引用本文： 程祎凡, 蔣梓軒, 方可, 林逸飛, 龍囿霖, 杜亮, 黃進. 質子重離子放射治療效果的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1441-1449. doi: 10.7507/1672-2531.202108172 復制
癌癥是嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病之一，2020年全球癌癥新發病例數近2 000萬例，死亡病例數近1 000萬例[1]。放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，近年來放療設備不斷更新，新技術持續涌現。其中，質子和重離子放療同屬粒子放療，是一種新型腫瘤放療技術。相較于傳統的腫瘤放射治療，如X射線、γ射線、電子束等，帶電粒子表現出了實質性的物理和生物學優勢[2]。
與傳統的X射線、光子束不同，帶電粒子進入組織后，在到達特定深度之前，其劑量非常低，當穿透深度到達一定深度時劑量會顯示出一個非常陡峭的最大值，稱為Bragg峰[3]。因此，質子和重離子等帶電粒子治療為提供更高劑量的腫瘤放療打開了可能，同時通過改善靶體積的劑量分布，保留鄰近的放射敏感器官和周圍的健康組織[4]。不同于光子放射治療，其傳遞的連續能量束不僅會對正常組織造成較大損害，而且也不利于深部腫瘤的治療[5]。帶電粒子除具有獨特的物理學特性外，還表現出更利于腫瘤控制的生物學優勢[6]。質子和重離子束屬于高LET射線，對氧存在的依賴性遠低于其他低LET射線如X射線、電子線等，因此對于常規放射療法抗拒的腫瘤也具有良好效果[7]。另外，重離子相比于質子具有更高的相對生物效應[8,9]，可對癌細胞造成不可修復的DNA損傷[10]，具有比質子更強的腫瘤殺滅效應。
自1946年，Wilson[11]首次提出可將重離子和質子用于癌癥治療（也可統稱為強子治療）以來，帶電粒子放療得到了廣泛的臨床應用。根據國際粒子放射治療聯合組織（PTCOG）網站的報告，截至2020年底，全球已有超過29萬例患者接受過粒子治療。目前世界上已有超過20個國家的82個機構提供質子放射治療，11個中心提供碳離子放射治療[12]。
雖然質子重離子放射治療的技術已日趨成熟，但相關建設成本非常高昂，根據設施規模和能力的不同，其建設成本從2500萬到2億元不等[13]。此外，患者治療的費用也十分昂貴，目前中國的質子重離子醫院收費在30 萬人民幣/人左右，需要患者自費且沒有納入醫保[14]。
因此，本研究旨在基于循證原則，總結歸納目前全世界范圍內關于質子重離子臨床效應的系統評價，全面再評價質子重離子放療技術的系統評價質量并對療效進行總體描述，以期為質子重離子放療設備在我國醫院的購置應用提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
系統評價/Meta分析。
1.1.2 研究對象
接受質子或重離子放療的患者。
1.1.3 干預和對照措施
干預組：采用質子或重離子放療，是否聯合其他治療不限。對照組：具體治療措施不限。
1.1.4 結局指標
① 有效性：腫瘤局部控制率、總生存率、生活質量、復發率和癥狀改善率等；② 安全性：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法單獨提取質子、重離子數據的研究；② 會議摘要；③ 僅有摘要；④ 重復發表；⑤ 計劃書；⑥ 計量經濟模型；⑦ 包括劑量學/概率研究的系統評價/Meta分析；⑧ 系統評價/Meta分析納入研究為未設置對照的研究；⑨ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed和EMbase數據庫，搜集與質子、重離子放療相關的系統評價/Meta分析，檢索時限均從2007年1月至2020年11月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：proton、heavy