引用本文： 張學成, 劉巖, 張晶晶, 陳瑩, 代恒恒, 萬思琦, 關之玥, 胡明智, 商洪才. 急性心力衰竭患者 30 天再住院率：基于真實世界研究與隨機對照試驗比較的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1203-1210. doi: 10.7507/1672-2531.202104094 復制
急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是繼發于心臟功能異常、心衰癥狀及體征迅速發生或惡化的急性臨床綜合征，常危及生命，住院期間病死率約為 3%，其預后較差，6 個月的再住院率約 50%[1]。盡管全球醫療水平不斷提升，但近幾十年 AHF 患者死亡率和再住院率均未改善[2]。我國心力衰竭患者年人均住院費用約 3.9 萬元[3]，長期反復住院治療給患者帶來了沉重的負擔。2020 年，我國國家心血管病醫療質量控制中心制定了心力衰竭醫療質量控制指標體系[4]，其中將 AHF 患者 30 天再住院率作為評價心力衰竭患者出院后的重要結局指標[4, 5]，該指標也被用于評估不同級別醫院的醫療水平[6]。然而，在不同研究報道中，AHF 患者 30 天再住院率在不同醫療機構存在較大差異，范圍從 1.7% 到 31.3%[7, 8]不等。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和真實世界研究相同干預的治療效果常存在差異[9, 10]，有學者研究發現在腫瘤等領域的真實世界研究中患者再住院率常高于 RCT[11-13]，但這種差異是否同樣存在于 AHF 領域鮮有報道。因此，本研究系統評價真實世界研究與 RCT 中 AHF 患者 30 天再住院率的差異及潛在的影響因素，以期為臨床實踐和國家衛生決策制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
真實世界研究（包括觀察性研究，如隊列研究、病例-對照研究、基于特定研究目的患者調查/注冊登記研究等，以及基于真實醫療條件開展的實用臨床試驗[14]）和 RCT。
1.1.2 研究對象
被診斷為 AHF 的住院患者，其性別、種族不限。
1.1.3 結局指標
30 天全因或心衰再住院率。30 天全因再住院率定義為出院后 30 天內因任何原因再住院人數占出院時存活總人數的百分比，出院后 30 天心衰再住院率定義為 30 天內因心衰再住院人數占出院時存活總人數的百分比。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文，基本信息不完整或不清楚，無法提取或計算轉化為所需數據的文獻；③ 針對未成年人的 AHF 研究；④ 若研究數據含有門急診（非住院）AHF 患者，則將該部分患者數據剔除。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于急性心力衰竭患者 30 天再住院率的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月 12 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：急性心力衰竭、急性失代償性心力衰竭、再入院率、再住院率、30 天等；英文檢索詞包括：acute heart failure、hospitalization、30 day 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據：出院時存活人數和再住院人數，若文獻采用比例或率則換算為人數計算。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險分別采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[15]和 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具進行評價[16]。其他類型研究因暫無統一偏倚風險評價工具，且數量較少，故未進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行統計分析。按研究類型不同分為真實世界組和 RCT 組，分別合并計算各組所有患者 30 天全因和心衰再住院率[17]，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI），采用 χ2 或 Fisher 檢驗比較兩組再住院率的差異。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，謹慎采用隨機效應模型進行 Meta 分析。