引用本文： 任麗麗, 戴國華, 高武霖, 管慧. 基于貝葉斯網絡探討慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1381-1386. doi: 10.7507/1672-2531.202104057 復制
心力衰竭是由于心臟結構或（和）功能異常而導致左室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、乏力和液體潴留等[1]。心衰作為各種心臟疾病的終末期階段，發病率高，預后差，嚴重威脅身心健康[2]。據2003年我國心力衰竭流行病學調查研究顯示，心衰發病率隨著年齡增長呈顯著上升趨勢[3]。美國Framingham心臟研究顯示，慢性心力衰竭患者5年的存活率僅為35%[4]。因此，延長慢性心力衰竭患者的生存期，提高治療預后水平，降低病死率是當前需要解決的關鍵問題。目前，病死率作為評估藥物治療慢性心力衰竭患者療效的一項重要指標，觀察周期長，研究所需樣本量大且花費高，因而，迫切需要尋找一項能夠代替病死率觀察慢性心力衰竭終點的替代指標[5,6]。替代指標是可代替重要臨床結局終點指標的實驗室生物學指標及與癥狀、功能評價相關的指標[7]。與終點指標相比，替代指標的觀察時間短、頻率高、易于測量，節約研究的財力和物力，幫助臨床醫師在早期發現患者的高危因素并予以干預，縮短隨訪時間并降低樣本量，能幫助推動疾病個體化治療藥物研發等[8]。但是，現階段臨床替代指標的選擇混亂、應用不成熟，嚴重影響了他的信度、效度與反應度。
因此，為解決替代指標所涉及的關鍵科學問題，規范替代指標的選擇與應用，我們前期研究總結了中醫臨床療效評價替代指標的替代機制構建的優點及方法學應用要點。本研究以中醫藥優勢病種慢性心力衰竭為例，基于前期研究，將NYHA心功能分級作為慢性心力衰竭中醫臨床療效評價的主要替代指標，氨基末端B型利鈉肽前體（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）作為次要替代指標，以心源性死亡作為主要終點事件，探討慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制。
1 資料與方法
1.1 研究對象
根據慢性心力衰竭的診斷標準，納入山東中醫藥大學附屬醫院、濟南市中醫院、日照市中醫院、濰坊市中醫院、青島市海慈醫療集團、淄博市中醫院、威海市中醫院7家中醫院2012年1月1日至2017年12月31日以慢性心力衰竭住院的患者。本研究已經獲得山東中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：AF/SC-08/02.0）。納入標準：① 符合慢性心力衰竭診斷，符合NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；② 年齡為45～75歲。排除標準：① 急性心力衰竭患者；② 接受冠脈搭橋術或心臟再同步治療的患者；③ 合并心源性休克，急性心肌梗塞，致命性心律失常，梗阻型心肌病，未修復的嚴重心臟瓣膜病，頑固性高血壓，縮窄性心包炎，心包填塞，肺栓塞的患者；④ 由先天性心臟病，或其他非心源性因素引起的患者；⑤ 伴有嚴重的肝腎或血液疾病的患者；⑥ 伴有嚴重的精神健康狀況、惡性腫瘤或其他不受控制的全身性疾病的患者；⑦ 無現住址、聯系方式的患者。
1.2 研究方法
制作《慢性心力衰竭患者中醫臨床療效評價調查表》。采用病案信息管理系統檢索符合標準的慢性心力衰竭患者，獲取患者住院期間的基本信息（住院號、姓名、性別、年齡、原發病、合并病、NYHA心功能分級等），替代指標（NT-proBNP、LVEF、HB）的發生情況等資料。采用電話隨訪為主結合門診隨訪的方式，收集患者出院后至2019年12月31日期間心血管終點事件的發生情況。為降低失訪率，隨訪人員應在隨訪之前了解患者的一般情況，如姓名、性別、主要疾病、住院科室等，并圍繞出院后終點事件的發生情況設計隨訪問題。隨訪由2人相互配合完成。失訪率控制在15%以下。