ion、particle、meta-analysis、systematic review等；中文檢索詞包括：質子、重離子、放療、放射治療等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：文獻基本信息（文章題目、第一作者、發表年份、期刊、國家等）、研究設計、腫瘤特征（類型、發生部位、大小）、納入研究數及樣本量、患者特征（年齡、性別）、干預及對照措施特征（輻射劑量及分割次數）、隨訪時長、有效性及安全性結局指標和系統評價結果。
1.4 方法學質量評價
由2名評價員采用AMSTAR 2量表評價系統評價/Meta分析的方法學質量[15]。
1.5 統計分析
采用描述性分析的方法，對納入研究的證據結果進行總結。基于每個結局指標，對質子重離子放療的有效性和安全性結果進行再評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 614篇，經逐層篩選后，最終納入6篇系統評價。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1，質量評價結果見表2。其中，中等質量1篇，極低質量5篇。4個條目報告較為完整（≥60%），包括：① 條目1：納入標準包括PICO條目（83.3%）；② 條目4：全面的檢索策略（66.7%）；③ 條目8：詳細描述納入研究（100%）；④ 條目16：報告利益沖突和資助（100%）。報告率較低的條目包括：① 條目2：計劃書的撰寫與不一致性報告（16.7%）；② 條目9：評估納入研究的偏倚風險（16.7%）；③ 條目13：解釋研究結果時考慮偏倚風險（16.7%）；④ 條目14：解釋和討論異質性（16.7%）。
表1
納入系統評價/Meta分析的基本特征
表2
納入系統評價/Meta分析的方法學質量評價結果
2.3 有效性和安全性評價
2.3.1 質子放療與傳統放射治療的對比
4篇系統評價[16-19]報告了質子放療與傳統放射治療方法的比較結果。系統評價結果顯示，質子放療廣泛應用于全身各部位腫瘤的放射治療，如頭頸部、胸腹部的腫瘤及前列腺癌、兒科腫瘤等。納入的原始研究類型主要包括前瞻性研究和回顧性研究，納入原始研究的數量為1～12篇，平均或中位隨訪時長范圍在1～24.4年，對照放療多為光子放療，其他還包括調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）等。
質子放療與傳統放射治療對比的有效性和安全性的評價結果見表3。① 對于口咽癌的治療，Verma等[17]的研究顯示相比IMRT，質子放療可顯著改善亞急性期多個領域（如味覺、食欲）的患者報告結果，且患者發生中度或重度味覺和黏膜損傷的比例更低。② 對于非小細胞肺癌的治療，Verma等[17]的系統評價顯示相比于IMRT和3DCRT，質子放療治療期間和治療后的患者報告結果均更好。質子放療治療期間，患者疼痛和嗜睡的得分更好；在放療結束后5周隨訪時，接受IMRT和3DCRT治療的患者其生活質量相關得分仍持續下降，而接受質子放療的患者得分無明顯下降，統計分析結果顯示質子放療與放療后疼痛改善顯著相關。③ 對于乳腺癌的治療，Verma等[17]的研究顯示在平均82.5個月的隨訪中，質子放療的美容評價結果良好，在每個測量時點至少90%的患者美容評價為優異或良好。④ 對于胰腺癌的治療，Dell'Oro等[16]報告質子放療與光子放療的中位生存時間相似，但質子放療的2年總體生存率和局部控制率均高于光子放療（45% vs. 33.3%，60% vs. 40%）。⑤ 對于食管癌的治療，Verma等[19]的研究結果顯示，質子放療的3年總體生存率高于光子放療（70% vs. 58%），90天死亡率明顯更低（0.9% vs. 4.2%），且質子放療的平均住院時間稍短于3DCRT和IMRT（8天 vs. 12天 vs. 10天）。