引用本文： 方世林, 王蕓, 祿曉龍, 張秋玉. 中國耐多藥結核病患者治療結局的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1316-1324. doi: 10.7507/1672-2531.202106209 復制
耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指感染結核病患者的結核分支桿菌經體外藥物敏感性試驗證實，至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。該病是嚴重危及患者生命的慢性傳染病，其特點是治療時間長，治愈率低，復發率高和病死率高[2]。治療時間長和復發率高會給患者家庭帶來沉重的經濟負擔，而治愈率低將延長患者病程，增加其傳染性，導致患病率居高不下[3]。據世界衛生組織報道[4]，2019年全球范圍內估計每年新發MDR-TB患者36.3萬例，而我國每年新發約6.5萬例（含利福平單獨耐藥患者）。我國MDR-TB患者數位居世界第二，MDR-TB已成為我國重大公共衛生問題。因此，MDR-TB患者的治療管理是近年來的研究熱點。我國雖已有不少關于這方面研究的報道，但不同研究報道結果差異較大。2016年，中山大學周穎等[5]對MDR-TB患者治療結局進行Meta分析，但僅納入了2011～2015年發表的11篇文獻。2001年至今，國務院相繼制定與實施了3個全國結核病防治規劃，MDR-TB防治服務體系逐漸得到建立和健全。基于此，本研究擬全面分析我國MDR-TB患者治療結局的總體變化趨勢，為今后研究提供參考，并為國家制定相關防治措施提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國的MDR-TB患者，即經實驗室藥敏試驗確診的結核桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥。
1.1.3 結局指標
結局指標來源于耐藥結核病化學治療指南（2019年簡版）[1]。本研究的主要結局指標：治療成功，包括治愈和完成治療（治愈：完成規定療程，療程結束時連續2次痰涂片和培養陰性，每次間隔至少30天，第2次陰性結果在療程的最后1個月末；完成治療：完成規定療程并且無失敗證據，但缺少療程最后1個月末痰涂片或培養的結果（包括未開展檢測和無法獲得結果），此前痰涂片和培養陰性）。次要結局指標：① 治療失敗（治療至第5個月末或療程結束時痰涂片或培養陽性）；② 死亡（治療過程中由于任何原因所致的死亡）；③ 丟失（由于任何原因導致治療中斷連續2個月或以上）；④ 其他轉歸（上述4類之外的轉歸）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法提取結局指標相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫搜集關于耐多藥結核病患者治療結局的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年4月28日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：結核病、耐多藥結核病、治療結局、治療結果、中國等；英文檢索詞包括：tuberculosis、multi-drug resistant tuberculosis treatment outcome、treatment result、China、Chinese等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、調查地區、調查時間、年齡、性別、樣本量、治療結局的指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果，橫斷面研究的偏倚風險采用美國衛生保健質量及研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）的偏倚風險評價標準進行評價，隊列研究采用NOS量表進行評價[6]。
1.5 統計分析
采用R 4.0.5軟件進行Meta分析，以發生率及其95%CI為統計效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合Ι2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，Meta分析的水準設為α=0.05。根據調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區進行亞組分析和Meta回歸，以進一步探討對合并結果的可能影響因素；發表偏倚采用Egger’s檢驗，設定P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 829篇，經逐層篩選后，最終納入36個研究[7-42]，包括7 981例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總治療結局
對納入的36個研究[7-42]進行Meta分析。Meta分析結果顯示，MDR-TB患者總治療成功率為60%［95%CI（56%，63%）］，總死亡率為7%［95%CI（5%，9%）］，總失敗率為20%［95%CI（17%，25%）］，總丟失率為8%［95%CI（6%，11%）］，其他為6%［95%CI（3%，10%）］（表4）。
