引用本文： 肖惠霞, 葉暉, 黃秋月, 賈曉芬, 鄧鑫, 張晨, 駱睿翔, 葉蘇漫, 李程程, 張學智. 幽門螺桿菌感染與帕金森病相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1391-1397. doi: 10.7507/1672-2531.202109102 復制
帕金森病（Parkinson,s disease，PD）作為繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經退行性疾病[1]，多見于中老年人，且發病率隨著年齡的增長而增加[2]。在全球范圍內，60歲以上人群PD患病率為1%～2%[3]，我國60歲以上人群PD患病率為1.37%[4]。PD以黑質多巴胺能神經元退行性改變為病理特點，臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌肉僵硬等運動癥狀和睡眠障礙、抑郁、便秘等非運動癥狀，嚴重影響患者的生活質量，最終可因運動功能失控而導致殘疾[5-7]。目前，PD的發病機制尚未明確，無特效治療方法，臨床治療首選左旋多巴，但治療效果隨時間的推移逐漸降低，而且長期使用會導致癥狀波動并逐漸出現相應并發癥。
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是人類最常見的病原體之一，全世界約50%人群感染HP[8]，我國HP感染率為41.5%～72.3%[9]。目前研究已證實HP感染是多種消化系統疾病的主要病因[10]，且與多種消化系統外的疾病發病密切相關，PD就是其中之一[11]。已有多個研究表明PD患者HP感染率更高[12-14]，且運動能力受HP感染的影響[12,15]。HP可通過影響左旋多巴的吸收而引起運動障礙，HP根除治療可提高左旋多巴生物利用度，使左旋多巴吸收增加，運動障礙降低[16,17]。盡管HP感染與PD之間可能存在相關性，但目前PD尚未被公認為需要進行HP根除治療的指征，僅在日本共識中作為2D類證據推薦[18]。為此，本研究系統評價HP感染與PD之間的關系，以期為PD的病因和預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為臨床上明確診斷為PD的患者，對照組為正常人群。
1.1.3 暴露因素
HP感染。
1.1.4 結局指標
HP感染與PD的相關性。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全或者數據無法利用的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關HP感染與PD相關性的病例-對照研究，檢索時限均從2000年1月至2021年7月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、帕金森病、帕金森綜合癥、帕金森癥、震顫麻痹等；英文檢索詞包括：Helicobacter pylori、Campylobacter pylori、HP、Parkinson Disease、PD、Lewy Body Parkinson's Disease、Parkinson's Disease Idiopathic、Idiopathic Parkinson Disease、Primary Parkinsonism、Parkinsonism、Primary Agitans、Paralysis Agitans等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、國籍等；② 研究對象的基線特征，包括各組的患者例數、患者年齡、性別；③ HP感染的檢測方法；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[19]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05）。根據研究國家所屬洲際、HP感染的檢測方法、HP感染和非感染的PD患者臨床癥狀相關評價指標進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻438篇，經逐層篩選，最終納入16個病例-對照研究[20-35]，包括2 790例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
