色素失禁癥（incontinentia pigmenti，IP）是一種罕見的 X 染色體連鎖顯性遺傳病，具有特征性的皮損表現。該病在嬰兒期即可發病，且容易被誤診，并可能伴隨嚴重的眼部和/或腦部并發癥。2020 年 3 月歐洲罕見皮膚病網絡（ERN-Skin）發布了《歐洲多學科共識建議：色素失禁癥患者的診斷和實踐管理》，對 IP 的診斷、治療、隨訪等方面給出了共識建議。本文對其進行解讀，以期為診治色素失禁癥提供參考。
引用本文： 丁穎, 石晨龍, 陶叢敏, 彭鷹, 黎煒, 易陽艷. 歐洲色素失禁癥患者的診斷和實踐管理共識解讀. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1117-1121. doi: 10.7507/1672-2531.202105183 復制
色素失禁癥（incontinentia pigmenti，IP）是一種罕見的 X 染色體連鎖顯性遺傳病，多在嬰兒期甚至新生兒期發病，在新生兒中的發病率約 0.007‰，由核因子 κB 激酶亞基的抑制劑 γ 亞基（IKBKG/NEMO）基因的遺傳突變（占 10%～25% 的患者）或散發性從頭突變（占比>75%）引起[1]。IP 男性胎兒多死亡，女性新生兒主要表現為肢端的水皰性皮疹，沿著 Blaschko 線迅速呈線狀生長。視網膜和中央神經系統損傷比皮膚損傷少見，但可能更嚴重，且可遺留終生后遺癥。考慮到 IP 的罕見性及多系統累及，其診斷及治療極具挑戰。為給 IP 患者的醫院接診及護理提供實用指導，歐洲罕見皮膚病網絡（European Network for Rare Skin Disorders，ERN-Skin）于 2020 年 3 月發布了《歐洲多學科共識建議：色素失禁癥患者的診斷和實踐管理》，對 IP 的診斷、治療、隨訪等方面提出了建議。考慮到目前國內尚無 IP 多學科共識或指南，本文對該共識進行解讀，以期為臨床診治 IP 提供參考。
1 共識制定
該共識由 ERN-Skin 的法國和意大利的 IP 多學科專家團隊組成共識委員會，負責起草、修訂和發布。團隊成員涉及皮膚科、眼科、神經科、牙科、病理學、遺傳學等多個學科。從 MEDLINE、EMbase、Google Scholar、The Cochrane Library 等數據庫檢索 IP 相關的文獻綜述、病案報道、回顧性研究、臨床研究（包括隨機和非隨機）等，內容包括患者護理、診斷、治療和隨訪等。每個學科由一名專家代表起草相關共識建議，委員會組織召開多次會議（面對面和/或電話會議）直至專家們對共識達成一致。
2 新生兒期及嬰兒期 IP 的診斷
在大多數情況下，新生兒及嬰兒的色素失禁癥采用臨床診斷，也可通過分子學診斷來確診。
2.1 IP 的臨床診斷
該共識沿用了 2014 年 Landy 和 Donnai 提出的 IP 更新版診斷標準（表 1）。在沒有家族史的情況下，至少須有一項主要標準才可診斷為 IP。如存在一名一級女性家屬患病，一個次要標準即可診斷 IP，而次要標準中的癥狀全部沒有則作為疑似診斷。
表1
Landy 和 Donnai 更新版 IP 診斷標準
2.2 IP 的皮損特點
