引用本文： 陳哲, 林茂, 倪曉鳳, 甘靖, 羅蓉, 黃亮, 張伶俐. 門診癲癇患兒治療藥物管理服務研究. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1241-1246. doi: 10.7507/1672-2531.202107070 復制
治療藥物管理（medication therapy medication，MTM）指具有藥學專業技術的藥師對患者提供用藥教育、咨詢指導等一系列專業化服務，從而提高用藥依從性、預防患者用藥錯誤，最終培訓患者進行自我用藥管理，從而提高治療方案療效[1,2]。MTM服務包括5個要素，分別是藥物治療回顧（medication therapy review，MTR）、個人用藥記錄（personal medication record，PMR）、藥物相關治療計劃（medication-related action plan，MAP）、干預和/或轉診（intervention and/or referral）、文檔記錄和隨訪（documentation and follow-up），5要素順序可根據患者需要調整后執行[1]。經過10余年發展，MTM服務發展成熟，可顯著提高患者依從性，減少用藥相關問題（drug related problems，DRPs），改善患者健康水平和節約醫療衛生經濟資源[3-5]。
兒科慢病種類眾多，常見有慢性腎病、哮喘、糖尿病、出生缺陷、腫瘤、肥胖、營養不良、發育障礙和精神障礙等[6-8]，病程一般超過3個月，具有病程長、反復發作、難治愈的特點，嚴重干擾患兒正常生活和發育。癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫的中樞神經系統功能失常為特征[9]。我國兒童癲癇患病率為3.9‰～5.1‰，致殘率高達25.0%～30.3%。癲癇患兒死亡危險性是一般人群2～3倍，其反復發作也給患兒個人、家庭和社會帶來沉重負擔[9-12]。目前，藥物治療是兒童抗癲癇的最主要手段，但用藥合理性、安全性、依從性等方面存在大量問題：① 癲癇治療方案復雜，易發生取藥困難、治療方案復雜、服用方法復雜等DRPs [4]；② 兒童生理特點的特殊性，長期使用抗癲癇藥導致不良事件風險增加，如常見的肝功能異常、惡心、皮疹、嗜睡、頭暈、血細胞異常等；③ 兒童用藥依從性問題突出，有效性不能保證：中國兒童癲癇用藥風險依從率的系統評價顯示，不同調查結果顯示的服藥依從率差異很大，范圍在33%～88.1%；平均服藥依從率為62% [10]。
因此，為提高癲癇患兒用藥依從性、預防癲癇用藥錯誤，本研究旨在通過分析門診癲癇患兒用藥相關問題，探索門診癲癇患兒MTM服務內容，以期培訓患兒及其監護人進行自我用藥管理，達到提高療效目的。
1 對象與方法
1.1 橫斷面研究
本研究首先采用橫斷面研究方法[13]，提取四川大學華西第二醫院信息系統2018年10月1日至12月31日門診0～18歲癲癇患兒數據，包括登記號、年齡、性別、診斷、疾病ICD-10編碼、就診日期、就診科室、藥品通用名稱、藥品規格、數量、給藥途徑、用法用量、醫囑開具及停止時間、藥品費用、藥品總費用，以了解門診癲癇患兒的用藥DRPs現狀。
1.2 專題小組討論法
本研究根據MTM服務和門診癲癇患兒的用藥DRPs現狀結果，采用專題小組討論設計門診癲癇患兒MTM服務的干預內容[14-17]。
1.2.1 遴選討論對象
電子郵件邀請四川大學華西第二醫院小兒神經科愿意參與本研究的醫務人員8名，組成討論小組。醫務人員職業包括醫師、藥師和護士，要求所有醫務人員均從事兒科工作2年及以上且具有中級及以上職稱。
