臨床藥學實踐指南近年來發展迅速,為藥物治療及藥事管理的優化和藥學服務水平的提高提供了一系列推薦意見,在臨床得到了較為廣泛的關注和應用。本文基于已發表指南文獻和團隊的指南制訂經驗,梳理了臨床藥學實踐指南的內涵、制訂方法、制訂現狀和注冊情況,并提出了若干建議,以期為該類指南的制訂和發展提供參考。
引用本文: 周鵬翔, 張相林, 翟所迪. 中國臨床藥學實踐指南的制訂:現狀與發展. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 993-997. doi: 10.7507/1672-2531.202105038 復制
臨床實踐指南(clinical practice guideline,CPG)對于提高醫務人員的醫療水平和服務質量、規范醫療行為、科學配置資源和保障患者權益等方面起至關重要的作用。CPG 定義為,基于系統評價的證據,并平衡不同干預措施后,在此基礎上形成的為患者提供最佳醫療服務的推薦意見[1]。其領域主要涵蓋疾病的診斷、治療、預防等方面,分為標準指南、完整指南、快速建議指南等類型,并不斷衍生和發展出如患者版指南、管理指南等其他類型。
近年來,隨著國家衛生健康委員會發布《關于加快藥學服務高質量發展的意見》[2],加快藥學服務轉型、提高藥學服務質量及加強藥師隊伍建設等理念逐步落地,尤其是突發公共衛生事件(如新冠疫情)的爆發[3],藥師對基于循證的藥物治療管理與藥學服務 CPG 的需求日益增加。因此,藥學工作者對臨床藥學實踐指南的制訂進行了探索,并提供了更為具體的推薦意見,得到了臨床較為廣泛的關注和應用。本文基于目前已發表的文獻,結合筆者團隊的指南制訂經驗,梳理和總結了臨床藥學實踐指南的制訂方法與應用現狀,以期為該類指南的發展提供參考。
1 臨床藥學實踐指南的制訂
1.1 臨床藥學實踐指南的內涵
臨床藥學實踐指南屬于 CPG 的重要分支,其制訂的核心要素應包括當前可獲得的最佳藥學研究證據、醫生和藥師的臨床藥學實踐經驗及患者使用藥物的意愿與價值觀,旨在從藥學的角度,為優化臨床與患者用藥結局,提供的藥物有效性、安全性、經濟性、可及性、藥學監護與藥學服務等方面的推薦意見。
1.2 臨床藥學實踐指南的制訂內容
臨床藥學實踐指南與 CPG 制訂的方法和步驟基本一致[4],但主要目的和關鍵內容存在一定差異。臨床藥學實踐指南聚焦藥物在臨床應用的具體環節,是 CPG 中藥物治療部分的延伸,除了對某個(類)藥物與其他(類)藥物的有效性、安全性與經濟性進行評價外,也對藥品的劑型、用法用量、療程、穩定性、可獲得性等藥學基本特性,以及治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)、基因多態性、藥物相互作用等藥學監護和藥學服務內容進行更全面、深入和具體的推薦。
臨床藥學實踐指南的制訂應重點關注以下內容(表 1):① 指南的主題應聚焦于一個(類)藥物在一種(類)疾病中的合理使用,臨床藥學問題一般采用 P(participant,人群)、I(intervention,干預措施)、C(comparison,對照措施)、O(outcome,結局指標)的形式構建,一般不涉及疾病的流行病學、診斷和非藥物治療等領域;② 指南工作組和外審組應保證一定比例的藥學人員參與,如臨床藥學專家、藥物經濟學專家、臨床藥理學專家、藥事管理專家、藥物流行病學專家、臨床藥師和有循證藥學研究背景的秘書組成員等,以保障指南的藥學權威性;③ 指南證據體中的藥學證據不僅限于臨床研究,同時應包括其他形式的藥學證據,如藥品說明書、藥品衛生技術評估、藥品政策、藥物經濟學研究、基于藥品不良反應數據庫的研究、藥動學研究和藥效學研究等;④ 利益相關群體應包括患者(或兒科患者的家屬)和衛生管理部門的藥品(事)管理人員等,意愿反饋基于 PICO 臨床問題和擬定的推薦意見,并采用問卷調研或訪談的形式充分體現群體意見。