表4
中國MDR-TB患者治療結局的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區進行亞組分析。亞組分析結果顯示，1992～2010年、2011～2015年和2016～2020年的治療成功率分別為49%［95%CI（41%，58%）］、62%［95%CI（58%，65%）］和62%［95%CI（55%，68%）］；樣本量≥100例和<100例的治療成功率分別為60%［95%CI（55%，65%）］和59%［95%CI（54%，63%）］；平均年齡≥45歲和<45歲的治療成功率分別為58%［95%CI（51%，65%）］和56%［95%CI（53%，59%）］；男性患者比例≥70%和<70%的治療成功率分別為59%［95%CI（53%，65%）］、60%［95%CI（55%，65%）］；華中、西北、東南和東北地區的治療成功率分別為63%［95%CI（57%，68%）］、63%［95%CI（52%，73%）］、60%［95%CI（55%，65%）］和53%［95%CI（48%，58%）］（表5）。
表5
我國MDR-TB治療成功率的亞組分析
2.3.3 Meta回歸分析
對可能影響異質性的因素（調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區）進行Meta回歸分析，調整前和調整后的模型均顯示，僅有調查時間是影響異質性的因素（P<0.05）（表6）。
表6
Meta回歸分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
漏斗圖顯示納入研究基本呈對稱分布，Egger’s檢驗結果為P>0.05（t=1.43，P=0.162），提示存在發表偏倚的可能性較小（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本研究納入了36個研究，分析了我國MDR-TB患者的治療結局，其中治療成功率為60%，失敗率為20%，死亡率為7%，丟失率為8%，其他結局為6%。本研究涉及11個省、市、自治區，納入的樣本量較大，合并后的治療成功率與全球最近報道[4]的MDR-TB平均治療成功率（57%）及張夢嫻等[43]的研究結果（59.5%）相近，說明較為全面地反映了我國MDR-TB患者的治療成功率。本研究的治療成功率低于來自歐洲Arnold等[44]（74%）和Riccardi等[45]（68.8%）的研究結果，可能與后者研究來源于高收入國家，且綜合醫療福利政策較為完善，患者就診經濟負擔相對較低有關[46]。與埃塞俄比亞的3個研究相比，本研究的死亡率低于Eshetie等[47]（死亡率14%）和Alemu等[48]（死亡率15%）的報告，丟失率低于Alene等[49]（丟失率11%）的研究。這可能與該國艾滋病和結核病交叉感染較為嚴重，且醫療資源和水平相對落后有關[50]。
本研究亞組分析結果顯示，首先對于調查時間而言，2011～2015年研究報道的治療成功率高于2011年以前的研究結果，但與2015年以后的研究結果一致。究其原因，可能與2011年以后國家開始全面啟動MDR-TB防治工作有關。國務院辦公廳先后于2011年和2017年下發了《全國結核病防治規劃（2011—2015）》和《“十三五”全國結核病防治規劃》[51-52]，要求在全國范圍內逐步構建完善的MDR-TB防治體系，加大可疑患者的篩查和患者的治療管理。以廣東為代表的省份積極為MDR-TB患者設立專項基金，并將其納入大病醫療保險報銷范圍，切實保障患者的治療需求[53]。其次，對調查地區分組后發現東北地區治療成功率明顯低于其他3個地區（東南、華中、西北）。這可能是因為東北地區2個研究中，1個開展于國家全面啟動MDR-TB防治工作以前，相關防治服務體系尚未建立完善；另1個研究中納入治療的患者以繼發性MDR-TB為主。有研究表明，繼發性MDR-TB存在病情更嚴重、治療不徹底、用藥不規律等現象，增加了治療難度[54,55]。第三，第五次全國結核病流行病學抽樣調查顯示[56]，結核病患者男女性別比接近2.3∶1，以青壯年為主，與本研究結果基本一致。其可能的原因為男性作為工作主力，社會活動范圍大，更易接觸流動患者；且男性更容易有吸煙、飲酒、易疲勞工作等不良習慣，可能增加了患病風險[57]。另外，男性患者比例、平均年齡和樣本量的亞組分析結果均顯示差異無統計學意義。李秀杰等[58]和李雪等[59]的研究顯示，性別不是治療成功的影響因素，與本研究結果一致；但她們的研究同時顯示，年齡增加是影響MDR-TB患者治療成功的危險因素。其可能原因是隨著年齡增加，機體各種臟器功能退化，免疫力下降及并發癥增多等[60]。因此，年齡較大患者的治療情況仍需引起重視。
本研究存在一定的局限性：① 本研究受限于單個率Meta分析的特點，納入研究文獻間存在較大的異質性；② 本研究納入文獻主要來自東南地區，而華中、東北、西北地區開展有關研究的文獻相對較少，可能對研究結果造成一定偏差；③ 亞組分析可能是某些亞組納入研究的文獻數和樣本量較少，以致個別亞組的異質性仍然較高；④ 此外，治療方案、治療類型、結核病史等均會影響MDR-TB患者的治療結局，而現有的研究未對治療方案、治療類型、結核病史等進行詳細描述，因此無法進行相關的亞組分析。