所有統計檢驗均用雙側檢驗，當 P<0.05 時認為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 773 篇，經逐層篩選后，最終納入 44 個研究[8, 18-60]，包括 33 個真實世界研究[8, 18-49]（24 個隊列研究[8, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 29, 31-33, 35-42, 44-47, 49]，6 個注冊研究[22, 25, 28, 30, 34, 43]，2 個巢式病例-對照研究[27, 48]，1 個實用性臨床試驗[19]）和 11 個 RCT[50-60]，共包括 106 722 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心衰及全因再住院率
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：真實世界研究的 30 天心衰再入院率為 10.8%［95%CI（9.3%，12.3%）］，RCT 的 30 天心衰再入院率 6.9%［95%CI（5.3%，8.4%）］；真實世界研究的 30 天全因再住院率為 18.6%［95%CI（15.7%，21.4%）］，RCT 研究的 30 天心衰再住院率為 14.2%［95%CI（12.0%，16.3%）］，組間差異均有統計學意義（P<0.05）（表 4）。
表4
30 天心衰及全因再住院率的 Meta 分析結果
2.3.2 影響因素分析
對真實世界研究和 RCT 分別按出版年份、研究性質、研究地域和患者情況等基本特征進行亞組分析，結果發現兩者在地域上的分布有統計學差異（P<0.05）。真實世界研究患者平均年齡更高，男性患者占比更低，住院天數更長，但差異均無統計學意義（P>0.05）（表 5）。
表5
真實世界和 RCT 研究結果差異的影響因素分析
2.4 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后，RCT 與真實世界研究的再住院率合并結果的差異仍具有統計學意義，提示結果比較穩定。
3 討論
本研究結果顯示，真實世界研究中 AHF 患者的 30 天全因及心衰再住院率均高于 RCT 中的患者，差異具有統計學意義，提示不同研究設計對心衰預后評價的價值不同。Prince 等有關肺癌患者化療后再住院率的系統評價[5]中，同樣得出真實世界研究中患者再住院率顯著高于 RCT 患者的結論，但也有研究[61]表明接受 PCI 治療的缺血性心臟病患者在真實世界研究和 RCT 中的再住院率無統計學差異，說明不同類型的研究報告的患者再住院率的差異并不一定廣泛存在于所有領域。
本研究分別按出版年份、研究性質、研究地域和患者情況等基本特征進行亞組分析，結果發現兩者在地域上的分布有統計學差異（P<0.05）。真實世界研究患者平均年齡更高，男性患者占比更低，住院天數更長，但差異均無統計學意義。故本研究尚不能明確真實世界患者和 RCT 患者 30 天再住院率差異的原因，可能可以從納入患者人群不同和不良反應監測報告等方面來解釋這一差異。
首先，兩類研究設計納入患者群體有差異。RCT 納入患者需經過嚴格篩選，而多數真實世界研究患者不符合標準被排除在 RCT 研究外[9]。相比真實世界研究患者，RCT 納入的患者更年輕，有更少并發癥和更良好身體健康狀態[62, 63]，因此治療效果更好，這可能是真實世界研究中 AHF 患者 30 天再住院率高于 RCT 患者的重要原因。在本研究中，真實世界研究患者比 RCT 患者平均年齡更大、住院時間更長。其次，RCT 納入的患者出現不良反應后受到了更密切地監測，得到更迅速和積極治療。RCT 對不良反應事件有嚴格上報、檢測和追蹤程序[64]。一旦患者出現不良事件，要隨訪至解決或至被判定永久存在，并且在隨訪時對不良事件嚴重性的變化、與研究治療的可疑關系、需要干預手段和結果進行評估[65]。而在真實世界研究，尤其是大型登記注冊研究中，由于試驗者不對患者進行干預，患者在離院后發生的、未引起嚴重后果的不良反應往往被低估或忽略，錯過最佳處理時機而對個體造成不良影響[66]。這類應對不良反應措施的差異可能使 RCT 患者獲得更好的療效及更低的再住院率。
本研究的局限性：① 由于多數研究對再住院率報告不規范，未明確報道全因或心衰再住院率[67, 68]，導致本研究文獻排除率較高，可能影響結果準確性；② 納入研究大部分為回顧性研究，可能存在選擇偏倚、回憶偏倚，影響 30 天再住院率的準確性，進而對本文的比較分析結果產生影響；③ 納入研究大部分未充分報道其他可能導致再住院的原因，無法排除混雜因素的影響，如并發癥、射血分數、出院醫囑依從性等[69]；④ 使用的治療、干預手段不同，可能存在混雜偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，真實世界研究中急性心力衰竭患者 30 天心衰及全因再住院率均高于 RCT 研究中患者。針對同一臨床問題開展不同類型設計的研究，從方法學、結果、證據應用等多個層面對研究結果進行比較，具有重要意義。