在安全性方面，質子放療的放療后肺部、胃腸道并發癥的發生率均顯著低于IMRT和3DCRT；對比光子放療，質子放療的不良反應發生率更低，其中2級以上的惡心、血液毒性及放療后各種并發癥的發生率均更低。⑥ 對于兒科腫瘤的治療，Verma和Leroy等[17,18]的研究顯示，質子放療期間患者生活質量有所提高，且對于兒童顱咽管瘤的治療[18]，接受質子放療和IMRT的患者的總體生存率、囊性和結節性無失敗生存率相似，但接受IMRT治療的患者其早期和晚期囊腫增長的比例均高于質子放療（19% vs. 42%，19% vs. 32%）。對于兒童視網膜母細胞瘤的治療，質子放療10年惡性腫瘤繼發率明顯低于光子放療（0～5% vs. 14%）[18]。
表3
納入系統評價/Meta分析中質子重離子的有效性和安全性評價結果
2.3.2 質子放療與碳離子放療的對比
3個系統評價[17,20,21]報告了質子放療和碳離子放療的對比結果。這些研究集中發表于近4年（2017～2019年），涉及病種包括肺癌、肝癌及前列腺癌，納入原始研究的數量為1～3篇，納入原始研究的患者數量為92～343例，放射治療的總劑量范圍為52.8～84 Gy（RBE）。3篇系統評價均未明確報告每次分割的劑量和RBE的計算方法（表2）。
質子放療與碳離子放療有效性和安全性比較的結果見表3。① 對于非小細胞肺癌，Goetz等[20]報告了質子放療和碳離子放療的有效性差異無統計學意義；但接受碳離子放療的患者未發生遲發性肺和皮膚不良反應，而質子放療的發生率分別為1.8%和5.3%。② 對于肝癌的治療，Igaki等[21]的研究顯示碳離子放療的5年局部控制率略高于質子放療（93% vs. 90.2%），二者5年生存率一致，但碳離子放療的遲發性嚴重不良事件發生率低于質子放療（4例 vs. 8例）。③ 對于前列腺癌，Goetz和Verma等[17, 20]均認為質子放療和碳離子放療患者生活質量相當，碳離子放療可能更高；其中，質子放療的急性不良反應如直腸炎、腹瀉的發生率顯著高于碳離子放療（0 vs. 4.3%，0 vs. 8.7%）。
2.3.3 碳離子放療與傳統放射治療的對比
1篇系統評價[20]報告了碳離子聯合光子放療對比單獨使用光子放療的結果，但該研究僅包含1個病例-對照研究，其患者平均年齡為56歲，中位隨訪時間為16個月（表2）。碳離子放療與傳統放射治療對比有效性和安全性的評價結果見表3。對于局部晚期唾液腺腺樣囊性癌，碳離子聯合光子放療的總體生存率明顯優于單獨使用光子放療（86.6% vs. 79.9%），而且碳離子聯合光子放療的急性黏膜炎的發生率明顯低于單獨使用光子放療（6.5% vs. 32.2%）。
3 討論
隨著近年來在國際國內掀起質子重離子放療的熱潮，關于質子和重離子放療的系統評價或Meta分析大量發表。本研究經初檢和篩選后得到質子重離子放療相關研究145篇，其中由于納入原始研究無對照而無法對比質子重離子放療與其他放療方法的有效性和安全性而排除的系統評價有34篇，因無法提取數據而排除的系統評價有39篇，最終符合納入排除標準的僅有6篇系統評價，這提示了未來應開展有對照的前瞻性試驗性研究及對臨床試驗進行完整規范報告有利于進一步準確評估質子重離子放療效果。系統評價的質量評價結果顯示納入系統評價的質量普遍較低，僅1篇為中等質量，其余5篇均為極低質量。大部分存在未報告研究方案計劃書、未評估每個納入研究的偏倚風險及未解釋偏倚風險對結果影響的問題。由此可見帶電粒子放療領域的系統評價/Meta分析的方法學質量有待進一步提高。
本研究通過對帶電粒子放療領域系統評價/Meta分析的全面檢索發現，質子重離子放療的應用病種廣泛，可用于全身各部位的腫瘤，如顱內、頭頸部、胸腹部、骨骼和軟組織、生殖系統及兒科等多種類型腫瘤的治療，甚至已有研究將其應用于非腫瘤疾病如腦動靜脈畸形[22]的治療。質子重離子放療多單獨使用，有時與傳統放射治療方法如光子放療、IMRT等聯合使用；其中重離子放療在臨床應用中絕大多數使用碳離子，但也有研究[23]使用氦氖離子對顱底脊索瘤進行放射治療。