2 我國臨床藥學實踐指南的制訂現狀
我國臨床藥學實踐指南的制訂起步晚于 CPG,近年來隨著指南方法學、循證藥學、藥物流行病學等學科的快速發展和經驗積累,以及我國 CPG 數量和質量的逐步提升,臨床藥學工作者和臨床醫務工作者共同合作、患者群體參與的臨床藥學實踐指南逐漸得到重視和發展。筆者整理了近年在全國性學術組織發起和支持下發表的我國學者制訂的臨床藥學實踐指南,并參考《世界衛生組織指南制訂手冊》中對 CPG 的分類,通過總結歸納后,將臨床藥學實踐指南分為標準藥物治療指南、藥物快速建議指南和 TDM 指南等。
2.1 標準藥物治療指南
藥物應用的有效性、安全性、經濟性和適宜性等是臨床醫師和藥師關注的重點,也是關系到患者治療結局的重要因素。標準藥物治療指南,指的是對于具有共同特點的某類藥物形成一系列全面和系統的推薦意見,有助于節約藥學信息檢索時間、提高藥學決策效率,從而促進醫師和藥師的科學決策與合理用藥。例如抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病的應用[5]、COVID-19 患者藥物治療指南[6]、嚴重過敏反應急救指南[7]等。另一類則是針對臨床爭議較大或應用較為復雜的某個重要藥物形成更為全面、系統的推薦意見,如環絲氨酸治療肺結核病[8]等。
2.2 藥物快速建議指南
快速建議指南是 WHO 定義的指南類型之一,主要是指在突發公共衛生情況或其他突發需求(如資源相對短缺或需要解決重要且值得更新的臨床問題)時,在短時間內形成的循證指南[9,10]。快速建議指南的特點主要體現在,利用已發表的循證指南推薦意見和高質量的系統評價證據或完成快速系統評價,以適當加快制訂步驟,從而滿足臨床緊急的用藥需求。目前,在藥物治療領域快速建議指南已應用于腸促胰素類藥物[11]、注射用阿奇霉素用于兒童[12]和人血白蛋白用于肝硬化[13]等用藥方面。
2.3 TDM 指南
TDM 研究旨在通過測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標,利用定量藥理模型,以藥物治療窗為基準,制訂適合患者的個體化給藥方案[14];TDM 指南已成為藥物個體化治療的重要手段之一,并在近些年得到了迅速發展。由于 TDM 指南的理論基礎和技術特性有別于其他臨床藥學實踐指南,故單獨分為一類。
我國學者曾系統總結了 TDM 指南的現狀[15,16],截至 2020 年全球共發表了 50 余部 TDM 指南,我國學者制訂的指南 6 部,萬古霉素 TDM 指南是其中唯一一部循證制訂的指南[17]。近年來,隨著 TDM 技術不斷規范、方法完善和指南制訂方法發展,我國學者陸續制訂了伏立康唑[18]和萬古霉素(更新版)等 TDM 指南[19]。然而,基于臨床指南研究與評價系統(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE)Ⅱ工具評價的 TDM 指南的方法學質量仍然較差,因此 2021 年發布的《TDM 的制訂指南》為規范該類指南制訂提供了更為科學和具體的方法學參考[16]。
3 臨床藥學實踐指南的注冊現狀
截至 2021 年 4 月 13 日,筆者對國際 CPG 注冊平臺(international practice guideline registry platform,IPGRP)的 461 條注冊結果進行逐條梳理與歸納,其中有 30 條(7.26%)為臨床藥學實踐指南,注冊情況的基本特征見表 2。可見,臨床藥學實踐指南的注冊和制訂的領域分布不一,其中對不限制科室的藥物綜合應用和兒科關注度較高,在婦科、呼吸科、心內科和眼科等學科領域也有一定涉及,對中藥、抗菌藥物、血液制品、眼科用藥及新生兒的中樞神經興奮劑等藥學領域的關注度較高。