IP 可分為四期，皮疹是主要診斷標準。四期各具特征，它們的主要鑒別點見表 2。起初是炎癥性水皰膿皰期（1 期），之后是典型的丘疹-疣狀斑塊期（2 期）及沿著 Blaschko 線的色素沉著斑表現（3 期）。皮疹數量可多可少。如果這樣的皮疹發生在女性新生兒中，位于肢端且沿 Blaschko 線呈線性分布，并在兒童早期（1 期和 2 期）自行消失，或直到青春期（3 期）逐漸消失，則高度懷疑 IP[1,2]。4 期病變通常呈線狀、色素減退且無毛，主要分布在四肢且終身存在。該階段皮疹可能很少，臨床難以診斷，需進行皮膚活檢以明確診斷。對大多數患者，1 期和 2 期常依次或同時發生于出生的前幾個月，皮疹會自然消退。然而，后期沿 Blaschko 線呈線性分布的皮疹常常在新生兒期后多年才發生，且常由病毒感染誘發[3]。因此，即使之前沒被診斷 IP，基于臨床表現的相似性，也有必要行皮膚組織學檢查。對于有晚期疼痛的甲下疣狀病變，組織學分析對于排除良惡性腫瘤尤為重要[4]。炎癥（1 期）和疣狀病變（2 期）留下的疤痕區域可能會有脫發，這些脫發區域通常位于頭頂，并且可能不明顯。頭發，睫毛和眉毛通常會稀疏。頭發也可能呈現“羊毛狀”質感（毛干且沒有特征性異常）。
表2
IP 的鑒別診斷
2.3 新生兒期 IP 的皮膚組織學特點
皮膚組織學檢查對診斷很有幫助，通常表現為以下特征：1 期（囊泡期）：出現嗜酸性海綿狀變性和含有嗜酸性粒細胞的表皮內囊泡。表皮中可見許多角化不良的（凋亡的）角質形成細胞，在真皮中可見大量的嗜酸性粒細胞和部分淋巴細胞。2 期（疣狀皮損）：表皮乳頭瘤樣增生，角化過度和棘層肥厚。表皮中有許多凋亡細胞，有時成簇分布。此期血管周圍淋巴細胞最少，不再有嗜酸性粒細胞，主要是黑色素失禁。3 期（線狀色素沉著）：明顯黑色素失禁，真皮內有大量噬黑素細胞，不再有表皮增生，表皮散在凋亡細胞，真皮上部淋巴細胞輕度浸潤。4 期（色素減退和無毛發線性病變）：表皮輕度萎縮，有一些散在的凋亡細胞。表皮色素減退，黑素細胞數量減少，真皮增厚和均質化，完全沒有毛囊和汗腺。該期無黑色素失禁，無炎癥細胞，彈性纖維網正常。當出現嗜酸性海綿狀變性（1 期），角化過度（2 期），黑色素失禁（3 期）和角質形成細胞凋亡（見于所有階段），應高度懷疑 IP。4 期組織學分析可能具有重要價值，對于之前未被確診的成人 IP 患者，皮疹可能是唯一的皮膚診斷標志。
2.4 IP 的鑒別診斷
其他皮膚病也會有色素沉著鑲嵌現象，并沿 Blaschko 線生長，主要的鑒別診斷要點見表 2。
2.5 皮外系統受累
2.5.1 眼部異常
35% 至 70% 的 IP 患者有眼部受累，包括早期活動性視網膜血管病變（最常見，可能導致視網膜脫離和失明）、視神經損傷或無癥狀的角膜異常（渦狀角膜病變）。IP 可導致斜視或眼球震顫。早期篩查和護理可以預防視網膜血管病變的并發癥[1,2,5]。眼部臨床表現可能具有個體差異：包括渦狀角膜病變、視網膜色素上皮細胞多灶性低/高色素病灶、黃斑血管病變等，熒光素血管造影術是檢測周邊部血管性病變的最佳方法。以上病變治療不及時，病程進展可出現以下癥狀：周邊網膜無灌注區、動靜脈吻合、視網膜出血和視網膜脫離，少數情況可出現視神經萎縮。
2.5.2 神經系統受累
IP 可伴隨中樞神經系統損害[1,2,6]。中樞神經系統受累表型多樣，發病機制尚不清楚，有研究表明可能是由炎癥和微血管損傷形成梗塞和腦萎縮所致。中樞神經系統損害包括癲癇發作、小頭畸形、運動障礙（包括偏癱，輕癱或四肢癱瘓）、智力障礙和學習困難。某些神經系統的失調是致命的，如癲癇持續狀態。約 88% 的中樞神經系統問題在 1 歲時出現，但有 10% 在兒童后期發生癲癇和復發性中風。新生兒 IP 的早期神經系統和眼部表現會影響患者的長期預后和致殘率。大多數沒有新生兒中樞神經系統異常的患兒身體和認知發展正常。在新生兒期，建議在完成準確的皮膚病學檢查后進行神經系統的臨床評估。此時患兒皮疹可能面積很小，臨床難以發現，但可能會有部分癲癇發作表現，常見于出生幾天內發作，最早在出生后 24 小時內即出現，應進行腦電圖和腦 MRI 檢查以明確診斷。