共納入16個病例-對照研究[20-35]，包括2 790例研究對象。隨機效應模型Meta分析結果顯示：PD組HP感染率明顯高于健康對照人群［OR=1.87，95%CI（1.38，2.54），P<0.000 1］。為進一步研究導致研究間異質性的原因，按照不同地域、不同檢測方法進行亞組分析。結果顯示，亞洲和非洲地區PD組HP感染率顯著高于健康對照人群，但歐洲地區兩組HP感染情況差異無統計學意義。采用呼氣試驗和其他檢測方法檢測HP感染，PD組HP感染率顯著高于健康對照人群；但采用ELISA檢測HP感染，兩組HP感染情況差異無統計學意義。HP感染的PD患者UPDRS Ⅲ評分情況顯著高于非HP感染的PD患者；但HP感染和非感染的PD患者UPDRS總分、UPDRS Ⅳ評分、Hoehn & Yahr分級情況均無統計學意義（表3）。
表3
PD與HP感染相關性的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個文獻的方法進行敏感性分析，發現Roshan等[34]的研究是導致異質性的主要因素，將其剔除后各研究之間無顯著異質性（P=0.13，I2=30%），合并結果未發生明顯變化，提示結果比較穩定。該研究與其他研究不同之處在于其在納入患者時排除了有根除HP治療史的患者。
3 討論
目前研究認為PD發病是遺傳和環境因素相互作用的結果，細菌或病毒感染是PD發病潛在的危險因素[36]。HP是一種傳染性致病菌，其特征是引起胃黏膜持續炎癥，不僅與胃腸道疾病發病密切相關，還參與了多種胃腸外疾病的發生發展。丹麥進行的一項基于人群的研究[37]表明慢性HP感染會增加PD的風險，可能與HP感染引起的神經炎癥、自身免疫和細胞凋亡有關[17,38,39]。HP產生的神經毒性物質和抗原性因子可以對多巴胺能神經元造成毒性損害，并誘導胃腸道黏膜炎癥，從而改變腸道微生物區系產生炎癥因子，改變宿主免疫反應，促進活性α-突觸核蛋白在迷走神經中的聚集而導致PD發病[40]。
本研究采用Meta分析方法探討HP感染與PD之間的關系，結果顯示PD患者較正常人群HP的感染率更高，與Shen等[41]的研究結果一致，但結果間存在較高異質性。為分析導致異質性的潛在影響因素，我們根據不同地區、不同HP檢測方法進行亞組分析，提示HP感染情況受不同地區和檢測方法的影響。其中亞洲、非洲地區PD患者HP感染率更高，歐洲地區HP感染與PD無關聯，考慮與地域差異、不同地區經濟水平及生活飲食差異、不同地區人群易感性、納入研究的樣本量、文獻質量等因素有關。而使用不同的HP檢測方法，HP感染與PD的關系也存在一定差異，造成這一差異的原因可能與血清HP抗體ELISA檢測法不能區分既往感染和現癥感染有關，且不同研究中ELISA檢測HP的陽性標準也有所不同。此外，血清陽性會隨著時間的推移而減弱，有些感染者盡管先前已感染HP或被HP定植但也可能也被錯誤地歸類為陰性，故不能完全判斷該人群中HP感染與PD的關系。
既往研究發現，HP感染可加重PD患者運動癥狀及運動并發癥，清除HP可有效提高PD患者總體療效，改善患者預后[42-45]。在臨床上PD患者的癥狀嚴重程度主要通過UPDRS評分和Hoehn & Yahr分級來體現，其中UPDRS評分是對患者的行為和情緒、日常生活活動、運動癥狀嚴重程度進行評價；UPDRS Ⅲ評分及Hoehn & Yahr分級主要是對患者運動癥狀嚴重程度進行評價；UPDRS Ⅳ評分是對患者運動障礙以及并發癥變化進行評價[46]。研究發現HP感染與PD患者UPDRS評分、UPDRS Ⅲ評分、Hoehn＆Yahr分級、UPDRS Ⅳ評分均有關，根除HP后四項評價指標數值可降低[43,47]。本研究對納入的文獻進行分析后，發現HP感染可使PD患者UPDRS Ⅲ評分增加，而感染和未感染HP的PD患者的UPDRS評分、UPDRS Ⅳ評分及Hoehn＆Yahr分級無顯著差異。造成這一結果的原因可能如下：臨床上對于PD患者運動癥狀比較重視，而非運動癥狀的早期表現并不明顯，容易被忽視，有關HP感染與UPDRS Ⅲ評分的文獻相對較多，而其他評價指標的文獻數量有限，因此容易得出HP感染可使PD患者UPDRS Ⅲ評分增加的陽性結果。其次，HP感染不僅通過持續慢性炎癥誘發PD，而且還能通過改變胃內PH值，減慢胃排空，引起腸道炎癥，導致左旋多巴吸收率降低，降低其生物利用度，進而使PD患者運動功能減退[48]，UPDRS Ⅲ評分作為PD患者運動能力的核心評價指標，受HP感染影響更明顯。但由于與該結論有關的研究對象多為中國人群，受人群差異等諸多因素影響，該結論需要更多研究予以驗證。
本研究的局限性：① 由于檢測HP感染的方法多種多樣，不同研究中檢測方法間存在不同，HP現癥感染與既往感染對PD的影響存在差異，這可能會導致誤判；② 納入研究均為病例-對照研究，受研究設計限制，可能存在較高的選擇、實施等偏倚風險；③ 僅有部分研究采用量表對PD患者臨床狀態進行評估，研究數量有限，缺乏代表性，此外，UPDRS量表的不同部分適用于不同的疾病狀態，評價指標缺乏一致性；④ 本研究顯示可能存在發表偏倚，從而影響研究分析的可靠度。