從注冊現狀來看,與其他領域的 CPG 相比,臨床藥學實踐指南的發展仍然較為緩慢和滯后,分析原因主要包括:① 在高質量的 CPG 中,相關藥物治療和管理部分的推薦意見可能已包括了臨床的部分用藥需求,因此臨床藥學實踐指南更聚焦于用藥監護點多、用藥難度較大的藥物,因此對推薦意見的要求更為細化和具體,制訂難度較高;② 藥學團隊受指南制訂方法學、循證藥學研究經驗、專家資源不足和研究經費等各方面條件限制,制訂以藥師主導的臨床藥學實踐指南的意愿和積極性不高;③ 臨床醫學主要以亞專科為基本單位,各學(協)會多專注本專業的臨床診療規范,而臨床藥學作為藥學二級學科,涉及內容包括各科室的藥物在臨床的調配、使用、監護和服務等各個維度,內容相對復雜,制訂難度較高。
目前,臨床藥學實踐指南未常規在 IPGRP 進行注冊,IPGRP 也未設置相應的模塊更新顯示已注冊指南的發表狀態,這給藥學實踐指南的臨床應用和推廣帶來了一定阻力。筆者認為,加大指南注冊平臺的宣傳力度、完善指南制訂和發表進度信息,試點已發表的臨床藥學實踐指南的補充注冊等措施,將進一步深化 IPGRP 設立的意義,方便醫務工作者的應用。
4 討論
4.1 細化藥學指南的類型
臨床藥學實踐指南是狹義的藥學指南,廣義的藥學指南則應涵蓋藥物全生命周期,如藥物研發指南、藥物臨床前試驗指南、藥品遴選指南、臨床藥學實踐指南、藥學服務指南、患者用藥指南、藥事管理指南、藥物經濟學指南和藥學研究方法學指南等方面內容。藥學人員與臨床科室或相關部門制訂指南時,應明確類型、突出特點、遵循相應制訂規范。
4.2 提高藥學人員的指南制訂水平
CPG 制訂的方法學已在不斷應用中逐漸發展并日益成熟,臨床藥學實踐指南的制訂應緊跟 CPG 的發展方向,在遵循制訂基本步驟的基礎上,不斷優化關鍵內容和方法,以適應臨床藥學實踐指南的制訂要求。亟需建立一支熟悉指南制訂方法、有著扎實的循證藥學評價基礎和豐富的臨床藥學經驗的臨床藥師和科研團隊,以臨床亟待解決的藥學問題為導向,主導或與臨床合作制訂高質量、廣為認可的臨床藥學實踐指南。
4.3 嚴格管理利益沖突
CPG 或專家共識的數量在近些年增長迅速,制訂方法也日益成熟和完善,制訂門檻略有降低,因此不可避免會存在利益沖突的管理風險。指南作為縮小當前最佳證據與臨床實踐之間差距的工具,對臨床決策起著至關重要的作用,直接關乎患者治療結局、醫療質量和衛生資源[20],而存在利益沖突可能會誤導臨床決策,產生不良后果[21]。在臨床藥學實踐指南的制訂中,應對指南工作組的所有成員和意見反饋者進行嚴格的利益沖突管理。
4.4 臨床藥學實踐指南的發展建議
筆者團隊近些年牽頭和參與了一系列臨床藥學實踐指南的制訂,對該領域指南的發展有如下幾點建議:① 參考 AGREE Ⅱ 工作組清單[22]和 RIGHT 清單[23],改編制訂適用于臨床藥學實踐指南的方法學和報告學標準;② 充分發揮藥學專家和藥師的臨床藥學問題的挖掘能力,結合醫務人員反饋與臨床藥學實踐,遴選出有重要意義的藥學主題,整合資源,優先制訂;③ 重點培養具有指南制訂和循證藥學評價背景的臨床藥師,以參與項目和培訓支持等方式實際提高藥學人員的循證藥學水平,培養、發展具有指南制訂水平的藥師隊伍;④ 與臨床科室建立良好合作關系,積極參與到 CPG 的制訂工作中并提供藥學支持,涉及藥物治療臨床藥學實踐指南的制訂是一項多學科合作的團隊工作,不能脫離臨床實際、疾病進展、醫務工作者與患者的意愿而僅由藥師獨立開展。由臨床醫師主導的 CPG 制訂,如涉及藥物治療內容,也應吸收藥師參與。