1.3 統計分析
采用Epidata 3.1軟件，建立慢性心力衰竭患者數據庫。采用雙錄入核查的方式將住院期間以及隨訪期間的信息錄入數據庫。使用SPSS Modeler 18.0和SPSS 25.0軟件進行統計分析。采用貝葉斯網絡進行替代指標與心源性死亡的因果關聯推斷；采用非條件Logistic回歸模型進行主要替代指標與次要替代指標間交互作用分析。
2 結果
2.1 研究對象的基本特征
本研究共納入2 961例慢性心力衰竭患者。山東中醫藥大學附屬醫院628例，濟南市中醫院300例，日照市中醫院393例，威海市中醫院261例，青島市海慈醫療集團491例，淄博市中醫院331例，濰坊市中醫院557例。研究對象的基本特征見表1。
表1
納入研究對象的基本特征
2.2 貝葉斯網絡模型分析
設定自變量X1（NYHA心功能分級，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級為2、3、4），X2（NT-proBNP，<450 pg/mL、≥450 pg/mL為0、1），X3（LVEF，<40%、≥40%為0、1），X4（HB，<110g/L、≥110g/L為0、1），應變量Y為隨訪期間的心源性死亡發生情況（未發生、發生為0、1）。將數據導入至SPSS Modeler 18.0軟件包，以心源性死亡作為父節點，主要替代指標和次要替代指標作為子節點，構建貝葉斯網絡模型，分析心源性死亡與替代指標之間的因果關系，計算父節點與子節點之間的關聯強度（條件概率）。根據關聯強度判斷替代指標與心源性死亡之間的相關性，替代指標的代替能力通過關聯強度值來體現。心源性死亡與替代指標NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、HB均具有相關性（圖1）。替代指標NYHA心功能分級與心源性死亡的相關性最強（P=0.46），其次為NT-proBNP（P=0.24），LVEF（P=0.19）和HB（P=0.11）。
圖1
心源性死亡與替代指標的貝葉斯網絡
2.3 非條件Logistic回歸模型分析
將主要替代指標NYHA心功能分級、次要替代指標NT-proBNP、LVEF、HB及主要替代指標與次要替代指標的乘積項納入非條件Logistic回歸模型方程中，并將其他混雜因素，如左室舒張末期內徑（LVEDD）、低密度脂蛋白（LDL-C）等也納入方程中進行調整，分析主要替代指標與次要替代指標之間的相乘交互作用。結果顯示，NYHA心功能分級與NT-proBNP在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為0.945，且具有統計學意義（P=0.002）；調整LVEF、LVEDD、LDL-C、HB等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為0.893，且具有統計學意義（P=0.018）（表2）。
表2
NYHA心功能分級與NT-proBNP交互作用分析
NYHA心功能分級與LVEF在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為1.225，且具有統計學意義（P=0.006）；調整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、HB等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為1.229，且具有統計學意義（P=0.046）（表3）。
表3
NYHA心功能分級與LVEF交互作用分析
NYHA心功能分級與HB在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為1.005，且具有統計學意義（P<0.001）；調整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、LVEF等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為1.007，且具有統計學意義（P<0.001）（表4）。