綜上所述，本研究結果顯示我國MDR-TB患者治療成功率仍較低，離2035年達到75%的目標甚遠。2011年以前的治療成功率遠低于2011年以后，東北地區的治療成功率遠低于其他地區。受納入研究數和質量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以驗證。
耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指感染結核病患者的結核分支桿菌經體外藥物敏感性試驗證實，至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。該病是嚴重危及患者生命的慢性傳染病，其特點是治療時間長，治愈率低，復發率高和病死率高[2]。治療時間長和復發率高會給患者家庭帶來沉重的經濟負擔，而治愈率低將延長患者病程，增加其傳染性，導致患病率居高不下[3]。據世界衛生組織報道[4]，2019年全球范圍內估計每年新發MDR-TB患者36.3萬例，而我國每年新發約6.5萬例（含利福平單獨耐藥患者）。我國MDR-TB患者數位居世界第二，MDR-TB已成為我國重大公共衛生問題。因此，MDR-TB患者的治療管理是近年來的研究熱點。我國雖已有不少關于這方面研究的報道，但不同研究報道結果差異較大。2016年，中山大學周穎等[5]對MDR-TB患者治療結局進行Meta分析，但僅納入了2011～2015年發表的11篇文獻。2001年至今，國務院相繼制定與實施了3個全國結核病防治規劃，MDR-TB防治服務體系逐漸得到建立和健全。基于此，本研究擬全面分析我國MDR-TB患者治療結局的總體變化趨勢，為今后研究提供參考，并為國家制定相關防治措施提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國的MDR-TB患者，即經實驗室藥敏試驗確診的結核桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥。
1.1.3 結局指標
結局指標來源于耐藥結核病化學治療指南（2019年簡版）[1]。本研究的主要結局指標：治療成功，包括治愈和完成治療（治愈：完成規定療程，療程結束時連續2次痰涂片和培養陰性，每次間隔至少30天，第2次陰性結果在療程的最后1個月末；完成治療：完成規定療程并且無失敗證據，但缺少療程最后1個月末痰涂片或培養的結果（包括未開展檢測和無法獲得結果），此前痰涂片和培養陰性）。次要結局指標：① 治療失敗（治療至第5個月末或療程結束時痰涂片或培養陽性）；② 死亡（治療過程中由于任何原因所致的死亡）；③ 丟失（由于任何原因導致治療中斷連續2個月或以上）；④ 其他轉歸（上述4類之外的轉歸）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法提取結局指標相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫搜集關于耐多藥結核病患者治療結局的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年4月28日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：結核病、耐多藥結核病、治療結局、治療結果、中國等；英文檢索詞包括：tuberculosis、multi-drug resistant tuberculosis treatment outcome、treatment result、China、Chinese等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、調查地區、調查時間、年齡、性別、樣本量、治療結局的指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果，橫斷面研究的偏倚風險采用美國衛生保健質量及研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）的偏倚風險評價標準進行評價，隊列研究采用NOS量表進行評價[6]。
1.5 統計分析
采用R 4.0.5軟件進行Meta分析，以發生率及其95%CI為統計效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合Ι2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，Meta分析的水準設為α=0.05。根據調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區進行亞組分析和Meta回歸，以進一步探討對合并結果的可能影響因素；發表偏倚采用Egger’s檢驗，設定P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 829篇，經逐層篩選后，最終納入36個研究[7-42]，包括7 981例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總治療結局
對納入的36個研究[7-42]進行Meta分析。Meta分析結果顯示，MDR-TB患者總治療成功率為60%［95%CI（56%，63%）］，總死亡率為7%［95%CI（5%，9%）］，總失敗率為20%［95%CI（17%，25%）］，總丟失率為8%［95%CI（6%，11%）］，其他為6%［95%CI（3%，10%）］（表4）。
表4
