引用本文： 李宜臻, 鄭怡, 鄧玉皎, 吳英, 楊思, 代志軍. 1990～2019 年中國女性乳腺癌疾病負擔及危險因素研究. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(8): 876-881. doi: 10.7507/1672-2531.202103139 復制
乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，全球疾病負擔研究顯示，近年來大部分國家和地區乳腺癌的發病率呈現逐年上升的水平[1]。盡管乳腺癌被認為是高收入國家女性的主要惡性腫瘤，但實際上，在許多亞洲國家，尤其是經濟高速發展的國家，乳腺癌所致的疾病負擔也在快速增加[2]。從全球乳腺癌數據來看，中國女性乳腺癌的發病率不在最前列，但是近年來其增長速度加快，帶來的疾病負擔也呈現逐年加重的趨勢[3]。乳腺癌發病率上升可能的原因包括：經濟發展相關的人口壽命延長、癌癥診斷水平提高、不健康的生活方式及晚育等[4]。
目前對于乳腺癌的病因研究并不明確，而在公共衛生領域，研究乳腺癌對于患者生存、生存質量及社會經濟健康發展帶來的損失越來越被重視。與臨床開展的癌癥治療研究相比，開展癌癥疾病負擔的研究的優勢在于可從宏觀角度把握癌癥對人類健康的負擔，制定健康策略[5]。相關研究結果顯示，中國女性的癌種構成中，乳腺癌發病率排第一位，死亡率排第六位，且存在巨大的城鄉差異[6]。城市規模可能是影響乳腺癌發病風險的重要因素，城市規模越大，乳腺癌發病風險越高，這可能與不同人群承受的社會壓力和生活環境有關[7]。因此，從大數據角度對乳腺癌發病和疾病負擔開展研究，不僅是提高國民健康水平、促進醫療資源合理分配的重要手段，對于人群健康的促進也具有重要的參考意義。
本研究將基于全球疾病負擔數據庫（Global Burden of Disease，GBD）中的相關數據，分析中國整體女性乳腺癌的流行病學情況，分析 34 個省份的乳腺癌疾病負擔，乳腺癌發病率和死亡率從 1990 到 2019 年的變化趨勢，年齡對乳腺癌發病率的影響和乳腺癌預后相關的危險因素，為中國女性乳腺癌預防控制措施的制定提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本研究所納入的乳腺癌相關數據來源于全球健康數據庫（網址：http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool），該數據庫對全球 204 個國家及地區的 369 種疾病和 87 種危險因素所引起的健康損失進行了評估。本研究提取了 1990～2019 年中國女性（大陸地區）乳腺癌的發病數、死亡數、傷殘調整壽命年（disability-adjusted life years，DALY）及對應的年齡標化率（age-standardized rate，ASR），后者包括年齡標化發病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年齡標化死亡率（age-standardized mortality rate，ASDR）。此外，我們還提取了中國女性乳腺癌的預后危險因素相關信息，包括危險因素的 1990～2019 年的總體暴露值（summary exposure value，SEV）和所增加的乳腺癌疾病負擔。另外，我們還摘錄了相關文獻中有關中國整體及 34 個省份從 1990～2017 年的乳腺癌所致 DALY 及其對應的 ASR 數據以進行各個省份之間的比較分析[8]。
1.2 研究方法
1.2.1 危險因素暴露情況評估
本研究共納入了 7 個相關的危險因素：飲酒、高紅肉飲食、高體質量指數（body mass index，BMI）、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸二手煙。我們使用 SEV 來估計乳腺癌危險因素的暴露水平。SEV 能夠評估人群中的危險因素加權暴露程度或單個危險因素的風險加權患病率[9]。本研究采用 SEV 的年齡標化率，其范圍為 0%（無暴露風險）至 100%（整個人群的最大風險可能性）。此外，SEV 值的增加表明暴露于特定因素的風險增加，而 SEV 的降低表明風險降低。
1.2.2 聯結點回歸模型