急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是繼發于心臟功能異常、心衰癥狀及體征迅速發生或惡化的急性臨床綜合征，常危及生命，住院期間病死率約為 3%，其預后較差，6 個月的再住院率約 50%[1]。盡管全球醫療水平不斷提升，但近幾十年 AHF 患者死亡率和再住院率均未改善[2]。我國心力衰竭患者年人均住院費用約 3.9 萬元[3]，長期反復住院治療給患者帶來了沉重的負擔。2020 年，我國國家心血管病醫療質量控制中心制定了心力衰竭醫療質量控制指標體系[4]，其中將 AHF 患者 30 天再住院率作為評價心力衰竭患者出院后的重要結局指標[4, 5]，該指標也被用于評估不同級別醫院的醫療水平[6]。然而，在不同研究報道中，AHF 患者 30 天再住院率在不同醫療機構存在較大差異，范圍從 1.7% 到 31.3%[7, 8]不等。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和真實世界研究相同干預的治療效果常存在差異[9, 10]，有學者研究發現在腫瘤等領域的真實世界研究中患者再住院率常高于 RCT[11-13]，但這種差異是否同樣存在于 AHF 領域鮮有報道。因此，本研究系統評價真實世界研究與 RCT 中 AHF 患者 30 天再住院率的差異及潛在的影響因素，以期為臨床實踐和國家衛生決策制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
真實世界研究（包括觀察性研究，如隊列研究、病例-對照研究、基于特定研究目的患者調查/注冊登記研究等，以及基于真實醫療條件開展的實用臨床試驗[14]）和 RCT。
1.1.2 研究對象
被診斷為 AHF 的住院患者，其性別、種族不限。
1.1.3 結局指標
30 天全因或心衰再住院率。30 天全因再住院率定義為出院后 30 天內因任何原因再住院人數占出院時存活總人數的百分比，出院后 30 天心衰再住院率定義為 30 天內因心衰再住院人數占出院時存活總人數的百分比。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文，基本信息不完整或不清楚，無法提取或計算轉化為所需數據的文獻；③ 針對未成年人的 AHF 研究；④ 若研究數據含有門急診（非住院）AHF 患者，則將該部分患者數據剔除。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于急性心力衰竭患者 30 天再住院率的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月 12 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：急性心力衰竭、急性失代償性心力衰竭、再入院率、再住院率、30 天等；英文檢索詞包括：acute heart failure、hospitalization、30 day 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據：出院時存活人數和再住院人數，若文獻采用比例或率則換算為人數計算。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險分別采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[15]和 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具進行評價[16]。其他類型研究因暫無統一偏倚風險評價工具，且數量較少，故未進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行統計分析。按研究類型不同分為真實世界組和 RCT 組，分別合并計算各組所有患者 30 天全因和心衰再住院率[17]，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI），采用 χ2 或 Fisher 檢驗比較兩組再住院率的差異。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，謹慎采用隨機效應模型進行 Meta 分析。所有統計檢驗均用雙側檢驗，當 P<0.05 時認為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 773 篇，經逐層篩選后，最終納入 44 個研究[8, 18-60]，包括 33 個真實世界研究[8, 18-49]（24 個隊列研究[8, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 29, 31-33, 35-42, 44-47, 49]，6 個注冊研究[22, 25, 28, 30, 34, 43]，2 個巢式病例-對照研究[27, 48]，1 個實用性臨床試驗[19]）和 11 個 RCT[50-60]，共包括 106 722 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心衰及全因再住院率