表4
NYHA心功能分級與HB交互作用分析
3 討論
慢性心力衰竭作為中醫藥治療的優勢病種之一，中醫對其治療積累了豐富的臨床經驗。針對慢性心力衰竭終點指標的系統評價和Meta分析顯示，心血管終點時間的替代指標主要有NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行實驗、生命質量等，但報告指標不統一，難以橫向比較，不能為中醫藥防治心力衰竭提供較高質量的證據[9,10]。而且，慢性心力衰竭作為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，疾病復雜，證候多樣，在中醫臨床辨證論治的過程中，中藥及其復方也具有多組分、多環節、多靶點的作用特點，往往多個指標的綜合才得以反映其療效。因此，本研究通過采用合理的數學統計模型，探討慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制，以規范和提高替代指標的選擇與應用。貝葉斯網絡是由概率和圖論組成的一種不確定性知識的表達和推理模型，能直接在原始數據中發現變量間的因果關系，并用概率定量表示這些因果關系的關聯強度[11]。有研究者指出，替代指標只有被證實與真正臨床結局具有因果關系且能客觀反映臨床措施對臨床結局凈效應的情況下，才能夠作為代替終點指標的評價指標使用，替代機制實質上是進行替代指標與臨床結局之間的因果關聯推斷[12]。因此，本研究選擇貝葉斯網絡探索中醫辨證論治診療過程中復雜的因果關系，判斷替代指標對于終點事件的替代能力。此外，疾病的復雜性與替代指標的局限性決定了單一的替代指標難以對疾病預后進行準確地預測，當某一個替代指標對臨床結局產生作用時，也會受到其他因素的影響。因此，選擇非條件Logistic回歸模型進行替代指標交互作用分析，進而評價多個替代指標間的交互作用對替代指標代替能力的影響。
本次研究結果顯示，NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、HB與心源性死亡具有因果關系，根據替代指標與心源性死亡的關聯強度值，我們初步得出，NYHA心功能分級對心源性死亡的代替能力最強，其次為NT-proBNP、LVEF、HB。NYHA心功能分級作為評估慢性心力衰竭患者預后的重要指標，由紐約心臟協會提出，根據誘發心力衰竭癥狀的活動強度將心功能分為4級，因其簡便易行，被廣泛應用于臨床。NT-proBNP是由心室肌細胞合成的神經激素，具有濃度高、半衰期長、相對穩定的特點，是反映心功能異常的敏感性和特異性指標之一[13]。外國研究表明，NT-proBNP是預測慢性心力衰竭左心功能和預后最有力的神經激素指標之一，提議將NT-proBNP作為慢性心力衰竭臨床療效評價的替代指標[14,15]。LVEF是反映心肌收縮射血功能的重要指標。LVEF降低的慢性心力衰竭患者，死亡率更高；而改善LVEF后，患者預后良好，可降低死亡率和減少住院次數[16,17]。楊瑞紅等[18]在心源性猝死的預測及相關危險因素的研究中提及，LVEF≤40%的心臟病患者，猝死率增加5～10倍，LVEF≤30%的患者3年內死亡率為30%～50%。HB是衡量機體貧血的重要指標，貧血與心衰相互影響，心衰可導致貧血，而貧血又會加重心衰[19]。有研究發現，以心衰為主因住院的慢性心力衰竭患者，貧血發生率為25.7％，可進一步影響心衰患者的病情，導致患者心功能降低、住院周期延長，住院次數增加，病死率增高[19]。