本研究采用聯結點回歸模型來描述中國女性乳腺癌的發病率和死亡率從 1990～2019 年的變化趨勢。該模型通過對比率進行對數變換，并根據二項式近似計算標準誤差[10]。通過聯結點回歸分析計算年均百分比變化值（average annual percentage change，APC）的幾何加權平均值和相應的 95% 可信區間（confidence interval，CI）來量化乳腺癌發病率和死亡率的時間變化趨勢，再通過蒙特卡羅排列檢驗確定連接點對應的 P 值（檢驗水準為 α=0.05）[11]。APC 值及其 95%CI 均大于 0 或均小于 0，或 P 值大于 0.05，分別代表該時期內乳腺癌的發病率或死亡率有所上升、有所下降、無顯著變化[12]。本研究使用美國國家癌癥研究所的 Joinpoint 4.7.0 軟件進行分析。
2 結果
2.1 1990～2019 年中國女性乳腺癌的發生率和死亡率
2019 年，中國共有 36.84 萬例新發女性乳腺癌患者，約為 1990 年女性新發乳腺癌病例數的 4.5 倍，且這 20 年間中國女性乳腺癌的 ASIR 持續增長，從 1990 年的 17.07/10 萬到 2019 年的 35.61/10 萬。女性乳腺癌患者死亡人數為 9.35 萬，比 1990 年增長了 125.85%，而 ASDR 則先下降后上升再下降，從 1990 年的 9.16/10 萬到 2019 年的 9.02/10 萬。在 1990 至 2019 年研究期間，中國女性乳腺癌所致的傷殘調整壽命年的變化趨勢和死亡率的變化趨勢基本保持一致。
2.2 中國女性乳腺癌的年齡構成及其變化趨勢
在 3 個不同年齡組的女性乳腺癌患者中，50～69 歲年齡組在乳腺癌新發患者中占比最高，70 歲以上年齡組占比最低（圖 1）。從 1990 年到 2019 年，年輕女性（15～49 歲）、中年女性（50～69 歲）和老年女性（70 歲以上）的乳腺癌發病數分別增長了 2.28 倍、4.18 倍和 5.28 倍。類似于乳腺癌發病的年齡構成，50～69 歲年齡組在乳腺癌死亡數中的占比也是最高，不同的是，70 歲以上的乳腺癌患者死亡數逐年增加，而 15～49 歲女性乳腺癌患者的死亡數從 1990 年至 2001 年逐年增加，之后又呈現逐漸下降趨勢，在中國女性乳腺癌死亡病例中占比最低（圖 2），傷殘調整壽命年的年齡構成及變化趨勢與死亡數大致相同（圖 3）。
圖1
1990～2019 年中國不同年齡段女性的乳腺癌發病數變化趨勢
圖2
1990～2019 年中國不同年齡段女性的乳腺癌死亡病例數變化趨勢
圖3
1990～2019 年中國不同年齡段女性的傷殘調整壽命年數變化趨勢
2.3 中國 34 個省份和地區的乳腺癌 DALYs
2017 年中國乳腺癌所致 DALY 最嚴重的 3 個省份依次為山東、廣東和河南（DALYs：212×103，187×103和 181×103），最輕微的 3 個省份和地區依次是澳門、西藏和青海（DALYs：1.05×103，4.3×103和 9.38×103）。而 ASR 最高的 3 個省份和地區分別為臺灣、香港和遼寧（309.99/100 000，271.38/100 000 和 258.01/100 000），最低的 3 個省份為西藏、海南和寧夏（124.54/100 000，136.53/100 000 和 143.2/100 000）。與 1990 年相比，整體的乳腺癌 DALY 翻了 1 倍，各個省份和地區均有不同程度的增長，其中，臺灣 2017 年的乳腺癌 DALY 約為 1990 年的 3 倍，其次為新疆（2.65 倍），而貴州增長較少，大約比 1990 年增加了 47.8%。
2.4 聯結點回歸模型結果
中國女性乳腺癌 ASIR 和 ASDR 的聯結點回歸結果見圖 4。1990～2019 年，中國女性乳腺癌的 ASIR 總體呈現上升趨勢，出現了 3 個結點，出現的時間分別為 1996 年，2010 年和 2016 年。增長最快的兩個時期為 1996～2020 年和 2016～2019 年，APC 值分別為 3.21% 和 3.93%。而中國女性乳腺癌的 ASDR 出現了 4 個結點，出現的時間分別為 1998 年、2003 年、2007 年和 2016 年。1990～1998 年，ASDR 呈現下降趨勢，APC 為?0.38%，1998 年至 2003 年，ASDR 呈現上升趨勢，APC 值為 1.06%，2003～2007 年，ASDR 又開始下降，APC 為?1.17%，2007～2016 年，ASDR 繼續下降，APC 值為?0.36%，2016～2019 年，ASDR 又開始增長，APC 值為 1.41%。