本研究結果顯示，質子重離子放療相比于其他放射治療，具有更高的局部控制率和總體生存率，更低的復發率和病死率，且不良反應相對更輕微，發生率更低。與近期一項Ⅱ期隨機臨床試驗[24]的結果相似，即質子放射治療惡性膠質瘤后患者的死亡率更低，且由于質子放療可避免輻射誘導的免疫抑制，后續進行免疫治療的效果也更好。此外，臨床放射治療中碳離子的相對生物學效應值保守估計為2.5～3，比質子和常規光子射線高約3倍[6, 8]，更高的相對生物學效應帶來了更強的腫瘤殺滅效果，Habl等[25, 26]的Ⅱ期臨床試驗結果表明碳離子放療可顯著改善患者的生活質量，且在安全性方面優于質子放療，與本研究得到的結果一致。基于現有證據，可認為質子重離子放療后患者的生活質量與其他放射治療相似或更高，這表明帶電粒子放療具有高成本效果的潛力。雖然質子重離子放療的成本較高[26]，約為1.1～3.5萬歐元，是IMRT的2.4倍，但已有研究顯示[26]當治療的兒童成髓細胞瘤患者數超過150例時，質子放療技術相比于其他放療技術有更好的成本-效果比；另一研究[27]則顯示越早接受放療，患者15年生存的增量成本-效果比越低，即接受質子重離子放療患者的數目及組合、所罹患的具體癌癥種類及接受治療的時間[28, 29]均會影響質子重離子放療的成本-效益。
本研究存在一定的局限性：① 本研究未納入除英文、中文以外語言的研究，但根據重離子放療的應用現狀可知，可能存在一定數量以日語發表的相關文獻，但未被納入本研究；② 納入的系統評價包含的原始研究大多為回顧性及觀察性研究，但這也是因為目前質子重離子放療領域較為缺乏前瞻性、有對照的RCT；③ 不同研究之間在研究設計、樣本量、結局衡量指標之間的異質性較大，難以進行定量合并，只能進行定性分析。
綜上所述，本研究是首個全面總結了近十幾年來質子重離子放療領域相關二次研究的系統評價再評價研究，分別從有效性和安全性角度全方位概述了質子重離子放療的應用現狀及前景，給決策者提供了完整且可靠的參考依據，但要得到更為準確的結論還需要未來更多高質量、大樣本的RCT驗證。
癌癥是嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病之一，2020年全球癌癥新發病例數近2 000萬例，死亡病例數近1 000萬例[1]。放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，近年來放療設備不斷更新，新技術持續涌現。其中，質子和重離子放療同屬粒子放療，是一種新型腫瘤放療技術。相較于傳統的腫瘤放射治療，如X射線、γ射線、電子束等，帶電粒子表現出了實質性的物理和生物學優勢[2]。
與傳統的X射線、光子束不同，帶電粒子進入組織后，在到達特定深度之前，其劑量非常低，當穿透深度到達一定深度時劑量會顯示出一個非常陡峭的最大值，稱為Bragg峰[3]。因此，質子和重離子等帶電粒子治療為提供更高劑量的腫瘤放療打開了可能，同時通過改善靶體積的劑量分布，保留鄰近的放射敏感器官和周圍的健康組織[4]。不同于光子放射治療，其傳遞的連續能量束不僅會對正常組織造成較大損害，而且也不利于深部腫瘤的治療[5]。帶電粒子除具有獨特的物理學特性外，還表現出更利于腫瘤控制的生物學優勢[6]。質子和重離子束屬于高LET射線，對氧存在的依賴性遠低于其他低LET射線如X射線、電子線等，因此對于常規放射療法抗拒的腫瘤也具有良好效果[7]。另外，重離子相比于質子具有更高的相對生物效應[8,9]，可對癌細胞造成不可修復的DNA損傷[10]，具有比質子更強的腫瘤殺滅效應。
自1946年，Wilson[11]首次提出可將重離子和質子用于癌癥治療（也可統稱為強子治療）以來，帶電粒子放療得到了廣泛的臨床應用。根據國際粒子放射治療聯合組織（PTCOG）網站的報告，截至2020年底，全球已有超過29萬例患者接受過粒子治療。目前世界上已有超過20個國家的82個機構提供質子放射治療，11個中心提供碳離子放射治療[12]。