目前,我國臨床藥學實踐指南注冊和發表的數量相對較少,存在較大的臨床需求。未來應參考國際臨床藥學實踐指南制訂經驗,按照公認的臨床藥學實踐指南制訂流程和制訂規范,挖掘重要的臨床藥學問題并與臨床緊密結合,以期制訂出高質量、臨床認可、患者獲益的臨床藥學實踐指南。
臨床實踐指南(clinical practice guideline,CPG)對于提高醫務人員的醫療水平和服務質量、規范醫療行為、科學配置資源和保障患者權益等方面起至關重要的作用。CPG 定義為,基于系統評價的證據,并平衡不同干預措施后,在此基礎上形成的為患者提供最佳醫療服務的推薦意見[1]。其領域主要涵蓋疾病的診斷、治療、預防等方面,分為標準指南、完整指南、快速建議指南等類型,并不斷衍生和發展出如患者版指南、管理指南等其他類型。
近年來,隨著國家衛生健康委員會發布《關于加快藥學服務高質量發展的意見》[2],加快藥學服務轉型、提高藥學服務質量及加強藥師隊伍建設等理念逐步落地,尤其是突發公共衛生事件(如新冠疫情)的爆發[3],藥師對基于循證的藥物治療管理與藥學服務 CPG 的需求日益增加。因此,藥學工作者對臨床藥學實踐指南的制訂進行了探索,并提供了更為具體的推薦意見,得到了臨床較為廣泛的關注和應用。本文基于目前已發表的文獻,結合筆者團隊的指南制訂經驗,梳理和總結了臨床藥學實踐指南的制訂方法與應用現狀,以期為該類指南的發展提供參考。
1 臨床藥學實踐指南的制訂
1.1 臨床藥學實踐指南的內涵
臨床藥學實踐指南屬于 CPG 的重要分支,其制訂的核心要素應包括當前可獲得的最佳藥學研究證據、醫生和藥師的臨床藥學實踐經驗及患者使用藥物的意愿與價值觀,旨在從藥學的角度,為優化臨床與患者用藥結局,提供的藥物有效性、安全性、經濟性、可及性、藥學監護與藥學服務等方面的推薦意見。
1.2 臨床藥學實踐指南的制訂內容
臨床藥學實踐指南與 CPG 制訂的方法和步驟基本一致[4],但主要目的和關鍵內容存在一定差異。臨床藥學實踐指南聚焦藥物在臨床應用的具體環節,是 CPG 中藥物治療部分的延伸,除了對某個(類)藥物與其他(類)藥物的有效性、安全性與經濟性進行評價外,也對藥品的劑型、用法用量、療程、穩定性、可獲得性等藥學基本特性,以及治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)、基因多態性、藥物相互作用等藥學監護和藥學服務內容進行更全面、深入和具體的推薦。
臨床藥學實踐指南的制訂應重點關注以下內容(表 1):① 指南的主題應聚焦于一個(類)藥物在一種(類)疾病中的合理使用,臨床藥學問題一般采用 P(participant,人群)、I(intervention,干預措施)、C(comparison,對照措施)、O(outcome,結局指標)的形式構建,一般不涉及疾病的流行病學、診斷和非藥物治療等領域;② 指南工作組和外審組應保證一定比例的藥學人員參與,如臨床藥學專家、藥物經濟學專家、臨床藥理學專家、藥事管理專家、藥物流行病學專家、臨床藥師和有循證藥學研究背景的秘書組成員等,以保障指南的藥學權威性;③ 指南證據體中的藥學證據不僅限于臨床研究,同時應包括其他形式的藥學證據,如藥品說明書、藥品衛生技術評估、藥品政策、藥物經濟學研究、基于藥品不良反應數據庫的研究、藥動學研究和藥效學研究等;④ 利益相關群體應包括患者(或兒科患者的家屬)和衛生管理部門的藥品(事)管理人員等,意愿反饋基于 PICO 臨床問題和擬定的推薦意見,并采用問卷調研或訪談的形式充分體現群體意見。

2 我國臨床藥學實踐指南的制訂現狀