綜上所述，當前證據顯示，HP感染與PD具有相關性，PD患者較正常人群HP感染率更高，且受地域和HP檢測方法的影響。此外，HP感染可加重PD患者運動癥狀和運動并發癥。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
帕金森病（Parkinson,s disease，PD）作為繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經退行性疾病[1]，多見于中老年人，且發病率隨著年齡的增長而增加[2]。在全球范圍內，60歲以上人群PD患病率為1%～2%[3]，我國60歲以上人群PD患病率為1.37%[4]。PD以黑質多巴胺能神經元退行性改變為病理特點，臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌肉僵硬等運動癥狀和睡眠障礙、抑郁、便秘等非運動癥狀，嚴重影響患者的生活質量，最終可因運動功能失控而導致殘疾[5-7]。目前，PD的發病機制尚未明確，無特效治療方法，臨床治療首選左旋多巴，但治療效果隨時間的推移逐漸降低，而且長期使用會導致癥狀波動并逐漸出現相應并發癥。
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是人類最常見的病原體之一，全世界約50%人群感染HP[8]，我國HP感染率為41.5%～72.3%[9]。目前研究已證實HP感染是多種消化系統疾病的主要病因[10]，且與多種消化系統外的疾病發病密切相關，PD就是其中之一[11]。已有多個研究表明PD患者HP感染率更高[12-14]，且運動能力受HP感染的影響[12,15]。HP可通過影響左旋多巴的吸收而引起運動障礙，HP根除治療可提高左旋多巴生物利用度，使左旋多巴吸收增加，運動障礙降低[16,17]。盡管HP感染與PD之間可能存在相關性，但目前PD尚未被公認為需要進行HP根除治療的指征，僅在日本共識中作為2D類證據推薦[18]。為此，本研究系統評價HP感染與PD之間的關系，以期為PD的病因和預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為臨床上明確診斷為PD的患者，對照組為正常人群。
1.1.3 暴露因素
HP感染。
1.1.4 結局指標
HP感染與PD的相關性。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全或者數據無法利用的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關HP感染與PD相關性的病例-對照研究，檢索時限均從2000年1月至2021年7月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、帕金森病、帕金森綜合癥、帕金森癥、震顫麻痹等；英文檢索詞包括：Helicobacter pylori、Campylobacter pylori、HP、Parkinson Disease、PD、Lewy Body Parkinson's Disease、Parkinson's Disease Idiopathic、Idiopathic Parkinson Disease、Primary Parkinsonism、Parkinsonism、Primary Agitans、Paralysis Agitans等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、國籍等；② 研究對象的基線特征，包括各組的患者例數、患者年齡、性別；③ HP感染的檢測方法；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[19]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05）。根據研究國家所屬洲際、HP感染的檢測方法、HP感染和非感染的PD患者臨床癥狀相關評價指標進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻438篇，經逐層篩選，最終納入16個病例-對照研究[20-35]，包括2 790例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
共納入16個病例-對照研究[20-35]，包括2 790例研究對象。隨機效應模型Meta分析結果顯示：PD組HP感染率明顯高于健康對照人群［OR=1.87，95%CI（1.38，2.54），P<0.000 1］。為進一步研究導致研究間異質性的原因，按照不同地域、不同檢測方法進行亞組分析。結果顯示，亞洲和非洲地區PD組HP感染率顯著高于健康對照人群，但歐洲地區兩組HP感染情況差異無統計學意義。采用呼氣試驗和其他檢測方法檢測HP感染，PD組HP感染率顯著高于健康對照人群；但采用ELISA檢測HP感染，兩組HP感染情況差異無統計學意義。HP感染的PD患者UPDRS Ⅲ評分情況顯著高于非HP感染的PD患者；但HP感染和非感染的PD患者UPDRS總分、UPDRS Ⅳ評分、Hoehn & Yahr分級情況均無統計學意義（表3）。