1.2.2 制定討論提綱
3名課題組成員（課題研究者1名，臨床專家1名，有討論經驗的專家1名）組成討論提綱小組，依據前期MTM系統評價和橫斷面調查結果設計討論問題，臨床專家和有討論經驗的專家對問題進行修訂形成初步討論提綱，并在開展討論前模擬討論小組條件進行提綱檢驗，研究人員結合模擬結果修改提綱。
1.2.3 開展討論
由2名研究員組織討論，分別負責記錄和主持。討論前，主持人報告前期的定性和定量研究結果，醫務人員將根據實際診療情況對存在的DRPs類型進行補充，并討論對應的MTM服務和干預措施，直至專家意見一致。
1.3 統計分析
采用Microsoft Office Excel 2016統計提取的數據，總結抗癲癇藥物臨床應用現狀；采用歐洲藥學監護網絡基金會（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）用藥相關問題的分類系統，結合《臨床診療指南-癲癇病分冊》[9]、藥品說明書、臨床研究等資料，分析評價病歷中抗癲癇藥物的用藥方案、用法用量、療程、聯合用藥情況[18-22]。最后采用描述性分析方法，制定基于MTM的門診癲癇患兒藥學服務干預內容。
2 結果
2.1 門診癲癇患兒的性別和年齡分布情況
2018年10月1日至12月31日，四川大學華西第二醫院兒科門診共接診癲癇患兒3 198例次。其中，男孩1 790例次（55.97%），女孩1 408例次（44.03%）；患兒年齡范圍為1歲2月9天～18歲10月27天（表1）。
表1
門診癲癇患兒年齡、性別分布情況
2.2 門診癲癇患兒的抗癲癇藥物使用情況
疾病診斷為“癲癇”且服用抗癲癇藥的患兒共2 754例次，累計用藥3 929例次。涉及7個品種和10種規格，具體使用情況見表2。其中，單藥治療2 018例次，占73.28%；聯合用藥病例數736例次，占26.72%。在聯合使用抗癲癇藥物的病例中，兩藥聯用610例次，三藥聯用116例次，四藥聯用10例次。
表2
抗癲癇藥物使用情況
2.3 門診癲癇患兒的DRPs現狀
門診癲癇患兒的DRPs結果顯示：DRPs發生總數為718例。DRPs類型按降序排列為：“藥物選擇”604例，占比84.12%，主要表現為選藥不適宜（超說明書用藥）、無指征用藥、藥物選擇不合理、存在適應癥卻未給予藥物治療；“療程不當”99例，占比13.79%，主要表現為療程過長；“其他”14例，占比1.95%，主要表現為沒有進行或沒有合理地監測療效；“藥物劑型不當”1例，占比0.14%。
2.3.1 藥物選擇不當
發生藥物選擇不當604例，主要體現在超說明書用藥434例，如奧卡西平說明書指出適用于2歲以上癲癇患兒的治療，但臨床仍超年齡使用于2歲以下癲癇患兒；無指征用藥162例，如無指征添加治療上呼吸道感染的中成藥或免疫調節劑等；藥物選擇不合理7例，如少數癲癇患兒肝功能檢查異常仍繼續服用丙戊酸鈉，具有一定的不良反應發生風險；盡管存在適應癥，未給予藥物治療1例，如癲癇患兒發生皮疹，但未給予治療。
2.3.2 藥物劑型不當
發生藥物劑型不當1例，主要是1例6歲以下癲癇患兒選用了不易服用的德巴金緩釋片，而非德巴金口服液。
2.3.3 療程不當
發生療程不當99例，主要體現在療程過長。癲癇需長期服藥，但因掛號難、路程遠等原因，癲癇患兒監護人常要求醫師多開藥，導致療程過長。
2.3.4 其他
共發生14例，主要體現在沒有進行血藥濃度監測，如聯用丙戊酸鈉與卡馬西平治療的癲癇患兒，因卡馬西平的肝酶誘導作用可致藥物代謝加快，使二者的血藥濃度和半衰期均降低，故須監測癲癇患兒血藥濃度以決定是否需要調整用量，但實際未進行血藥濃度監測，醫院需加強對這類癲癇患兒的治療方案監管。