圖4
1990～2019 年中國女性乳腺癌的年齡標化發病率和死亡率變化的聯結點回歸模型
2.5 中國女性乳腺癌預后的危險因素
中國女性乳腺癌預后相關的危險因素有 7 個，包括飲酒、高紅肉飲食、高 BMI、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸二手煙。2019 年這些危險因素相關的 DALY 共計 858 448 人年。其中，高 BMI 貢獻了最多的乳腺癌疾病負擔且其 SEV 值呈現增長的趨勢，2019 年的 DALY 數據為 336 583 人年，且近年來其所至的乳腺癌負擔顯著增加。近年來，高血糖和吸二手煙的 SEV 呈下降趨勢，雖然其所致的中國女性乳腺癌負擔卻顯著增加，但是在總疾病負擔中的占比有所減少，分別從 1990 年的第一、第三降至 2019 年的第二、第四，吸煙和體育鍛煉不足的貢獻程度較低。飲酒所致的乳腺癌疾病負擔從 1990 至 2019 年變化不大，近 30 年來，高紅肉飲食的 SEV 呈現明顯的增長趨勢，因此高紅肉飲食所致的疾病負擔也在逐年增加，但其在總乳腺癌負擔重的占比從 1990 年占比 16.59% 到 2019 年占比 16.22%，略有降低（圖 5）。
圖5
1990～2019 年乳腺癌預后相關危險因素所致中國女性乳腺癌負擔的構成及變化趨勢
3 討論
本研究基于 GBD 數據庫中的乳腺癌相關數據，研究了中國女性乳腺癌的流行病學現狀，分析了其發病率和死亡率從 1990 到 2019 年的變化趨勢及年齡因素對其的影響，并從危險因素暴露水平和所造成的乳腺癌疾病負擔兩個方面分析了乳腺癌的預后因素。過去 30 年間，中國女性乳腺癌的發病率顯著增長，死亡率則經歷了下降上升又下降的變化趨勢。高 BMI 已經成為影響乳腺癌疾病負擔最重要的危險因素，空腹高血糖和吸入二手煙也是重要的預后危險因素。而隨著高紅肉飲食的暴露風險越來越高，若得不到有效控制，其所致的乳腺癌疾病負擔也將越來越嚴重。
高 BMI 是目前影響中國乳腺癌疾病負擔最重要的危險因素，且其暴露風險呈現逐年增加的趨勢。它不僅影響乳腺癌的發病風險，更是影響乳腺癌預后的重要因素[13]。有研究結果顯示，從兒童時期直至成年，體型的變化對于乳腺癌的預后具有長期影響，尤其成年時期的體重增加，與乳腺癌復發、第二原發腫瘤的發生和死亡的風險增加呈現相關關系[14]。有研究提示，在孕激素受體（progesterone receptor，PR）陰性的乳腺癌患者中，體重對于患者預后的影響更多地得以體現，而在 PR 陽性的乳腺癌患者中，體重對其預后影響不顯著[15]。相關的分子機制研究結果提示，BMI 顯著影響細胞增殖相關通路，特別是在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌中，在 ER 陰性乳腺癌中能夠促進炎癥相關通路[16]。高 BMI 也和 ER 陽性乳腺癌的癌旁組織中的上皮間充質轉化相關的基因上調有關。因此，對于乳腺癌患者來說，要長期控制體重。同時研究者應關注女性生命中的關鍵時期（青春期和更年期）和避免長期的過度肥胖，才能夠更好地識別乳腺癌患者中復發和第二原發腫瘤出現及死亡風險高的患者。
主動和被動吸煙都對中國女性乳腺癌的疾病負擔有重要影響。近年來雖然二手煙所致的乳腺癌負擔仍在增加，但是二手煙的暴露風險 SEV 值已經呈現下降趨勢，這是由于危險因素的后遺效應所導致的。研究學者們提出了很多種理論來解釋為什么二手煙對乳腺癌的影響與主動吸煙類似，甚至更強，而爭論仍在繼續[17]。根據一種理論，吸煙與乳腺癌之間的聯系比預期的要弱，因為它既是一種抗雌激素的保護因素，也是一種乳腺癌的風險因素[18]。有學者則認為，二手煙對絕經前的乳腺癌患者有更加顯著的影響[19]。日本的一個隊列研究[20]強烈支持了這一假設，該研究發現，在絕經前接觸二手煙的女性，乳腺癌發病風險增加了 3 倍，而絕經后的女性則不然。目前對于吸煙、二手煙與乳腺癌之間聯系的認識，尚未得到廣泛的認可。因此，還需要在這方面進行更加深入的研究，以提高社會對于吸煙和二手煙危害的了解，為國家采取相關措施以減少人們在工作和生活中暴露于二手煙提供理論依據，從而降低乳腺癌疾病負擔。