但在實際臨床應用替代性指標中，仍存在一些問題。如NYHA心功能分級單純從癥狀出發，癥狀判斷沒有明確的界限，完全憑借患者的表述與醫師的臨床經驗，具有較強的主觀性。此外，NYHA心功能分級易受其他多種因素的干擾，如伴隨慢阻肺等呼吸系統疾病。NT-proBNP和HB作為實驗室指標，客觀性強、靈敏度高，但是不能評價患者癥狀及生活質量等方面的改善[20]。LVEF作為一種影像學指標，受測量設備、方法及醫師技術水平等的影響，也具有一定的主觀性。因此，我們進一步研究發現，NYHA心功能分級與NT-proBNP、LVEF、HB具有相乘交互作用，當具有交互作用的兩個替代指標同時存在時，能明顯增強替代指標對心源性死亡這一指標的代替能力，提高疾病預后預測的準確性。有研究發現，NT-proBNP水平升高，NYHA心功能分級惡化可導致死亡率增高，當NT-proBNP高于627 pg/mL且NYHA心功能分級為Ⅳ級時，死亡率為66.7%，由此可見，NYHA心功能分級與NT-proBNP間存在的交互作用可以增強慢性心力衰竭患者疾病嚴重程度預測的準確性[21,22]。在慢性心力衰竭臨床療效評價替代指標的文獻評價研究中顯示，NYHA心功能分級+LVEF或NYHA心功能分級+LVEF+NT-proBNP，應用頻率最高[23]。郭瑋等[24]在研究中表明，NT-proBNP隨著NYHA分級的惡化而升高，LVEF隨著NYHA分級的惡化而降低，與NT-proBNP和LVEF這2個客觀指標相結合，可提高NYHA心功能分級的準確性。魏藝等[25]也認為，HB與NYHA心功能分級存在顯著的負相關關系，隨著NYHA心功能分級的惡化，HB水平降低，心衰患者的病情會更加嚴重。因此，綜合多個替代指標，將主觀與客觀相結合，既能兼顧患者的癥狀、體征、生活質量等進行定性評價，又能客觀地反映實驗室及影像學指標進行定量研究，全面的評價中醫藥的臨床療效，從而增強替代指標對心源性死亡的替代能力。
本研究存在一定的局限性。本研究采用的是回顧性觀察設計，存在回憶偏倚，可能影響研究的可靠性。因而，在后續的前瞻性研究中，我們將進一步提高研究質量，規范替代指標的選擇與應用，提供高質量的循證醫學研究證據。
隨著慢性心力衰竭臨床防治水平不斷提高，病死率不斷下降，替代指標雖然不是疾病的最終結局，但作為干預措施與臨床結局之間的橋梁，本身具有重要的臨床價值。本研究通過對替代指標與終點事件進行因果關聯推斷及替代指標間交互作用分析，初步闡明了慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制，希望能為臨床療效評價替代指標的選擇提供參考。
心力衰竭是由于心臟結構或（和）功能異常而導致左室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、乏力和液體潴留等[1]。心衰作為各種心臟疾病的終末期階段，發病率高，預后差，嚴重威脅身心健康[2]。據2003年我國心力衰竭流行病學調查研究顯示，心衰發病率隨著年齡增長呈顯著上升趨勢[3]。美國Framingham心臟研究顯示，慢性心力衰竭患者5年的存活率僅為35%[4]。因此，延長慢性心力衰竭患者的生存期，提高治療預后水平，降低病死率是當前需要解決的關鍵問題。目前，病死率作為評估藥物治療慢性心力衰竭患者療效的一項重要指標，觀察周期長，研究所需樣本量大且花費高，因而，迫切需要尋找一項能夠代替病死率觀察慢性心力衰竭終點的替代指標[5,6]。替代指標是可代替重要臨床結局終點指標的實驗室生物學指標及與癥狀、功能評價相關的指標[7]。與終點指標相比，替代指標的觀察時間短、頻率高、易于測量，節約研究的財力和物力，幫助臨床醫師在早期發現患者的高危因素并予以干預，縮短隨訪時間并降低樣本量，能幫助推動疾病個體化治療藥物研發等[8]。但是，現階段臨床替代指標的選擇混亂、應用不成熟，嚴重影響了他的信度、效度與反應度。
因此，為解決替代指標所涉及的關鍵科學問題，規范替代指標的選擇與應用，我們前期研究總結了中醫臨床療效評價替代指標的替代機制構建的優點及方法學應用要點。本研究以中醫藥優勢病種慢性心力衰竭為例，基于前期研究，將NYHA心功能分級作為慢性心力衰竭中醫臨床療效評價的主要替代指標，氨基末端B型利鈉肽前體（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）作為次要替代指標，以心源性死亡作為主要終點事件，探討慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制。