2.5.3 認知障礙
認知障礙可表現為學習障礙（尤其是閱讀障礙和計算障礙），程度可輕可重。未發現認知障礙與運動障礙有相關性[7-10]。
2.5.4 其他臨床表現
乳腺發育異常相對常見，為次要診斷標準之一（表 1）。骨異常[11]和致命性肺動脈高壓[12,13]在一些病例報道也有提及。
3 青少年和成人 IP 的臨床診斷
青少年和成人期 IP 可遺留色素沉著病變（3 期，通常位于皺褶部位），或永久性無毛發線性色素減退斑（4 期，通常位于腿部），這可能是成年女性 IP 患者唯一可觀察到的臨床體征。患者經常存在熱不耐受，如少汗癥[14]，皮膚活檢對于篩查 4 期的輕微病變非常有幫助。對于一些臨床無法解釋的神經、眼科表現和/或產科并發癥（如流產），需考慮診斷 IP。
IP 患者常有牙齒累及，必須仔細檢查牙齒。某些特定牙齒異常表現被列入 IP[15]的主要診斷標準中（表 1）。IP 的牙齒異常表現存在顯著的臨床差異。口腔主要異常如下：暫時性和永久性的多個牙齒發育不全、牙冠形態異常、出牙延遲、各種牙頜畸形和弓狀顎或唇腭裂[15,16]。第 4 期患者常皮疹較少或無皮疹，但是可能有明顯牙齒異常表現[17]。因此，早期臨床和影像學檢查很有必要，建議 IP 患兒初次口腔檢查的年齡為 2 歲。
4 分子診斷和遺傳咨詢
IP 是由 IKBKG/NEMO 基因突變引起的，該基因位于 Xq28 上。該基因編碼序列中突變的檢出率約為 80%。IKBKG/NEMO 基因外顯子 4-10 的反復缺失是導致 IP 的最常見突變[18]。該共識建議將常見的復發性重排（IKBKG 基因外顯子 4-10 的缺失重排）作為主要分子學診斷標準。突變的識別有助于臨床確診和遺傳咨詢。首先必須對 IKBKG 基因外顯子 4-10 的常見缺失進行分析。如果結果為陰性，則應對 IKBKG 進行測序以尋找點突變，即不同大小片段的缺失或重復。
據報道，男性 IP 患者常伴有 Klinefelter 綜合征（核型 47，XXY）[18-20,21]。但男性 IP 最常見的發病機制仍然是 IKBKG/NEMO 基因的合子后鑲嵌缺失[18,19]。對于所有 IP 患兒，必須對其母親進行徹底問診和檢查，以發現皮疹、牙齒表現、眼部癥狀或流產史。識別出突變后，可通過羊水取樣或絨毛膜穿刺進行產前診斷。IP 臨床表現差異很大給診斷增加了難度，而通過基因診斷，則可能在體外受精植入前進行早期干預，如移植不攜帶母體突變基因的體外受精胚胎[22]。
5 IP 的治療、護理和隨訪
管理和隨訪應由多學科專家團隊協調合作進行，協調員通常是皮膚科醫生。
5.1 皮膚受累的治療和隨訪
治療策略與癥狀相關。治療嚴重的炎癥/疣狀病變，可局部外用糖皮質激素、他克莫司（新生兒避免使用），口服和靜脈注射糖皮質激素在一些病例報道中也證實有效[22]。4 期的持續皮損不是先前炎癥性/疣狀病變的后遺癥。因而，應嚴格考慮收益/風險比再給予合理治療。對于新生兒，建議局部使用抗生素以免出現全身性感染。不建議激光治療色素沉著病變，因其可能會導致炎癥反復發作。由于皮膚炎癥和色素沉著可能進一步加重，建議進行光防護。甲下的疣狀病變需做皮膚活檢確診，感覺疼痛時可進行治療，標準治療為骨刮除術，但可能需要反復手術。皮膚隨訪應在嬰兒出生后半年內每月進行 1 次；半歲到 1 歲內，每 3 個月 1 次；1 歲以后每年 1 次，直到 5 歲；之后根據疾病進展進行調整。隨訪時間表應根據每個患者病情而定。如果存在長期大量炎癥病變和/或疣狀傷口，可能需要更多次隨訪，尤其是在出生后第 1 年內。