我國臨床藥學實踐指南的制訂起步晚于 CPG,近年來隨著指南方法學、循證藥學、藥物流行病學等學科的快速發展和經驗積累,以及我國 CPG 數量和質量的逐步提升,臨床藥學工作者和臨床醫務工作者共同合作、患者群體參與的臨床藥學實踐指南逐漸得到重視和發展。筆者整理了近年在全國性學術組織發起和支持下發表的我國學者制訂的臨床藥學實踐指南,并參考《世界衛生組織指南制訂手冊》中對 CPG 的分類,通過總結歸納后,將臨床藥學實踐指南分為標準藥物治療指南、藥物快速建議指南和 TDM 指南等。
2.1 標準藥物治療指南
藥物應用的有效性、安全性、經濟性和適宜性等是臨床醫師和藥師關注的重點,也是關系到患者治療結局的重要因素。標準藥物治療指南,指的是對于具有共同特點的某類藥物形成一系列全面和系統的推薦意見,有助于節約藥學信息檢索時間、提高藥學決策效率,從而促進醫師和藥師的科學決策與合理用藥。例如抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病的應用[5]、COVID-19 患者藥物治療指南[6]、嚴重過敏反應急救指南[7]等。另一類則是針對臨床爭議較大或應用較為復雜的某個重要藥物形成更為全面、系統的推薦意見,如環絲氨酸治療肺結核病[8]等。
2.2 藥物快速建議指南
快速建議指南是 WHO 定義的指南類型之一,主要是指在突發公共衛生情況或其他突發需求(如資源相對短缺或需要解決重要且值得更新的臨床問題)時,在短時間內形成的循證指南[9,10]。快速建議指南的特點主要體現在,利用已發表的循證指南推薦意見和高質量的系統評價證據或完成快速系統評價,以適當加快制訂步驟,從而滿足臨床緊急的用藥需求。目前,在藥物治療領域快速建議指南已應用于腸促胰素類藥物[11]、注射用阿奇霉素用于兒童[12]和人血白蛋白用于肝硬化[13]等用藥方面。
2.3 TDM 指南
TDM 研究旨在通過測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標,利用定量藥理模型,以藥物治療窗為基準,制訂適合患者的個體化給藥方案[14];TDM 指南已成為藥物個體化治療的重要手段之一,并在近些年得到了迅速發展。由于 TDM 指南的理論基礎和技術特性有別于其他臨床藥學實踐指南,故單獨分為一類。
我國學者曾系統總結了 TDM 指南的現狀[15,16],截至 2020 年全球共發表了 50 余部 TDM 指南,我國學者制訂的指南 6 部,萬古霉素 TDM 指南是其中唯一一部循證制訂的指南[17]。近年來,隨著 TDM 技術不斷規范、方法完善和指南制訂方法發展,我國學者陸續制訂了伏立康唑[18]和萬古霉素(更新版)等 TDM 指南[19]。然而,基于臨床指南研究與評價系統(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE)Ⅱ工具評價的 TDM 指南的方法學質量仍然較差,因此 2021 年發布的《TDM 的制訂指南》為規范該類指南制訂提供了更為科學和具體的方法學參考[16]。
3 臨床藥學實踐指南的注冊現狀
截至 2021 年 4 月 13 日,筆者對國際 CPG 注冊平臺(international practice guideline registry platform,IPGRP)的 461 條注冊結果進行逐條梳理與歸納,其中有 30 條(7.26%)為臨床藥學實踐指南,注冊情況的基本特征見表 2。可見,臨床藥學實踐指南的注冊和制訂的領域分布不一,其中對不限制科室的藥物綜合應用和兒科關注度較高,在婦科、呼吸科、心內科和眼科等學科領域也有一定涉及,對中藥、抗菌藥物、血液制品、眼科用藥及新生兒的中樞神經興奮劑等藥學領域的關注度較高。

