治療的患者；② 為了研究隨機化后由于患者退出而導致研究組間不平衡的影響，使用來自TOWER安全數據集的數據進行亞組分析；在Lee等[15]對INO進行評價的研究中，進行了幾個亞組分析：① Ph-ALL患者；② 年齡小于55歲的患者；③ 之前沒有經歷過干細胞移植（stem cell transplantation，SCT）的患者；④ 之前沒有接受過挽救治療的患者；⑤ 之前緩解持續時間≥12個月的患者；⑥ CD22表達≥90%的患者；⑦ 標準化療組中僅接受氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子（fludarabine、cytarabine、granulocyte colony-stimulating factor，FLAG）聯合療法治療的患者；⑧ 沒有進行SCT的患者。
3 討論
本研究從方法學角度以定性分析的方式對復發或難治性ALL治療方案的衛生經濟學研究進行了系統評價，結果發現，此類研究的報告格式、模型框架、模型參數來源、亞組分析等方面存在著差異與不足。
3.1 目標人群
國內目前還沒有針對復發或難治性ALL治療方案進行的藥物經濟學評價。國外已有的研究大部分都是對CAR-T療法tisagenlecleucel進行評價，由于tisagenlecleucel針對的是兒童和青少年患者，因此，目標人群也大多是兒童和年輕成人患者（年齡≤25歲）。
3.2 報告格式
藥物經濟學研究應當規范報告其目標人群、研究地點及角度、研究方法、模型假設及參數和研究結果等內容。本系統評價納入研究的整體質量較高，但仍有部分研究未嚴格按照CHEERS要求進行報告。超過一半的研究（8個[12-14,16-19,21]）未進行異質性分析，5個研究[12,14-16,21]對健康效用值來源及測算方法的報告不夠完整，1個研究未描述匯率轉換[13]。因此，建議未來我國相關藥物經濟學研究應嚴格按照CHEERS要求進行報告，充分描述研究的相關細節，做到全面化和透明化，提高研究的可讀性和質量。
3.3 模型框架
在模型類型方面，本系統評價納入的研究大多采用的是Markov模型和PSM，兩者都是基于隊列的狀態轉移模型，各有優劣。Markov模型的特點是較為靈活，對數據來源的要求較為寬松，并且可進行多個狀態的轉歸；缺點是其作為一個離散時點模型，模型周期的長短對研究結果有較大的影響，對較長的模型周期往往需要進行半循環校正[42]。PSM的特點是可直接從生存曲線上估計每個健康狀態下的人數比例，不需要計算轉移概率；缺點是依賴于KM曲線，不夠靈活。此外，已有研究所針對的疾病領域是復發/難治性急性淋巴細胞白血病，所以患者的病史、治療經歷等都有可能對他們在模型中的模擬有影響，采用微觀模擬、離散事件模擬等基于個體水平的模型更符合患者實際情況，但需要全面詳細的個體數據支撐。因此，建議研究者根據可獲取的數據類型選取合適的模型。在難以獲取患者個體數據且缺乏兩兩比較臨床試驗療效結果的情況下，可考慮采用Markov模型；在難以獲取患者個體數據但有兩兩比較臨床試驗療效結果的情況下，則可考慮采用PSM；在患者個體數據可獲取的情況下，可考慮建立微觀模擬模型、離散事件模擬模型等較為復雜但更加貼近臨床實際的模型[43]。
在健康狀態方面，納入研究的模型涉及了較多的健康狀態，例如：穩定、無事件生存、緩解、治愈、造血干細胞移植、造血干細胞移植后、復發/進展、死亡等。可發現目前在這一疾病領域中，藥物經濟學評價模型所包含的疾病狀態較多且不同模型之間也有所差異，這反映了對復發或難治性ALL治療方案進行的藥物經濟學評價的模型結構還不太成熟與統一，未來有待進一步探討與完善。
在研究時限方面，所有研究皆采用終生作為研究時限，但很多臨床試驗都缺少治療方案的長期療效數據，只能通過外推生存曲線或者假設來完成模型的計算，但這樣會影響最終得到的經濟性評價結果的準確性，因此，設立假設時應盡可能符合實際情況。
3.4 模型參數來源
數據主要來源于治療方案相應的多中心隨機對照試驗的數據，但在缺乏頭對頭研究的情況下，8個研究都進行了間接比較，其中，7個研究[12-14,16,18-20,21]采用了樸素的間接比較，即在患者基線特征相似的情況下，使用研究組治療方案與對照組治療方案所對應的不同臨床試驗數據進行比較；Delea等[17]則采用了匹配調整的間接比較法。然而，在間接比較中，不同臨床試驗的患者基線特征總會存在差異，導致模擬出的結果具有一定的不確定性。因此，建議研究者根據可獲取數據的情況選擇適當的間接比較方法來降低這種不確定性：在可充分獲得患者個體數據的情況下，可采用匹配調整間接比較法、模擬治療比較法和多級網狀Meta回歸法等間接比較法；在缺乏患者個體數據但各臨床試驗患者基線相似的情況下，可采用樸素的間接比較法，并且應當在研究中以附件形式詳細匯報納入臨床研究患者的基線情況并在討論中說明此方法的局限性[43]。
3.5 亞組分析
亞組分析是為探索患者異質性所帶來的差異，因為同一干預方案對不同亞組人群的經濟性可能不同[23]。在本系統評價中，僅有Delea等[20]和Lee等[15]研究開展了亞組分析，且均對之前沒有接受過挽救治療的患者進行了分析，并且Lee等[15]的基礎分析結果是不具有經濟性的，而對于該亞組的分析結果則是具有經濟性的，而Delea等[20]的亞組分析結果也表明未接受過挽救治療的患者亞組ICER值更低，說明接受挽救治療次數對患者的長期成本和健康產出估計具有一定的影響。因此，建議之后的研究者在做此類經濟性評價時，適當考慮進行亞組分析。
本系統評價具有一定的局限性：首先，由于本系統評價所納入的文獻均為已公開發表的英文文獻，而并未納入其他語言或因其他原因未公開發表的文獻，因此可能會對本研究結果造成一定的偏倚。其次，本系統評價采用CHEERS清單對文獻質量進行評估，可能無法全面地反映研究質量，存在一定的偏倚。最后，本系統評價由于目前國內暫時沒有開展相關的經濟性評價，因而沒有納入基于中國背景的研究，均是國外的研究。隨著未來我國在復發或難治性ALL領域的相關經濟性評價不斷增多，相關學者可將更多基于我國背景的經濟性評價納入系統評價中，以期為我國開展相關的經濟性研究提供更加成熟、全面的建議。
綜上所述，目前針對復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的經濟性評價研究數量較少，在模型類型、健康狀態、參數納入等方面存在較大差異。建議未來開展復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病治療方案的經濟性評價時研究者應保證報告格式的完整與規范性，根據可獲得的數據情況選擇藥物經濟學評價模型并建立合理的研究假設，在數據允許的條件下，從社會角度出發，考慮直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本，在患者人群異質性不確定的情況下開展亞組分析特別是關于未接受過挽救治療的亞組分析，在缺乏頭對頭臨床試驗時根據所獲數據情況采取適當的間接比較方法，以減小方法學上的差異，提高我國相關藥物經濟學研究的質量。