雖然質子重離子放射治療的技術已日趨成熟，但相關建設成本非常高昂，根據設施規模和能力的不同，其建設成本從2500萬到2億元不等[13]。此外，患者治療的費用也十分昂貴，目前中國的質子重離子醫院收費在30 萬人民幣/人左右，需要患者自費且沒有納入醫保[14]。
因此，本研究旨在基于循證原則，總結歸納目前全世界范圍內關于質子重離子臨床效應的系統評價，全面再評價質子重離子放療技術的系統評價質量并對療效進行總體描述，以期為質子重離子放療設備在我國醫院的購置應用提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
系統評價/Meta分析。
1.1.2 研究對象
接受質子或重離子放療的患者。
1.1.3 干預和對照措施
干預組：采用質子或重離子放療，是否聯合其他治療不限。對照組：具體治療措施不限。
1.1.4 結局指標
① 有效性：腫瘤局部控制率、總生存率、生活質量、復發率和癥狀改善率等；② 安全性：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法單獨提取質子、重離子數據的研究；② 會議摘要；③ 僅有摘要；④ 重復發表；⑤ 計劃書；⑥ 計量經濟模型；⑦ 包括劑量學/概率研究的系統評價/Meta分析；⑧ 系統評價/Meta分析納入研究為未設置對照的研究；⑨ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed和EMbase數據庫，搜集與質子、重離子放療相關的系統評價/Meta分析，檢索時限均從2007年1月至2020年11月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：proton、heavy ion、particle、meta-analysis、systematic review等；中文檢索詞包括：質子、重離子、放療、放射治療等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：文獻基本信息（文章題目、第一作者、發表年份、期刊、國家等）、研究設計、腫瘤特征（類型、發生部位、大小）、納入研究數及樣本量、患者特征（年齡、性別）、干預及對照措施特征（輻射劑量及分割次數）、隨訪時長、有效性及安全性結局指標和系統評價結果。
1.4 方法學質量評價
由2名評價員采用AMSTAR 2量表評價系統評價/Meta分析的方法學質量[15]。
1.5 統計分析
采用描述性分析的方法，對納入研究的證據結果進行總結。基于每個結局指標，對質子重離子放療的有效性和安全性結果進行再評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 614篇，經逐層篩選后，最終納入6篇系統評價。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1，質量評價結果見表2。其中，中等質量1篇，極低質量5篇。4個條目報告較為完整（≥60%），包括：① 條目1：納入標準包括PICO條目（83.3%）；② 條目4：全面的檢索策略（66.7%）；③ 條目8：詳細描述納入研究（100%）；④ 條目16：報告利益沖突和資助（100%）。報告率較低的條目包括：① 條目2：計劃書的撰寫與不一致性報告（16.7%）；② 條目9：評估納入研究的偏倚風險（16.7%）；③ 條目13：解釋研究結果時考慮偏倚風險（16.7%）；④ 條目14：解釋和討論異質性（16.7%）。
表1
納入系統評價/Meta分析的基本特征
表2
納入系統評價/Meta分析的方法學質量評價結果
2.3 有效性和安全性評價
2.3.1 質子放療與傳統放射治療的對比