5.2 累及眼科的治療和隨訪
一旦臨床診斷為 IP，應同時進行視網膜檢查，間接眼底鏡檢查如果發現有周圍血管病變，必須立即將患兒轉至專業眼底檢查中心，在全麻下進行眼底攝影和熒光素血管造影檢查，有條件則對非灌注區行氬激光光凝治療[5]。嚴格行眼科監測并進行視網膜血管病的預防性治療可有效地預防 IP 的早期致盲并發癥。早期激光治療后需監測眼部情況，激光術后監測方案至少應在治療后第 1、2 和 3 個月進行臨床檢查，或最初每月檢查 2 次，然后根據擬定的隨訪計劃進行早期檢查。
5.3 累及神經系統的治療和隨訪
新生兒 MRI 顯示，微血管形成似乎與腦白質細胞毒性水腫和局灶性皮質病變一起參與 IP 的發病[23]。新生兒期后可出現白質病變的典型后遺癥，更嚴重的病例可出現尿失禁和腦鈣化。在新生兒期，臨床治療有 2 個目標：① 對癲癇持續或反復發作進行抗癲癇對癥治療；② 抗炎治療。使用抗炎藥可改善神經系統轉歸。建議將類固醇作為一線治療手段，包括靜脈注射甲基強的松龍，然后口服類固醇激素治療數周[24-27]。必須盡早進行神經后遺癥的治療，包括理療（運動障礙時）、言語治療（認知障礙時）等。必須在患兒出生幾個月至最初幾年實施認知發展評估，同時必須進行系統的神經學檢查。在新生兒期，如果未觀察到神經系統損傷，則在出生后 9 月和 24 月進行神經功能認知評估，2～3.5 歲之間進行大腦 MRI 檢查；如觀察到神經系統損傷時，建議在第 4 個月和第 24 個月進行新生兒腦電圖檢查，并在新生兒期和第 30 個月進行腦 MRI 檢查。之后必須定期進行神經和癲癇病的隨訪，前 3 年至少每 6 個月檢查 1 次，在上小學 5 年級時進行系統的神經認知評估。必須根據每個患兒的需要確定認知評估的頻率。
5.4 口腔健康的管理和隨訪
2～3 歲：早期口腔檢查，若發現任何牙齒發育不全和牙冠形態異常，則佩戴臨時牙套。3～4 歲：若臨時牙套影響進食和/或說話，需重新評估臨時牙套的作用。若牙冠形態異常，討論是否需要行臨時切牙冠成形術。6 歲：全景 X 線攝影，用于檢測恒牙發育不全情況，口腔頜面部專家進行早期評估。7 歲：針對語言和/或審美問題評估恒中切牙的修復治療。9～12 歲：必要時行全景 X 線片監測恒牙的萌出。12 歲：修復前和種植前正畸治療可以重新定位錯位的牙齒，并利于后續的修復治療。牙齒生長結束后進行義齒種植[16]成人的治療方案，可能需要種植牙學家，牙周病專家和頜面部整形和義齒專家等來進行多學科評估，植入手術前需要行錐形束計算機斷層掃描成像，可能還需要骨移植和/或牙齦粘膜移植，不推薦自體移植。
6 評估和患者援助
除檢查、治療和醫療護理之外，有必要對 IP 患者的整個童年時期提供適應性援助。特別當 IP 導致外觀美學損害和語言障礙時，可能會影響兒童的社會關系和學校活動。對兒童及其父母來說，心理咨詢都是必不可少的，無論 IP 的嚴重程度如何，都必須進行心理咨詢。如果出現神經運動發育遲緩，則應根據情況迅速實施其他治療，并根據患者不同生活階段（兒童、青少年、成年）的需要進行調整，并從兒科護理單元逐漸轉到成人科室，進行有計劃、漸進和協調的過渡。這種治療性教育計劃對患者及其家屬非常有幫助。
7 總結