1 資料與方法
1.1 研究對象
根據慢性心力衰竭的診斷標準，納入山東中醫藥大學附屬醫院、濟南市中醫院、日照市中醫院、濰坊市中醫院、青島市海慈醫療集團、淄博市中醫院、威海市中醫院7家中醫院2012年1月1日至2017年12月31日以慢性心力衰竭住院的患者。本研究已經獲得山東中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：AF/SC-08/02.0）。納入標準：① 符合慢性心力衰竭診斷，符合NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；② 年齡為45～75歲。排除標準：① 急性心力衰竭患者；② 接受冠脈搭橋術或心臟再同步治療的患者；③ 合并心源性休克，急性心肌梗塞，致命性心律失常，梗阻型心肌病，未修復的嚴重心臟瓣膜病，頑固性高血壓，縮窄性心包炎，心包填塞，肺栓塞的患者；④ 由先天性心臟病，或其他非心源性因素引起的患者；⑤ 伴有嚴重的肝腎或血液疾病的患者；⑥ 伴有嚴重的精神健康狀況、惡性腫瘤或其他不受控制的全身性疾病的患者；⑦ 無現住址、聯系方式的患者。
1.2 研究方法
制作《慢性心力衰竭患者中醫臨床療效評價調查表》。采用病案信息管理系統檢索符合標準的慢性心力衰竭患者，獲取患者住院期間的基本信息（住院號、姓名、性別、年齡、原發病、合并病、NYHA心功能分級等），替代指標（NT-proBNP、LVEF、HB）的發生情況等資料。采用電話隨訪為主結合門診隨訪的方式，收集患者出院后至2019年12月31日期間心血管終點事件的發生情況。為降低失訪率，隨訪人員應在隨訪之前了解患者的一般情況，如姓名、性別、主要疾病、住院科室等，并圍繞出院后終點事件的發生情況設計隨訪問題。隨訪由2人相互配合完成。失訪率控制在15%以下。
1.3 統計分析
采用Epidata 3.1軟件，建立慢性心力衰竭患者數據庫。采用雙錄入核查的方式將住院期間以及隨訪期間的信息錄入數據庫。使用SPSS Modeler 18.0和SPSS 25.0軟件進行統計分析。采用貝葉斯網絡進行替代指標與心源性死亡的因果關聯推斷；采用非條件Logistic回歸模型進行主要替代指標與次要替代指標間交互作用分析。
2 結果
2.1 研究對象的基本特征
本研究共納入2 961例慢性心力衰竭患者。山東中醫藥大學附屬醫院628例，濟南市中醫院300例，日照市中醫院393例，威海市中醫院261例，青島市海慈醫療集團491例，淄博市中醫院331例，濰坊市中醫院557例。研究對象的基本特征見表1。
表1
納入研究對象的基本特征
2.2 貝葉斯網絡模型分析
設定自變量X1（NYHA心功能分級，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級為2、3、4），X2（NT-proBNP，<450 pg/mL、≥450 pg/mL為0、1），X3（LVEF，<40%、≥40%為0、1），X4（HB，<110g/L、≥110g/L為0、1），應變量Y為隨訪期間的心源性死亡發生情況（未發生、發生為0、1）。將數據導入至SPSS Modeler 18.0軟件包，以心源性死亡作為父節點，主要替代指標和次要替代指標作為子節點，構建貝葉斯網絡模型，分析心源性死亡與替代指標之間的因果關系，計算父節點與子節點之間的關聯強度（條件概率）。根據關聯強度判斷替代指標與心源性死亡之間的相關性，替代指標的代替能力通過關聯強度值來體現。心源性死亡與替代指標NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、HB均具有相關性（圖1）。替代指標NYHA心功能分級與心源性死亡的相關性最強（P=0.46），其次為NT-proBNP（P=0.24），LVEF（P=0.19）和HB（P=0.11）。
圖1
心源性死亡與替代指標的貝葉斯網絡