4篇系統評價[16-19]報告了質子放療與傳統放射治療方法的比較結果。系統評價結果顯示，質子放療廣泛應用于全身各部位腫瘤的放射治療，如頭頸部、胸腹部的腫瘤及前列腺癌、兒科腫瘤等。納入的原始研究類型主要包括前瞻性研究和回顧性研究，納入原始研究的數量為1～12篇，平均或中位隨訪時長范圍在1～24.4年，對照放療多為光子放療，其他還包括調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）等。
質子放療與傳統放射治療對比的有效性和安全性的評價結果見表3。① 對于口咽癌的治療，Verma等[17]的研究顯示相比IMRT，質子放療可顯著改善亞急性期多個領域（如味覺、食欲）的患者報告結果，且患者發生中度或重度味覺和黏膜損傷的比例更低。② 對于非小細胞肺癌的治療，Verma等[17]的系統評價顯示相比于IMRT和3DCRT，質子放療治療期間和治療后的患者報告結果均更好。質子放療治療期間，患者疼痛和嗜睡的得分更好；在放療結束后5周隨訪時，接受IMRT和3DCRT治療的患者其生活質量相關得分仍持續下降，而接受質子放療的患者得分無明顯下降，統計分析結果顯示質子放療與放療后疼痛改善顯著相關。③ 對于乳腺癌的治療，Verma等[17]的研究顯示在平均82.5個月的隨訪中，質子放療的美容評價結果良好，在每個測量時點至少90%的患者美容評價為優異或良好。④ 對于胰腺癌的治療，Dell'Oro等[16]報告質子放療與光子放療的中位生存時間相似，但質子放療的2年總體生存率和局部控制率均高于光子放療（45% vs. 33.3%，60% vs. 40%）。⑤ 對于食管癌的治療，Verma等[19]的研究結果顯示，質子放療的3年總體生存率高于光子放療（70% vs. 58%），90天死亡率明顯更低（0.9% vs. 4.2%），且質子放療的平均住院時間稍短于3DCRT和IMRT（8天 vs. 12天 vs. 10天）。在安全性方面，質子放療的放療后肺部、胃腸道并發癥的發生率均顯著低于IMRT和3DCRT；對比光子放療，質子放療的不良反應發生率更低，其中2級以上的惡心、血液毒性及放療后各種并發癥的發生率均更低。⑥ 對于兒科腫瘤的治療，Verma和Leroy等[17,18]的研究顯示，質子放療期間患者生活質量有所提高，且對于兒童顱咽管瘤的治療[18]，接受質子放療和IMRT的患者的總體生存率、囊性和結節性無失敗生存率相似，但接受IMRT治療的患者其早期和晚期囊腫增長的比例均高于質子放療（19% vs. 42%，19% vs. 32%）。對于兒童視網膜母細胞瘤的治療，質子放療10年惡性腫瘤繼發率明顯低于光子放療（0～5% vs. 14%）[18]。
表3
納入系統評價/Meta分析中質子重離子的有效性和安全性評價結果
2.3.2 質子放療與碳離子放療的對比
3個系統評價[17,20,21]報告了質子放療和碳離子放療的對比結果。這些研究集中發表于近4年（2017～2019年），涉及病種包括肺癌、肝癌及前列腺癌，納入原始研究的數量為1～3篇，納入原始研究的患者數量為92～343例，放射治療的總劑量范圍為52.8～84 Gy（RBE）。3篇系統評價均未明確報告每次分割的劑量和RBE的計算方法（表2）。
質子放療與碳離子放療有效性和安全性比較的結果見表3。① 對于非小細胞肺癌，Goetz等[20]報告了質子放療和碳離子放療的有效性差異無統計學意義；但接受碳離子放療的患者未發生遲發性肺和皮膚不良反應，而質子放療的發生率分別為1.8%和5.3%。② 對于肝癌的治療，Igaki等[21]的研究顯示碳離子放療的5年局部控制率略高于質子放療（93% vs. 90.2%），二者5年生存率一致，但碳離子放療的遲發性嚴重不良事件發生率低于質子放療（4例 vs. 8例）。③ 對于前列腺癌，Goetz和Verma等[17, 20]均認為質子放療和碳離子放療患者生活質量相當，碳離子放療可能更高；其中，質子放療的急性不良反應如直腸炎、腹瀉的發生率顯著高于碳離子放療（0 vs. 4.3%，0 vs. 8.7%）。
2.3.3 碳離子放療與傳統放射治療的對比