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：真實世界研究的 30 天心衰再入院率為 10.8%［95%CI（9.3%，12.3%）］，RCT 的 30 天心衰再入院率 6.9%［95%CI（5.3%，8.4%）］；真實世界研究的 30 天全因再住院率為 18.6%［95%CI（15.7%，21.4%）］，RCT 研究的 30 天心衰再住院率為 14.2%［95%CI（12.0%，16.3%）］，組間差異均有統計學意義（P<0.05）（表 4）。
表4
30 天心衰及全因再住院率的 Meta 分析結果
2.3.2 影響因素分析
對真實世界研究和 RCT 分別按出版年份、研究性質、研究地域和患者情況等基本特征進行亞組分析，結果發現兩者在地域上的分布有統計學差異（P<0.05）。真實世界研究患者平均年齡更高，男性患者占比更低，住院天數更長，但差異均無統計學意義（P>0.05）（表 5）。
表5
真實世界和 RCT 研究結果差異的影響因素分析
2.4 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后，RCT 與真實世界研究的再住院率合并結果的差異仍具有統計學意義，提示結果比較穩定。
3 討論
本研究結果顯示，真實世界研究中 AHF 患者的 30 天全因及心衰再住院率均高于 RCT 中的患者，差異具有統計學意義，提示不同研究設計對心衰預后評價的價值不同。Prince 等有關肺癌患者化療后再住院率的系統評價[5]中，同樣得出真實世界研究中患者再住院率顯著高于 RCT 患者的結論，但也有研究[61]表明接受 PCI 治療的缺血性心臟病患者在真實世界研究和 RCT 中的再住院率無統計學差異，說明不同類型的研究報告的患者再住院率的差異并不一定廣泛存在于所有領域。
本研究分別按出版年份、研究性質、研究地域和患者情況等基本特征進行亞組分析，結果發現兩者在地域上的分布有統計學差異（P<0.05）。真實世界研究患者平均年齡更高，男性患者占比更低，住院天數更長，但差異均無統計學意義。故本研究尚不能明確真實世界患者和 RCT 患者 30 天再住院率差異的原因，可能可以從納入患者人群不同和不良反應監測報告等方面來解釋這一差異。
首先，兩類研究設計納入患者群體有差異。RCT 納入患者需經過嚴格篩選，而多數真實世界研究患者不符合標準被排除在 RCT 研究外[9]。相比真實世界研究患者，RCT 納入的患者更年輕，有更少并發癥和更良好身體健康狀態[62, 63]，因此治療效果更好，這可能是真實世界研究中 AHF 患者 30 天再住院率高于 RCT 患者的重要原因。在本研究中，真實世界研究患者比 RCT 患者平均年齡更大、住院時間更長。其次，RCT 納入的患者出現不良反應后受到了更密切地監測，得到更迅速和積極治療。RCT 對不良反應事件有嚴格上報、檢測和追蹤程序[64]。一旦患者出現不良事件，要隨訪至解決或至被判定永久存在，并且在隨訪時對不良事件嚴重性的變化、與研究治療的可疑關系、需要干預手段和結果進行評估[65]。而在真實世界研究，尤其是大型登記注冊研究中，由于試驗者不對患者進行干預，患者在離院后發生的、未引起嚴重后果的不良反應往往被低估或忽略，錯過最佳處理時機而對個體造成不良影響[66]。這類應對不良反應措施的差異可能使 RCT 患者獲得更好的療效及更低的再住院率。
本研究的局限性：① 由于多數研究對再住院率報告不規范，未明確報道全因或心衰再住院率[67, 68]，導致本研究文獻排除率較高，可能影響結果準確性；② 納入研究大部分為回顧性研究，可能存在選擇偏倚、回憶偏倚，影響 30 天再住院率的準確性，進而對本文的比較分析結果產生影響；③ 納入研究大部分未充分報道其他可能導致再住院的原因，無法排除混雜因素的影響，如并發癥、射血分數、出院醫囑依從性等[69]；④ 使用的治療、干預手段不同，可能存在混雜偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，真實世界研究中急性心力衰竭患者 30 天心衰及全因再住院率均高于 RCT 研究中患者。針對同一臨床問題開展不同類型設計的研究，從方法學、結果、證據應用等多個層面對研究結果進行比較，具有重要意義。