中國MDR-TB患者治療結局的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區進行亞組分析。亞組分析結果顯示，1992～2010年、2011～2015年和2016～2020年的治療成功率分別為49%［95%CI（41%，58%）］、62%［95%CI（58%，65%）］和62%［95%CI（55%，68%）］；樣本量≥100例和<100例的治療成功率分別為60%［95%CI（55%，65%）］和59%［95%CI（54%，63%）］；平均年齡≥45歲和<45歲的治療成功率分別為58%［95%CI（51%，65%）］和56%［95%CI（53%，59%）］；男性患者比例≥70%和<70%的治療成功率分別為59%［95%CI（53%，65%）］、60%［95%CI（55%，65%）］；華中、西北、東南和東北地區的治療成功率分別為63%［95%CI（57%，68%）］、63%［95%CI（52%，73%）］、60%［95%CI（55%，65%）］和53%［95%CI（48%，58%）］（表5）。
表5
我國MDR-TB治療成功率的亞組分析
2.3.3 Meta回歸分析
對可能影響異質性的因素（調查時間、樣本量、平均年齡、男性患者比例、調查地區）進行Meta回歸分析，調整前和調整后的模型均顯示，僅有調查時間是影響異質性的因素（P<0.05）（表6）。
表6
Meta回歸分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
漏斗圖顯示納入研究基本呈對稱分布，Egger’s檢驗結果為P>0.05（t=1.43，P=0.162），提示存在發表偏倚的可能性較小（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本研究納入了36個研究，分析了我國MDR-TB患者的治療結局，其中治療成功率為60%，失敗率為20%，死亡率為7%，丟失率為8%，其他結局為6%。本研究涉及11個省、市、自治區，納入的樣本量較大，合并后的治療成功率與全球最近報道[4]的MDR-TB平均治療成功率（57%）及張夢嫻等[43]的研究結果（59.5%）相近，說明較為全面地反映了我國MDR-TB患者的治療成功率。本研究的治療成功率低于來自歐洲Arnold等[44]（74%）和Riccardi等[45]（68.8%）的研究結果，可能與后者研究來源于高收入國家，且綜合醫療福利政策較為完善，患者就診經濟負擔相對較低有關[46]。與埃塞俄比亞的3個研究相比，本研究的死亡率低于Eshetie等[47]（死亡率14%）和Alemu等[48]（死亡率15%）的報告，丟失率低于Alene等[49]（丟失率11%）的研究。這可能與該國艾滋病和結核病交叉感染較為嚴重，且醫療資源和水平相對落后有關[50]。
本研究亞組分析結果顯示，首先對于調查時間而言，2011～2015年研究報道的治療成功率高于2011年以前的研究結果，但與2015年以后的研究結果一致。究其原因，可能與2011年以后國家開始全面啟動MDR-TB防治工作有關。國務院辦公廳先后于2011年和2017年下發了《全國結核病防治規劃（2011—2015）》和《“十三五”全國結核病防治規劃》[51-52]，要求在全國范圍內逐步構建完善的MDR-TB防治體系，加大可疑患者的篩查和患者的治療管理。以廣東為代表的省份積極為MDR-TB患者設立專項基金，并將其納入大病醫療保險報銷范圍，切實保障患者的治療需求[53]。其次，對調查地區分組后發現東北地區治療成功率明顯低于其他3個地區（東南、華中、西北）。這可能是因為東北地區2個研究中，1個開展于國家全面啟動MDR-TB防治工作以前，相關防治服務體系尚未建立完善；另1個研究中納入治療的患者以繼發性MDR-TB為主。有研究表明，繼發性MDR-TB存在病情更嚴重、治療不徹底、用藥不規律等現象，增加了治療難度[54,55]。第三，第五次全國結核病流行病學抽樣調查顯示[56]，結核病患者男女性別比接近2.3∶1，以青壯年為主，與本研究結果基本一致。其可能的原因為男性作為工作主力，社會活動范圍大，更易接觸流動患者；且男性更容易有吸煙、飲酒、易疲勞工作等不良習慣，可能增加了患病風險[57]。另外，男性患者比例、平均年齡和樣本量的亞組分析結果均顯示差異無統計學意義。李秀杰等[58]和李雪等[59]的研究顯示，性別不是治療成功的影響因素，與本研究結果一致；但她們的研究同時顯示，年齡增加是影響MDR-TB患者治療成功的危險因素。其可能原因是隨著年齡增加，機體各種臟器功能退化，免疫力下降及并發癥增多等[60]。因此，年齡較大患者的治療情況仍需引起重視。
本研究存在一定的局限性：① 本研究受限于單個率Meta分析的特點，納入研究文獻間存在較大的異質性；② 本研究納入文獻主要來自東南地區，而華中、東北、西北地區開展有關研究的文獻相對較少，可能對研究結果造成一定偏差；③ 亞組分析可能是某些亞組納入研究的文獻數和樣本量較少，以致個別亞組的異質性仍然較高；④ 此外，治療方案、治療類型、結核病史等均會影響MDR-TB患者的治療結局，而現有的研究未對治療方案、治療類型、結核病史等進行詳細描述，因此無法進行相關的亞組分析。
綜上所述，本研究結果顯示我國MDR-TB患者治療成功率仍較低，離2035年達到75%的目標甚遠。2011年以前的治療成功率遠低于2011年以后，東北地區的治療成功率遠低于其他地區。受納入研究數和質量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以驗證。