1篇系統評價[20]報告了碳離子聯合光子放療對比單獨使用光子放療的結果，但該研究僅包含1個病例-對照研究，其患者平均年齡為56歲，中位隨訪時間為16個月（表2）。碳離子放療與傳統放射治療對比有效性和安全性的評價結果見表3。對于局部晚期唾液腺腺樣囊性癌，碳離子聯合光子放療的總體生存率明顯優于單獨使用光子放療（86.6% vs. 79.9%），而且碳離子聯合光子放療的急性黏膜炎的發生率明顯低于單獨使用光子放療（6.5% vs. 32.2%）。
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隨著近年來在國際國內掀起質子重離子放療的熱潮，關于質子和重離子放療的系統評價或Meta分析大量發表。本研究經初檢和篩選后得到質子重離子放療相關研究145篇，其中由于納入原始研究無對照而無法對比質子重離子放療與其他放療方法的有效性和安全性而排除的系統評價有34篇，因無法提取數據而排除的系統評價有39篇，最終符合納入排除標準的僅有6篇系統評價，這提示了未來應開展有對照的前瞻性試驗性研究及對臨床試驗進行完整規范報告有利于進一步準確評估質子重離子放療效果。系統評價的質量評價結果顯示納入系統評價的質量普遍較低，僅1篇為中等質量，其余5篇均為極低質量。大部分存在未報告研究方案計劃書、未評估每個納入研究的偏倚風險及未解釋偏倚風險對結果影響的問題。由此可見帶電粒子放療領域的系統評價/Meta分析的方法學質量有待進一步提高。
本研究通過對帶電粒子放療領域系統評價/Meta分析的全面檢索發現，質子重離子放療的應用病種廣泛，可用于全身各部位的腫瘤，如顱內、頭頸部、胸腹部、骨骼和軟組織、生殖系統及兒科等多種類型腫瘤的治療，甚至已有研究將其應用于非腫瘤疾病如腦動靜脈畸形[22]的治療。質子重離子放療多單獨使用，有時與傳統放射治療方法如光子放療、IMRT等聯合使用；其中重離子放療在臨床應用中絕大多數使用碳離子，但也有研究[23]使用氦氖離子對顱底脊索瘤進行放射治療。
本研究結果顯示，質子重離子放療相比于其他放射治療，具有更高的局部控制率和總體生存率，更低的復發率和病死率，且不良反應相對更輕微，發生率更低。與近期一項Ⅱ期隨機臨床試驗[24]的結果相似，即質子放射治療惡性膠質瘤后患者的死亡率更低，且由于質子放療可避免輻射誘導的免疫抑制，后續進行免疫治療的效果也更好。此外，臨床放射治療中碳離子的相對生物學效應值保守估計為2.5～3，比質子和常規光子射線高約3倍[6, 8]，更高的相對生物學效應帶來了更強的腫瘤殺滅效果，Habl等[25, 26]的Ⅱ期臨床試驗結果表明碳離子放療可顯著改善患者的生活質量，且在安全性方面優于質子放療，與本研究得到的結果一致。基于現有證據，可認為質子重離子放療后患者的生活質量與其他放射治療相似或更高，這表明帶電粒子放療具有高成本效果的潛力。雖然質子重離子放療的成本較高[26]，約為1.1～3.5萬歐元，是IMRT的2.4倍，但已有研究顯示[26]當治療的兒童成髓細胞瘤患者數超過150例時，質子放療技術相比于其他放療技術有更好的成本-效果比；另一研究[27]則顯示越早接受放療，患者15年生存的增量成本-效果比越低，即接受質子重離子放療患者的數目及組合、所罹患的具體癌癥種類及接受治療的時間[28, 29]均會影響質子重離子放療的成本-效益。
本研究存在一定的局限性：① 本研究未納入除英文、中文以外語言的研究，但根據重離子放療的應用現狀可知，可能存在一定數量以日語發表的相關文獻，但未被納入本研究；② 納入的系統評價包含的原始研究大多為回顧性及觀察性研究，但這也是因為目前質子重離子放療領域較為缺乏前瞻性、有對照的RCT；③ 不同研究之間在研究設計、樣本量、結局衡量指標之間的異質性較大，難以進行定量合并，只能進行定性分析。
綜上所述，本研究是首個全面總結了近十幾年來質子重離子放療領域相關二次研究的系統評價再評價研究，分別從有效性和安全性角度全方位概述了質子重離子放療的應用現狀及前景，給決策者提供了完整且可靠的參考依據，但要得到更為準確的結論還需要未來更多高質量、大樣本的RCT驗證。