IP 是一種多系統疾病，該病雖然相對罕見但可能有嚴重的器官受累，尤其是中樞神經系統和眼部受累，診治不及時可遺留終生后遺癥。該共識意見是在總結大量文獻資料的基礎上，由 IP 專家組討論通過的臨床指導意見，對國內的皮膚科、眼科、神經科、口腔科、病理學等科室臨床醫師具有較大的借鑒意義。但應該看到有關 IP 的文獻的回顧研究居多，隨機對照試驗的數量還較少，且研究患者的群體有異質性，目前并沒有標準化的研究測量方法。今后隨著越來越多設計嚴謹的臨床研究特別是多中心隨機對照研究發表，有望制定出證據等級更高的共識或指南。
色素失禁癥（incontinentia pigmenti，IP）是一種罕見的 X 染色體連鎖顯性遺傳病，多在嬰兒期甚至新生兒期發病，在新生兒中的發病率約 0.007‰，由核因子 κB 激酶亞基的抑制劑 γ 亞基（IKBKG/NEMO）基因的遺傳突變（占 10%～25% 的患者）或散發性從頭突變（占比>75%）引起[1]。IP 男性胎兒多死亡，女性新生兒主要表現為肢端的水皰性皮疹，沿著 Blaschko 線迅速呈線狀生長。視網膜和中央神經系統損傷比皮膚損傷少見，但可能更嚴重，且可遺留終生后遺癥。考慮到 IP 的罕見性及多系統累及，其診斷及治療極具挑戰。為給 IP 患者的醫院接診及護理提供實用指導，歐洲罕見皮膚病網絡（European Network for Rare Skin Disorders，ERN-Skin）于 2020 年 3 月發布了《歐洲多學科共識建議：色素失禁癥患者的診斷和實踐管理》，對 IP 的診斷、治療、隨訪等方面提出了建議。考慮到目前國內尚無 IP 多學科共識或指南，本文對該共識進行解讀，以期為臨床診治 IP 提供參考。
1 共識制定
該共識由 ERN-Skin 的法國和意大利的 IP 多學科專家團隊組成共識委員會，負責起草、修訂和發布。團隊成員涉及皮膚科、眼科、神經科、牙科、病理學、遺傳學等多個學科。從 MEDLINE、EMbase、Google Scholar、The Cochrane Library 等數據庫檢索 IP 相關的文獻綜述、病案報道、回顧性研究、臨床研究（包括隨機和非隨機）等，內容包括患者護理、診斷、治療和隨訪等。每個學科由一名專家代表起草相關共識建議，委員會組織召開多次會議（面對面和/或電話會議）直至專家們對共識達成一致。
2 新生兒期及嬰兒期 IP 的診斷
在大多數情況下，新生兒及嬰兒的色素失禁癥采用臨床診斷，也可通過分子學診斷來確診。
2.1 IP 的臨床診斷
該共識沿用了 2014 年 Landy 和 Donnai 提出的 IP 更新版診斷標準（表 1）。在沒有家族史的情況下，至少須有一項主要標準才可診斷為 IP。如存在一名一級女性家屬患病，一個次要標準即可診斷 IP，而次要標準中的癥狀全部沒有則作為疑似診斷。
表1
Landy 和 Donnai 更新版 IP 診斷標準
2.2 IP 的皮損特點
IP 可分為四期，皮疹是主要診斷標準。四期各具特征，它們的主要鑒別點見表 2。起初是炎癥性水皰膿皰期（1 期），之后是典型的丘疹-疣狀斑塊期（2 期）及沿著 Blaschko 線的色素沉著斑表現（3 期）。皮疹數量可多可少。如果這樣的皮疹發生在女性新生兒中，位于肢端且沿 Blaschko 線呈線性分布，并在兒童早期（1 期和 2 期）自行消失，或直到青春期（3 期）逐漸消失，則高度懷疑 IP[1,2]。4 期病變通常呈線狀、色素減退且無毛，主要分布在四肢且終身存在。該階段皮疹可能很少，臨床難以診斷，需進行皮膚活檢以明確診斷。對大多數患者，1 期和 2 期常依次或同時發生于出生的前幾個月，皮疹會自然消退。然而，后期沿 Blaschko 線呈線性分布的皮疹常常在新生兒期后多年才發生，且常由病毒感染誘發[3]。因此，即使之前沒被診斷 IP，基于臨床表現的相似性，也有必要行皮膚組織學檢查。對于有晚期疼痛的甲下疣狀病變，組織學分析對于排除良惡性腫瘤尤為重要[4]。炎癥（1 期）和疣狀病變（2 期）留下的疤痕區域可能會有脫發，這些脫發區域通常位于頭頂，并且可能不明顯。頭發，睫毛和眉毛通常會稀疏。頭發也可能呈現“羊毛狀”質感（毛干且沒有特征性異常）。