從注冊現狀來看,與其他領域的 CPG 相比,臨床藥學實踐指南的發展仍然較為緩慢和滯后,分析原因主要包括:① 在高質量的 CPG 中,相關藥物治療和管理部分的推薦意見可能已包括了臨床的部分用藥需求,因此臨床藥學實踐指南更聚焦于用藥監護點多、用藥難度較大的藥物,因此對推薦意見的要求更為細化和具體,制訂難度較高;② 藥學團隊受指南制訂方法學、循證藥學研究經驗、專家資源不足和研究經費等各方面條件限制,制訂以藥師主導的臨床藥學實踐指南的意愿和積極性不高;③ 臨床醫學主要以亞專科為基本單位,各學(協)會多專注本專業的臨床診療規范,而臨床藥學作為藥學二級學科,涉及內容包括各科室的藥物在臨床的調配、使用、監護和服務等各個維度,內容相對復雜,制訂難度較高。
目前,臨床藥學實踐指南未常規在 IPGRP 進行注冊,IPGRP 也未設置相應的模塊更新顯示已注冊指南的發表狀態,這給藥學實踐指南的臨床應用和推廣帶來了一定阻力。筆者認為,加大指南注冊平臺的宣傳力度、完善指南制訂和發表進度信息,試點已發表的臨床藥學實踐指南的補充注冊等措施,將進一步深化 IPGRP 設立的意義,方便醫務工作者的應用。
4 討論
4.1 細化藥學指南的類型
臨床藥學實踐指南是狹義的藥學指南,廣義的藥學指南則應涵蓋藥物全生命周期,如藥物研發指南、藥物臨床前試驗指南、藥品遴選指南、臨床藥學實踐指南、藥學服務指南、患者用藥指南、藥事管理指南、藥物經濟學指南和藥學研究方法學指南等方面內容。藥學人員與臨床科室或相關部門制訂指南時,應明確類型、突出特點、遵循相應制訂規范。
4.2 提高藥學人員的指南制訂水平
CPG 制訂的方法學已在不斷應用中逐漸發展并日益成熟,臨床藥學實踐指南的制訂應緊跟 CPG 的發展方向,在遵循制訂基本步驟的基礎上,不斷優化關鍵內容和方法,以適應臨床藥學實踐指南的制訂要求。亟需建立一支熟悉指南制訂方法、有著扎實的循證藥學評價基礎和豐富的臨床藥學經驗的臨床藥師和科研團隊,以臨床亟待解決的藥學問題為導向,主導或與臨床合作制訂高質量、廣為認可的臨床藥學實踐指南。
4.3 嚴格管理利益沖突
CPG 或專家共識的數量在近些年增長迅速,制訂方法也日益成熟和完善,制訂門檻略有降低,因此不可避免會存在利益沖突的管理風險。指南作為縮小當前最佳證據與臨床實踐之間差距的工具,對臨床決策起著至關重要的作用,直接關乎患者治療結局、醫療質量和衛生資源[20],而存在利益沖突可能會誤導臨床決策,產生不良后果[21]。在臨床藥學實踐指南的制訂中,應對指南工作組的所有成員和意見反饋者進行嚴格的利益沖突管理。
4.4 臨床藥學實踐指南的發展建議
筆者團隊近些年牽頭和參與了一系列臨床藥學實踐指南的制訂,對該領域指南的發展有如下幾點建議:① 參考 AGREE Ⅱ 工作組清單[22]和 RIGHT 清單[23],改編制訂適用于臨床藥學實踐指南的方法學和報告學標準;② 充分發揮藥學專家和藥師的臨床藥學問題的挖掘能力,結合醫務人員反饋與臨床藥學實踐,遴選出有重要意義的藥學主題,整合資源,優先制訂;③ 重點培養具有指南制訂和循證藥學評價背景的臨床藥師,以參與項目和培訓支持等方式實際提高藥學人員的循證藥學水平,培養、發展具有指南制訂水平的藥師隊伍;④ 與臨床科室建立良好合作關系,積極參與到 CPG 的制訂工作中并提供藥學支持,涉及藥物治療臨床藥學實踐指南的制訂是一項多學科合作的團隊工作,不能脫離臨床實際、疾病進展、醫務工作者與患者的意愿而僅由藥師獨立開展。由臨床醫師主導的 CPG 制訂,如涉及藥物治療內容,也應吸收藥師參與。
目前,我國臨床藥學實踐指南注冊和發表的數量相對較少,存在較大的臨床需求。未來應參考國際臨床藥學實踐指南制訂經驗,按照公認的臨床藥學實踐指南制訂流程和制訂規范,挖掘重要的臨床藥學問題并與臨床緊密結合,以期制訂出高質量、臨床認可、患者獲益的臨床藥學實踐指南。