2.4 受訪人員基本資料
本研究共進行3場討論，參與訪談人員包括神經科醫師3名、臨床藥師3名及護士2名。其中按學歷分類，本科2人、碩士2人、博士4人；按職稱分類，中級和高級各4人；工作年限均在6年以上。
2.5 門診癲癇患兒MTM服務干預內容的設計
研究者針對MTM服務的工作模式，設計5大核心要素的具體干預內容，包括醫院藥學信息服務、藥師與醫師護士建立醫療團隊、患兒教育與用藥咨詢、患兒出院用藥隨訪，詳見圖1和表3。同時，各環節兒童抗癲癇藥DRPs發生原因復雜多樣，結合MTM服務現狀結果、門診癲癇患兒的DRPs現狀調查結果、臨床經驗和患兒監護人意見反饋，總結的主要原因包括：用藥信息不足、缺乏藥物治療監測、調劑或處方錯誤、患兒本身用藥知識不足或缺乏用藥指導等。針對以上DRPs情況，研究者從疾病管理和用藥教育2個方面，以及藥物處方、調劑及使用3個環節，為試驗組患兒設計了解決門診癲癇患兒DRPs的具體措施（表4）。
圖1
MTM服務的工作模式
表3
門診癲癇患兒MTM服務五大核心要素的具體內容
表4
兒童DRPs發生原因及干預措施
3 討論
3.1 門診癲癇患兒DRPs情況復雜，醫院需加強抗癲癇藥物的干預
左乙拉西坦說明書中顯示“嬰兒和小于4歲的兒童患者目前尚無相關的充足資料”[9,18-20]，但在實際診療中，258例4歲及以下癲癇患兒采用左乙拉西坦單藥治療或添加治療，屬于超說明書用藥，存在用藥風險。為保證癲癇患兒用藥安全，我們查閱資料發現，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）與中國國家處方集（兒童版）均指出左乙拉西坦可用于1個月以上癲癇患兒治療[19,23]，故左乙拉西坦超說明書用藥具有一定的循證依據。通過門診癲癇患兒DRPs現狀調查可知，抗癲癇藥物治療超說明書用藥情況嚴重，雖具有一定的合理性和必要性，但仍需加強監管，避免醫療糾紛。
其他抗癲癇藥主要是超年齡用藥問題明顯。比如奧卡西平片、奧卡西平口服混懸液適用于2歲以上癲癇患兒的治療，本研究發現奧卡西平超年齡用藥157例；拉莫三嗪片對于2歲以下兒童禁用，2～12歲兒童可用于添加治療，12以上患者可用于單藥治療和添加治療，本研究發現拉莫三嗪2歲以下兒童用藥7例，2～12歲兒童單藥治療2例；托吡酯膠囊適用于2～16歲兒童，本研究發現托吡酯2歲以下兒童用藥9例；丙戊酸鎂緩釋片6歲以下兒童禁用，本研究中丙戊酸鎂緩釋片6歲以下兒童用藥1例。
癲癇患兒超說明書現象之所以普遍，與多種因素有關：① 藥品說明書的制定或修訂往往滯后于臨床實踐；② 兒科人群開展新藥臨床研究較困難；③ 在患兒無藥可用時兒科醫師的無奈之舉。但絕大多數超說明書用藥是有研究依據的，包括指南推薦等，而并非醫師的不合理用藥，因此超說明書用藥在一定程度上對兒童抗癲癇治療發揮著積極的作用，尤其是針對難治性癲癇，其在目前具有一定的合理性。針對癲癇患兒DRPs情況，醫院須加強對門診合理使用抗癲癇藥的監管和干預，MTM服務有助于改善和解決這些問題。
3.2 專題小組討論法優缺點明顯，研究尚需擴大范圍進一步完善
專題小組討論法實用性強，可在時間緊、經費少、難以開展其他方法研究時，獲得大量可信的資料；小組內直接面對面交流，信息反饋及時充分；參與者能自由表達個人觀點，避免了因問卷形式調查導致調查對象為迎合回答而引起的偏倚[14]。但仍存在一些缺點：討論難以保證每個人陳述的內容都是自己的觀點和意見；結果的分析解釋具有較強的主觀性[22]。本研究僅在樣本醫院內部開展，專題討論專家人數少，服務的可推廣性尚需在全國范圍內進一步討論完善。