表2
IP 的鑒別診斷
2.3 新生兒期 IP 的皮膚組織學特點
皮膚組織學檢查對診斷很有幫助，通常表現為以下特征：1 期（囊泡期）：出現嗜酸性海綿狀變性和含有嗜酸性粒細胞的表皮內囊泡。表皮中可見許多角化不良的（凋亡的）角質形成細胞，在真皮中可見大量的嗜酸性粒細胞和部分淋巴細胞。2 期（疣狀皮損）：表皮乳頭瘤樣增生，角化過度和棘層肥厚。表皮中有許多凋亡細胞，有時成簇分布。此期血管周圍淋巴細胞最少，不再有嗜酸性粒細胞，主要是黑色素失禁。3 期（線狀色素沉著）：明顯黑色素失禁，真皮內有大量噬黑素細胞，不再有表皮增生，表皮散在凋亡細胞，真皮上部淋巴細胞輕度浸潤。4 期（色素減退和無毛發線性病變）：表皮輕度萎縮，有一些散在的凋亡細胞。表皮色素減退，黑素細胞數量減少，真皮增厚和均質化，完全沒有毛囊和汗腺。該期無黑色素失禁，無炎癥細胞，彈性纖維網正常。當出現嗜酸性海綿狀變性（1 期），角化過度（2 期），黑色素失禁（3 期）和角質形成細胞凋亡（見于所有階段），應高度懷疑 IP。4 期組織學分析可能具有重要價值，對于之前未被確診的成人 IP 患者，皮疹可能是唯一的皮膚診斷標志。
2.4 IP 的鑒別診斷
其他皮膚病也會有色素沉著鑲嵌現象，并沿 Blaschko 線生長，主要的鑒別診斷要點見表 2。
2.5 皮外系統受累
2.5.1 眼部異常
35% 至 70% 的 IP 患者有眼部受累，包括早期活動性視網膜血管病變（最常見，可能導致視網膜脫離和失明）、視神經損傷或無癥狀的角膜異常（渦狀角膜病變）。IP 可導致斜視或眼球震顫。早期篩查和護理可以預防視網膜血管病變的并發癥[1,2,5]。眼部臨床表現可能具有個體差異：包括渦狀角膜病變、視網膜色素上皮細胞多灶性低/高色素病灶、黃斑血管病變等，熒光素血管造影術是檢測周邊部血管性病變的最佳方法。以上病變治療不及時，病程進展可出現以下癥狀：周邊網膜無灌注區、動靜脈吻合、視網膜出血和視網膜脫離，少數情況可出現視神經萎縮。
2.5.2 神經系統受累
IP 可伴隨中樞神經系統損害[1,2,6]。中樞神經系統受累表型多樣，發病機制尚不清楚，有研究表明可能是由炎癥和微血管損傷形成梗塞和腦萎縮所致。中樞神經系統損害包括癲癇發作、小頭畸形、運動障礙（包括偏癱，輕癱或四肢癱瘓）、智力障礙和學習困難。某些神經系統的失調是致命的，如癲癇持續狀態。約 88% 的中樞神經系統問題在 1 歲時出現，但有 10% 在兒童后期發生癲癇和復發性中風。新生兒 IP 的早期神經系統和眼部表現會影響患者的長期預后和致殘率。大多數沒有新生兒中樞神經系統異常的患兒身體和認知發展正常。在新生兒期，建議在完成準確的皮膚病學檢查后進行神經系統的臨床評估。此時患兒皮疹可能面積很小，臨床難以發現，但可能會有部分癲癇發作表現，常見于出生幾天內發作，最早在出生后 24 小時內即出現，應進行腦電圖和腦 MRI 檢查以明確診斷。
2.5.3 認知障礙
認知障礙可表現為學習障礙（尤其是閱讀障礙和計算障礙），程度可輕可重。未發現認知障礙與運動障礙有相關性[7-10]。
2.5.4 其他臨床表現