表3
PD與HP感染相關性的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個文獻的方法進行敏感性分析，發現Roshan等[34]的研究是導致異質性的主要因素，將其剔除后各研究之間無顯著異質性（P=0.13，I2=30%），合并結果未發生明顯變化，提示結果比較穩定。該研究與其他研究不同之處在于其在納入患者時排除了有根除HP治療史的患者。
3 討論
目前研究認為PD發病是遺傳和環境因素相互作用的結果，細菌或病毒感染是PD發病潛在的危險因素[36]。HP是一種傳染性致病菌，其特征是引起胃黏膜持續炎癥，不僅與胃腸道疾病發病密切相關，還參與了多種胃腸外疾病的發生發展。丹麥進行的一項基于人群的研究[37]表明慢性HP感染會增加PD的風險，可能與HP感染引起的神經炎癥、自身免疫和細胞凋亡有關[17,38,39]。HP產生的神經毒性物質和抗原性因子可以對多巴胺能神經元造成毒性損害，并誘導胃腸道黏膜炎癥，從而改變腸道微生物區系產生炎癥因子，改變宿主免疫反應，促進活性α-突觸核蛋白在迷走神經中的聚集而導致PD發病[40]。
本研究采用Meta分析方法探討HP感染與PD之間的關系，結果顯示PD患者較正常人群HP的感染率更高，與Shen等[41]的研究結果一致，但結果間存在較高異質性。為分析導致異質性的潛在影響因素，我們根據不同地區、不同HP檢測方法進行亞組分析，提示HP感染情況受不同地區和檢測方法的影響。其中亞洲、非洲地區PD患者HP感染率更高，歐洲地區HP感染與PD無關聯，考慮與地域差異、不同地區經濟水平及生活飲食差異、不同地區人群易感性、納入研究的樣本量、文獻質量等因素有關。而使用不同的HP檢測方法，HP感染與PD的關系也存在一定差異，造成這一差異的原因可能與血清HP抗體ELISA檢測法不能區分既往感染和現癥感染有關，且不同研究中ELISA檢測HP的陽性標準也有所不同。此外，血清陽性會隨著時間的推移而減弱，有些感染者盡管先前已感染HP或被HP定植但也可能也被錯誤地歸類為陰性，故不能完全判斷該人群中HP感染與PD的關系。
既往研究發現，HP感染可加重PD患者運動癥狀及運動并發癥，清除HP可有效提高PD患者總體療效，改善患者預后[42-45]。在臨床上PD患者的癥狀嚴重程度主要通過UPDRS評分和Hoehn & Yahr分級來體現，其中UPDRS評分是對患者的行為和情緒、日常生活活動、運動癥狀嚴重程度進行評價；UPDRS Ⅲ評分及Hoehn & Yahr分級主要是對患者運動癥狀嚴重程度進行評價；UPDRS Ⅳ評分是對患者運動障礙以及并發癥變化進行評價[46]。研究發現HP感染與PD患者UPDRS評分、UPDRS Ⅲ評分、Hoehn＆Yahr分級、UPDRS Ⅳ評分均有關，根除HP后四項評價指標數值可降低[43,47]。本研究對納入的文獻進行分析后，發現HP感染可使PD患者UPDRS Ⅲ評分增加，而感染和未感染HP的PD患者的UPDRS評分、UPDRS Ⅳ評分及Hoehn＆Yahr分級無顯著差異。造成這一結果的原因可能如下：臨床上對于PD患者運動癥狀比較重視，而非運動癥狀的早期表現并不明顯，容易被忽視，有關HP感染與UPDRS Ⅲ評分的文獻相對較多，而其他評價指標的文獻數量有限，因此容易得出HP感染可使PD患者UPDRS Ⅲ評分增加的陽性結果。其次，HP感染不僅通過持續慢性炎癥誘發PD，而且還能通過改變胃內PH值，減慢胃排空，引起腸道炎癥，導致左旋多巴吸收率降低，降低其生物利用度，進而使PD患者運動功能減退[48]，UPDRS Ⅲ評分作為PD患者運動能力的核心評價指標，受HP感染影響更明顯。但由于與該結論有關的研究對象多為中國人群，受人群差異等諸多因素影響，該結論需要更多研究予以驗證。
本研究的局限性：① 由于檢測HP感染的方法多種多樣，不同研究中檢測方法間存在不同，HP現癥感染與既往感染對PD的影響存在差異，這可能會導致誤判；② 納入研究均為病例-對照研究，受研究設計限制，可能存在較高的選擇、實施等偏倚風險；③ 僅有部分研究采用量表對PD患者臨床狀態進行評估，研究數量有限，缺乏代表性，此外，UPDRS量表的不同部分適用于不同的疾病狀態，評價指標缺乏一致性；④ 本研究顯示可能存在發表偏倚，從而影響研究分析的可靠度。
綜上所述，當前證據顯示，HP感染與PD具有相關性，PD患者較正常人群HP感染率更高，且受地域和HP檢測方法的影響。此外，HP感染可加重PD患者運動癥狀和運動并發癥。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