2.3 非條件Logistic回歸模型分析
將主要替代指標NYHA心功能分級、次要替代指標NT-proBNP、LVEF、HB及主要替代指標與次要替代指標的乘積項納入非條件Logistic回歸模型方程中，并將其他混雜因素，如左室舒張末期內徑（LVEDD）、低密度脂蛋白（LDL-C）等也納入方程中進行調整，分析主要替代指標與次要替代指標之間的相乘交互作用。結果顯示，NYHA心功能分級與NT-proBNP在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為0.945，且具有統計學意義（P=0.002）；調整LVEF、LVEDD、LDL-C、HB等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為0.893，且具有統計學意義（P=0.018）（表2）。
表2
NYHA心功能分級與NT-proBNP交互作用分析
NYHA心功能分級與LVEF在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為1.225，且具有統計學意義（P=0.006）；調整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、HB等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為1.229，且具有統計學意義（P=0.046）（表3）。
表3
NYHA心功能分級與LVEF交互作用分析
NYHA心功能分級與HB在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未調整混雜因素前，其相乘交互項的效應值為1.005，且具有統計學意義（P<0.001）；調整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、LVEF等混雜因素后，其相乘交互項的效應值為1.007，且具有統計學意義（P<0.001）（表4）。
表4
NYHA心功能分級與HB交互作用分析
3 討論
慢性心力衰竭作為中醫藥治療的優勢病種之一，中醫對其治療積累了豐富的臨床經驗。針對慢性心力衰竭終點指標的系統評價和Meta分析顯示，心血管終點時間的替代指標主要有NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行實驗、生命質量等，但報告指標不統一，難以橫向比較，不能為中醫藥防治心力衰竭提供較高質量的證據[9,10]。而且，慢性心力衰竭作為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，疾病復雜，證候多樣，在中醫臨床辨證論治的過程中，中藥及其復方也具有多組分、多環節、多靶點的作用特點，往往多個指標的綜合才得以反映其療效。因此，本研究通過采用合理的數學統計模型，探討慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制，以規范和提高替代指標的選擇與應用。貝葉斯網絡是由概率和圖論組成的一種不確定性知識的表達和推理模型，能直接在原始數據中發現變量間的因果關系，并用概率定量表示這些因果關系的關聯強度[11]。有研究者指出，替代指標只有被證實與真正臨床結局具有因果關系且能客觀反映臨床措施對臨床結局凈效應的情況下，才能夠作為代替終點指標的評價指標使用，替代機制實質上是進行替代指標與臨床結局之間的因果關聯推斷[12]。因此，本研究選擇貝葉斯網絡探索中醫辨證論治診療過程中復雜的因果關系，判斷替代指標對于終點事件的替代能力。此外，疾病的復雜性與替代指標的局限性決定了單一的替代指標難以對疾病預后進行準確地預測，當某一個替代指標對臨床結局產生作用時，也會受到其他因素的影響。因此，選擇非條件Logistic回歸模型進行替代指標交互作用分析，進而評價多個替代指標間的交互作用對替代指標代替能力的影響。