乳腺發育異常相對常見，為次要診斷標準之一（表 1）。骨異常[11]和致命性肺動脈高壓[12,13]在一些病例報道也有提及。
3 青少年和成人 IP 的臨床診斷
青少年和成人期 IP 可遺留色素沉著病變（3 期，通常位于皺褶部位），或永久性無毛發線性色素減退斑（4 期，通常位于腿部），這可能是成年女性 IP 患者唯一可觀察到的臨床體征。患者經常存在熱不耐受，如少汗癥[14]，皮膚活檢對于篩查 4 期的輕微病變非常有幫助。對于一些臨床無法解釋的神經、眼科表現和/或產科并發癥（如流產），需考慮診斷 IP。
IP 患者常有牙齒累及，必須仔細檢查牙齒。某些特定牙齒異常表現被列入 IP[15]的主要診斷標準中（表 1）。IP 的牙齒異常表現存在顯著的臨床差異。口腔主要異常如下：暫時性和永久性的多個牙齒發育不全、牙冠形態異常、出牙延遲、各種牙頜畸形和弓狀顎或唇腭裂[15,16]。第 4 期患者常皮疹較少或無皮疹，但是可能有明顯牙齒異常表現[17]。因此，早期臨床和影像學檢查很有必要，建議 IP 患兒初次口腔檢查的年齡為 2 歲。
4 分子診斷和遺傳咨詢
IP 是由 IKBKG/NEMO 基因突變引起的，該基因位于 Xq28 上。該基因編碼序列中突變的檢出率約為 80%。IKBKG/NEMO 基因外顯子 4-10 的反復缺失是導致 IP 的最常見突變[18]。該共識建議將常見的復發性重排（IKBKG 基因外顯子 4-10 的缺失重排）作為主要分子學診斷標準。突變的識別有助于臨床確診和遺傳咨詢。首先必須對 IKBKG 基因外顯子 4-10 的常見缺失進行分析。如果結果為陰性，則應對 IKBKG 進行測序以尋找點突變，即不同大小片段的缺失或重復。
據報道，男性 IP 患者常伴有 Klinefelter 綜合征（核型 47，XXY）[18-20,21]。但男性 IP 最常見的發病機制仍然是 IKBKG/NEMO 基因的合子后鑲嵌缺失[18,19]。對于所有 IP 患兒，必須對其母親進行徹底問診和檢查，以發現皮疹、牙齒表現、眼部癥狀或流產史。識別出突變后，可通過羊水取樣或絨毛膜穿刺進行產前診斷。IP 臨床表現差異很大給診斷增加了難度，而通過基因診斷，則可能在體外受精植入前進行早期干預，如移植不攜帶母體突變基因的體外受精胚胎[22]。
5 IP 的治療、護理和隨訪
管理和隨訪應由多學科專家團隊協調合作進行，協調員通常是皮膚科醫生。
5.1 皮膚受累的治療和隨訪
治療策略與癥狀相關。治療嚴重的炎癥/疣狀病變，可局部外用糖皮質激素、他克莫司（新生兒避免使用），口服和靜脈注射糖皮質激素在一些病例報道中也證實有效[22]。4 期的持續皮損不是先前炎癥性/疣狀病變的后遺癥。因而，應嚴格考慮收益/風險比再給予合理治療。對于新生兒，建議局部使用抗生素以免出現全身性感染。不建議激光治療色素沉著病變，因其可能會導致炎癥反復發作。由于皮膚炎癥和色素沉著可能進一步加重，建議進行光防護。甲下的疣狀病變需做皮膚活檢確診，感覺疼痛時可進行治療，標準治療為骨刮除術，但可能需要反復手術。皮膚隨訪應在嬰兒出生后半年內每月進行 1 次；半歲到 1 歲內，每 3 個月 1 次；1 歲以后每年 1 次，直到 5 歲；之后根據疾病進展進行調整。隨訪時間表應根據每個患者病情而定。如果存在長期大量炎癥病變和/或疣狀傷口，可能需要更多次隨訪，尤其是在出生后第 1 年內。
5.2 累及眼科的治療和隨訪