綜上所述，兒童抗癲癇用藥種類和治療方案多樣，DRPs情況復雜，需加強癲癇患兒的用藥管理。本研究設計了門診癲癇患兒MTM服務的干預內容和措施，便于后續開展MTM服務實證研究。
治療藥物管理（medication therapy medication，MTM）指具有藥學專業技術的藥師對患者提供用藥教育、咨詢指導等一系列專業化服務，從而提高用藥依從性、預防患者用藥錯誤，最終培訓患者進行自我用藥管理，從而提高治療方案療效[1,2]。MTM服務包括5個要素，分別是藥物治療回顧（medication therapy review，MTR）、個人用藥記錄（personal medication record，PMR）、藥物相關治療計劃（medication-related action plan，MAP）、干預和/或轉診（intervention and/or referral）、文檔記錄和隨訪（documentation and follow-up），5要素順序可根據患者需要調整后執行[1]。經過10余年發展，MTM服務發展成熟，可顯著提高患者依從性，減少用藥相關問題（drug related problems，DRPs），改善患者健康水平和節約醫療衛生經濟資源[3-5]。
兒科慢病種類眾多，常見有慢性腎病、哮喘、糖尿病、出生缺陷、腫瘤、肥胖、營養不良、發育障礙和精神障礙等[6-8]，病程一般超過3個月，具有病程長、反復發作、難治愈的特點，嚴重干擾患兒正常生活和發育。癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫的中樞神經系統功能失常為特征[9]。我國兒童癲癇患病率為3.9‰～5.1‰，致殘率高達25.0%～30.3%。癲癇患兒死亡危險性是一般人群2～3倍，其反復發作也給患兒個人、家庭和社會帶來沉重負擔[9-12]。目前，藥物治療是兒童抗癲癇的最主要手段，但用藥合理性、安全性、依從性等方面存在大量問題：① 癲癇治療方案復雜，易發生取藥困難、治療方案復雜、服用方法復雜等DRPs [4]；② 兒童生理特點的特殊性，長期使用抗癲癇藥導致不良事件風險增加，如常見的肝功能異常、惡心、皮疹、嗜睡、頭暈、血細胞異常等；③ 兒童用藥依從性問題突出，有效性不能保證：中國兒童癲癇用藥風險依從率的系統評價顯示，不同調查結果顯示的服藥依從率差異很大，范圍在33%～88.1%；平均服藥依從率為62% [10]。
因此，為提高癲癇患兒用藥依從性、預防癲癇用藥錯誤，本研究旨在通過分析門診癲癇患兒用藥相關問題，探索門診癲癇患兒MTM服務內容，以期培訓患兒及其監護人進行自我用藥管理，達到提高療效目的。
1 對象與方法
1.1 橫斷面研究
本研究首先采用橫斷面研究方法[13]，提取四川大學華西第二醫院信息系統2018年10月1日至12月31日門診0～18歲癲癇患兒數據，包括登記號、年齡、性別、診斷、疾病ICD-10編碼、就診日期、就診科室、藥品通用名稱、藥品規格、數量、給藥途徑、用法用量、醫囑開具及停止時間、藥品費用、藥品總費用，以了解門診癲癇患兒的用藥DRPs現狀。
1.2 專題小組討論法
本研究根據MTM服務和門診癲癇患兒的用藥DRPs現狀結果，采用專題小組討論設計門診癲癇患兒MTM服務的干預內容[14-17]。
1.2.1 遴選討論對象
電子郵件邀請四川大學華西第二醫院小兒神經科愿意參與本研究的醫務人員8名，組成討論小組。醫務人員職業包括醫師、藥師和護士，要求所有醫務人員均從事兒科工作2年及以上且具有中級及以上職稱。
1.2.2 制定討論提綱