本次研究結果顯示，NYHA心功能分級、NT-proBNP、LVEF、HB與心源性死亡具有因果關系，根據替代指標與心源性死亡的關聯強度值，我們初步得出，NYHA心功能分級對心源性死亡的代替能力最強，其次為NT-proBNP、LVEF、HB。NYHA心功能分級作為評估慢性心力衰竭患者預后的重要指標，由紐約心臟協會提出，根據誘發心力衰竭癥狀的活動強度將心功能分為4級，因其簡便易行，被廣泛應用于臨床。NT-proBNP是由心室肌細胞合成的神經激素，具有濃度高、半衰期長、相對穩定的特點，是反映心功能異常的敏感性和特異性指標之一[13]。外國研究表明，NT-proBNP是預測慢性心力衰竭左心功能和預后最有力的神經激素指標之一，提議將NT-proBNP作為慢性心力衰竭臨床療效評價的替代指標[14,15]。LVEF是反映心肌收縮射血功能的重要指標。LVEF降低的慢性心力衰竭患者，死亡率更高；而改善LVEF后，患者預后良好，可降低死亡率和減少住院次數[16,17]。楊瑞紅等[18]在心源性猝死的預測及相關危險因素的研究中提及，LVEF≤40%的心臟病患者，猝死率增加5～10倍，LVEF≤30%的患者3年內死亡率為30%～50%。HB是衡量機體貧血的重要指標，貧血與心衰相互影響，心衰可導致貧血，而貧血又會加重心衰[19]。有研究發現，以心衰為主因住院的慢性心力衰竭患者，貧血發生率為25.7％，可進一步影響心衰患者的病情，導致患者心功能降低、住院周期延長，住院次數增加，病死率增高[19]。
但在實際臨床應用替代性指標中，仍存在一些問題。如NYHA心功能分級單純從癥狀出發，癥狀判斷沒有明確的界限，完全憑借患者的表述與醫師的臨床經驗，具有較強的主觀性。此外，NYHA心功能分級易受其他多種因素的干擾，如伴隨慢阻肺等呼吸系統疾病。NT-proBNP和HB作為實驗室指標，客觀性強、靈敏度高，但是不能評價患者癥狀及生活質量等方面的改善[20]。LVEF作為一種影像學指標，受測量設備、方法及醫師技術水平等的影響，也具有一定的主觀性。因此，我們進一步研究發現，NYHA心功能分級與NT-proBNP、LVEF、HB具有相乘交互作用，當具有交互作用的兩個替代指標同時存在時，能明顯增強替代指標對心源性死亡這一指標的代替能力，提高疾病預后預測的準確性。有研究發現，NT-proBNP水平升高，NYHA心功能分級惡化可導致死亡率增高，當NT-proBNP高于627 pg/mL且NYHA心功能分級為Ⅳ級時，死亡率為66.7%，由此可見，NYHA心功能分級與NT-proBNP間存在的交互作用可以增強慢性心力衰竭患者疾病嚴重程度預測的準確性[21,22]。在慢性心力衰竭臨床療效評價替代指標的文獻評價研究中顯示，NYHA心功能分級+LVEF或NYHA心功能分級+LVEF+NT-proBNP，應用頻率最高[23]。郭瑋等[24]在研究中表明，NT-proBNP隨著NYHA分級的惡化而升高，LVEF隨著NYHA分級的惡化而降低，與NT-proBNP和LVEF這2個客觀指標相結合，可提高NYHA心功能分級的準確性。魏藝等[25]也認為，HB與NYHA心功能分級存在顯著的負相關關系，隨著NYHA心功能分級的惡化，HB水平降低，心衰患者的病情會更加嚴重。因此，綜合多個替代指標，將主觀與客觀相結合，既能兼顧患者的癥狀、體征、生活質量等進行定性評價，又能客觀地反映實驗室及影像學指標進行定量研究，全面的評價中醫藥的臨床療效，從而增強替代指標對心源性死亡的替代能力。
本研究存在一定的局限性。本研究采用的是回顧性觀察設計，存在回憶偏倚，可能影響研究的可靠性。因而，在后續的前瞻性研究中，我們將進一步提高研究質量，規范替代指標的選擇與應用，提供高質量的循證醫學研究證據。
隨著慢性心力衰竭臨床防治水平不斷提高，病死率不斷下降，替代指標雖然不是疾病的最終結局，但作為干預措施與臨床結局之間的橋梁，本身具有重要的臨床價值。本研究通過對替代指標與終點事件進行因果關聯推斷及替代指標間交互作用分析，初步闡明了慢性心力衰竭中醫臨床療效評價替代指標的替代機制，希望能為臨床療效評價替代指標的選擇提供參考。