一旦臨床診斷為 IP，應同時進行視網膜檢查，間接眼底鏡檢查如果發現有周圍血管病變，必須立即將患兒轉至專業眼底檢查中心，在全麻下進行眼底攝影和熒光素血管造影檢查，有條件則對非灌注區行氬激光光凝治療[5]。嚴格行眼科監測并進行視網膜血管病的預防性治療可有效地預防 IP 的早期致盲并發癥。早期激光治療后需監測眼部情況，激光術后監測方案至少應在治療后第 1、2 和 3 個月進行臨床檢查，或最初每月檢查 2 次，然后根據擬定的隨訪計劃進行早期檢查。
5.3 累及神經系統的治療和隨訪
新生兒 MRI 顯示，微血管形成似乎與腦白質細胞毒性水腫和局灶性皮質病變一起參與 IP 的發病[23]。新生兒期后可出現白質病變的典型后遺癥，更嚴重的病例可出現尿失禁和腦鈣化。在新生兒期，臨床治療有 2 個目標：① 對癲癇持續或反復發作進行抗癲癇對癥治療；② 抗炎治療。使用抗炎藥可改善神經系統轉歸。建議將類固醇作為一線治療手段，包括靜脈注射甲基強的松龍，然后口服類固醇激素治療數周[24-27]。必須盡早進行神經后遺癥的治療，包括理療（運動障礙時）、言語治療（認知障礙時）等。必須在患兒出生幾個月至最初幾年實施認知發展評估，同時必須進行系統的神經學檢查。在新生兒期，如果未觀察到神經系統損傷，則在出生后 9 月和 24 月進行神經功能認知評估，2～3.5 歲之間進行大腦 MRI 檢查；如觀察到神經系統損傷時，建議在第 4 個月和第 24 個月進行新生兒腦電圖檢查，并在新生兒期和第 30 個月進行腦 MRI 檢查。之后必須定期進行神經和癲癇病的隨訪，前 3 年至少每 6 個月檢查 1 次，在上小學 5 年級時進行系統的神經認知評估。必須根據每個患兒的需要確定認知評估的頻率。
5.4 口腔健康的管理和隨訪
2～3 歲：早期口腔檢查，若發現任何牙齒發育不全和牙冠形態異常，則佩戴臨時牙套。3～4 歲：若臨時牙套影響進食和/或說話，需重新評估臨時牙套的作用。若牙冠形態異常，討論是否需要行臨時切牙冠成形術。6 歲：全景 X 線攝影，用于檢測恒牙發育不全情況，口腔頜面部專家進行早期評估。7 歲：針對語言和/或審美問題評估恒中切牙的修復治療。9～12 歲：必要時行全景 X 線片監測恒牙的萌出。12 歲：修復前和種植前正畸治療可以重新定位錯位的牙齒，并利于后續的修復治療。牙齒生長結束后進行義齒種植[16]成人的治療方案，可能需要種植牙學家，牙周病專家和頜面部整形和義齒專家等來進行多學科評估，植入手術前需要行錐形束計算機斷層掃描成像，可能還需要骨移植和/或牙齦粘膜移植，不推薦自體移植。
6 評估和患者援助
除檢查、治療和醫療護理之外，有必要對 IP 患者的整個童年時期提供適應性援助。特別當 IP 導致外觀美學損害和語言障礙時，可能會影響兒童的社會關系和學校活動。對兒童及其父母來說，心理咨詢都是必不可少的，無論 IP 的嚴重程度如何，都必須進行心理咨詢。如果出現神經運動發育遲緩，則應根據情況迅速實施其他治療，并根據患者不同生活階段（兒童、青少年、成年）的需要進行調整，并從兒科護理單元逐漸轉到成人科室，進行有計劃、漸進和協調的過渡。這種治療性教育計劃對患者及其家屬非常有幫助。
7 總結
IP 是一種多系統疾病，該病雖然相對罕見但可能有嚴重的器官受累，尤其是中樞神經系統和眼部受累，診治不及時可遺留終生后遺癥。該共識意見是在總結大量文獻資料的基礎上，由 IP 專家組討論通過的臨床指導意見，對國內的皮膚科、眼科、神經科、口腔科、病理學等科室臨床醫師具有較大的借鑒意義。但應該看到有關 IP 的文獻的回顧研究居多，隨機對照試驗的數量還較少，且研究患者的群體有異質性，目前并沒有標準化的研究測量方法。今后隨著越來越多設計嚴謹的臨床研究特別是多中心隨機對照研究發表，有望制定出證據等級更高的共識或指南。