3名課題組成員（課題研究者1名，臨床專家1名，有討論經驗的專家1名）組成討論提綱小組，依據前期MTM系統評價和橫斷面調查結果設計討論問題，臨床專家和有討論經驗的專家對問題進行修訂形成初步討論提綱，并在開展討論前模擬討論小組條件進行提綱檢驗，研究人員結合模擬結果修改提綱。
1.2.3 開展討論
由2名研究員組織討論，分別負責記錄和主持。討論前，主持人報告前期的定性和定量研究結果，醫務人員將根據實際診療情況對存在的DRPs類型進行補充，并討論對應的MTM服務和干預措施，直至專家意見一致。
1.3 統計分析
采用Microsoft Office Excel 2016統計提取的數據，總結抗癲癇藥物臨床應用現狀；采用歐洲藥學監護網絡基金會（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）用藥相關問題的分類系統，結合《臨床診療指南-癲癇病分冊》[9]、藥品說明書、臨床研究等資料，分析評價病歷中抗癲癇藥物的用藥方案、用法用量、療程、聯合用藥情況[18-22]。最后采用描述性分析方法，制定基于MTM的門診癲癇患兒藥學服務干預內容。
2 結果
2.1 門診癲癇患兒的性別和年齡分布情況
2018年10月1日至12月31日，四川大學華西第二醫院兒科門診共接診癲癇患兒3 198例次。其中，男孩1 790例次（55.97%），女孩1 408例次（44.03%）；患兒年齡范圍為1歲2月9天～18歲10月27天（表1）。
表1
門診癲癇患兒年齡、性別分布情況
2.2 門診癲癇患兒的抗癲癇藥物使用情況
疾病診斷為“癲癇”且服用抗癲癇藥的患兒共2 754例次，累計用藥3 929例次。涉及7個品種和10種規格，具體使用情況見表2。其中，單藥治療2 018例次，占73.28%；聯合用藥病例數736例次，占26.72%。在聯合使用抗癲癇藥物的病例中，兩藥聯用610例次，三藥聯用116例次，四藥聯用10例次。
表2
抗癲癇藥物使用情況
2.3 門診癲癇患兒的DRPs現狀
門診癲癇患兒的DRPs結果顯示：DRPs發生總數為718例。DRPs類型按降序排列為：“藥物選擇”604例，占比84.12%，主要表現為選藥不適宜（超說明書用藥）、無指征用藥、藥物選擇不合理、存在適應癥卻未給予藥物治療；“療程不當”99例，占比13.79%，主要表現為療程過長；“其他”14例，占比1.95%，主要表現為沒有進行或沒有合理地監測療效；“藥物劑型不當”1例，占比0.14%。
2.3.1 藥物選擇不當
發生藥物選擇不當604例，主要體現在超說明書用藥434例，如奧卡西平說明書指出適用于2歲以上癲癇患兒的治療，但臨床仍超年齡使用于2歲以下癲癇患兒；無指征用藥162例，如無指征添加治療上呼吸道感染的中成藥或免疫調節劑等；藥物選擇不合理7例，如少數癲癇患兒肝功能檢查異常仍繼續服用丙戊酸鈉，具有一定的不良反應發生風險；盡管存在適應癥，未給予藥物治療1例，如癲癇患兒發生皮疹，但未給予治療。
2.3.2 藥物劑型不當
發生藥物劑型不當1例，主要是1例6歲以下癲癇患兒選用了不易服用的德巴金緩釋片，而非德巴金口服液。
2.3.3 療程不當
發生療程不當99例，主要體現在療程過長。癲癇需長期服藥，但因掛號難、路程遠等原因，癲癇患兒監護人常要求醫師多開藥，導致療程過長。
2.3.4 其他
共發生14例，主要體現在沒有進行血藥濃度監測，如聯用丙戊酸鈉與卡馬西平治療的癲癇患兒，因卡馬西平的肝酶誘導作用可致藥物代謝加快，使二者的血藥濃度和半衰期均降低，故須監測癲癇患兒血藥濃度以決定是否需要調整用量，但實際未進行血藥濃度監測，醫院需加強對這類癲癇患兒的治療方案監管。
2.4 受訪人員基本資料
本研究共進行3場討論，參與訪談人員包括神經科醫師3名、臨床藥師3名及護士2名。其中按學歷分類，本科2人、碩士2人、博士4人；按職稱分類，中級和高級各4人；工作年限均在6年以上。
2.5 門診癲癇患兒MTM服務干預內容的設計
研究者針對MTM服務的工作模式，設計5大核心要素的具體干預內容，包括醫院藥學信息服務、藥師與醫師護士建立醫療團隊、患兒教育與用藥咨詢、患兒出院用藥隨訪，詳見圖1和表3。同時，各環節兒童抗癲癇藥DRPs發生原因復雜多樣，結合MTM服務現狀結果、門診癲癇患兒的DRPs現狀調查結果、臨床經驗和患兒監護人意見反饋，總結的主要原因包括：用藥信息不足、缺乏藥物治療監測、調劑或處方錯誤、患兒本身用藥知識不足或缺乏用藥指導等。針對以上DRPs情況，研究者從疾病管理和用藥教育2個方面，以及藥物處方、調劑及使用3個環節，為試驗組患兒設計了解決門診癲癇患兒DRPs的具體措施（表4）。
圖1
MTM服務的工作模式
表3
門診癲癇患兒MTM服務五大核心要素的具體內容
表4
兒童DRPs發生原因及干預措施
3 討論
3.1 門診癲癇患兒DRPs情況復雜，醫院需加強抗癲癇藥物的干預
左乙拉西坦說明書中顯示“嬰兒和小于4歲的兒童患者目前尚無相關的充足資料”[9,18-20]，但在實際診療中，258例4歲及以下癲癇患兒采用左乙拉西坦單藥治療或添加治療，屬于超說明書用藥，存在用藥風險。為保證癲癇患兒用藥安全，我們查閱資料發現，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）與中國國家處方集（兒童版）均指出左乙拉西坦可用于1個月以上癲癇患兒治療[19,23]，故左乙拉西坦超說明書用藥具有一定的循證依據。通過門診癲癇患兒DRPs現狀調查可知，抗癲癇藥物治療超說明書用藥情況嚴重，雖具有一定的合理性和必要性，但仍需加強監管，避免醫療糾紛。
其他抗癲癇藥主要是超年齡用藥問題明顯。比如奧卡西平片、奧卡西平口服混懸液適用于2歲以上癲癇患兒的治療，本研究發現奧卡西平超年齡用藥157例；拉莫三嗪片對于2歲以下兒童禁用，2～12歲兒童可用于添加治療，12以上患者可用于單藥治療和添加治療，本研究發現拉莫三嗪2歲以下兒童用藥7例，2～12歲兒童單藥治療2例；托吡酯膠囊適用于2～16歲兒童，本研究發現托吡酯2歲以下兒童用藥9例；丙戊酸鎂緩釋片6歲以下兒童禁用，本研究中丙戊酸鎂緩釋片6歲以下兒童用藥1例。
癲癇患兒超說明書現象之所以普遍，與多種因素有關：① 藥品說明書的制定或修訂往往滯后于臨床實踐；② 兒科人群開展新藥臨床研究較困難；③ 在患兒無藥可用時兒科醫師的無奈之舉。但絕大多數超說明書用藥是有研究依據的，包括指南推薦等，而并非醫師的不合理用藥，因此超說明書用藥在一定程度上對兒童抗癲癇治療發揮著積極的作用，尤其是針對難治性癲癇，其在目前具有一定的合理性。針對癲癇患兒DRPs情況，醫院須加強對門診合理使用抗癲癇藥的監管和干預，MTM服務有助于改善和解決這些問題。
3.2 專題小組討論法優缺點明顯，研究尚需擴大范圍進一步完善
專題小組討論法實用性強，可在時間緊、經費少、難以開展其他方法研究時，獲得大量可信的資料；小組內直接面對面交流，信息反饋及時充分；參與者能自由表達個人觀點，避免了因問卷形式調查導致調查對象為迎合回答而引起的偏倚[14]。但仍存在一些缺點：討論難以保證每個人陳述的內容都是自己的觀點和意見；結果的分析解釋具有較強的主觀性[22]。本研究僅在樣本醫院內部開展，專題討論專家人數少，服務的可推廣性尚需在全國范圍內進一步討論完善。
綜上所述，兒童抗癲癇用藥種類和治療方案多樣，DRPs情況復雜，需加強癲癇患兒的用藥管理。本研究設計了門診癲癇患兒MTM服務的干預內容和措施，便于后續開展MTM服務實證研究。