本研究結果顯示近年來高紅肉飲食在中國的暴露風險逐年增加，且其所致的乳腺癌負擔也隨之增加。根據世界衛生組織，紅肉是指在烹飪之前呈現紅色的肉，包括牛肉、羊肉、豬肉等哺乳動物的肉，特點是肌肉纖維粗硬，脂肪含量尤其是飽和脂肪酸較高。加工紅肉制品指代經過鹽腌、風干、發酵、煙熏或其他處理過的紅肉，目的是為了延長儲存時間及提升口感[21]。研究顯示大量食用紅肉，尤其是經過加工的紅肉制品，可能會增加許多慢性疾病的風險[22]。德國的一個關于飲食模式和絕經后乳腺癌患者關系的隊列研究結果表明，不健康的生活模式（包含大量攝入紅肉及加工紅肉制品）與乳腺癌患者的死亡率升高呈相關關系[23]。而關于營養攝入與乳腺癌的一個研究提示，健康的飲食模式（包含使用適中/少量的紅肉）可能延長乳腺癌患者的總體生存期，因此建議乳腺癌患者改善飲食結構以獲得更好的預后和生活質量[24]。究其原因，主要是因為紅肉中富含血紅素鐵，來源動物體內注射的雌激素，及加工過程中產生的一些誘變物質等。高溫加工能夠促進一些潛在的致癌化合物的形成，包括雜環胺、N-硝基化合物、多環芳烴等[25]。但是也不能矯枉過正，通常是不建議完全不吃紅肉，因為它是蛋白質、鐵、鋅和維生素 B12 的重要來源[26]，不過可以將紅肉的攝入量控制在每周 300～500 克熟肉之間，并且盡量不要食用加工肉制品。
本研究存在一定的局限性：① GBD 2019 數據庫并沒有提供乳腺癌的病理分型，如 Luminal 型、Her2 陽性、三陰性等，因而無法進行更加深入的分析每一種類型的乳腺癌的具體情況及所對應的影響因素；② 中國國內各個省份的數據沒有細化到城鄉，這是因為目前我們能獲得的國內數據都略有滯后，與總的研究區間 1990～2019 年不相匹配，因而沒有納入。但是，本研究是基于最新的乳腺癌流行病學數據開展，且在之前研究的基礎上更加強調了對乳腺癌預后相關危險因素的認識，彌補了之前研究的空白。
綜上所述，本研究結果表明，中國女性乳腺癌的發病率仍在逐年增長，而死亡率在經過一段時間的下降之后又呈現上升趨勢，且在不同年齡組中表現有所差異。近年來高 BMI 已成為增加乳腺癌負擔最重要的危險因素，而隨著高紅肉飲食的暴露風險越來越高，其所致的乳腺癌負擔也將愈加嚴重。隨著中國經濟的進一步發展，年輕女性乳腺癌的發病風險將會越來越高，并且隨著人口的飲食習慣越來越偏向“西方化”，中國的乳腺癌疾病負擔也將會越來越重。為降低乳腺癌疾病負擔，除了做好早發現、早診斷、早治療之外，更應提倡健康合理的飲食和生活習慣，以獲得更好的乳腺癌預后和生活質量。
乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，全球疾病負擔研究顯示，近年來大部分國家和地區乳腺癌的發病率呈現逐年上升的水平[1]。盡管乳腺癌被認為是高收入國家女性的主要惡性腫瘤，但實際上，在許多亞洲國家，尤其是經濟高速發展的國家，乳腺癌所致的疾病負擔也在快速增加[2]。從全球乳腺癌數據來看，中國女性乳腺癌的發病率不在最前列，但是近年來其增長速度加快，帶來的疾病負擔也呈現逐年加重的趨勢[3]。乳腺癌發病率上升可能的原因包括：經濟發展相關的人口壽命延長、癌癥診斷水平提高、不健康的生活方式及晚育等[4]。
目前對于乳腺癌的病因研究并不明確，而在公共衛生領域，研究乳腺癌對于患者生存、生存質量及社會經濟健康發展帶來的損失越來越被重視。與臨床開展的癌癥治療研究相比，開展癌癥疾病負擔的研究的優勢在于可從宏觀角度把握癌癥對人類健康的負擔，制定健康策略[5]。相關研究結果顯示，中國女性的癌種構成中，乳腺癌發病率排第一位，死亡率排第六位，且存在巨大的城鄉差異[6]。城市規模可能是影響乳腺癌發病風險的重要因素，城市規模越大，乳腺癌發病風險越高，這可能與不同人群承受的社會壓力和生活環境有關[7]。因此，從大數據角度對乳腺癌發病和疾病負擔開展研究，不僅是提高國民健康水平、促進醫療資源合理分配的重要手段，對于人群健康的促進也具有重要的參考意義。
本研究將基于全球疾病負擔數據庫（Global Burden of Disease，GBD）中的相關數據，分析中國整體女性乳腺癌的流行病學情況，分析 34 個省份的乳腺癌疾病負擔，乳腺癌發病率和死亡率從 1990 到 2019 年的變化趨勢，年齡對乳腺癌發病率的影響和乳腺癌預后相關的危險因素，為中國女性乳腺癌預防控制措施的制定提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本研究所納入的乳腺癌相關數據來源于全球健康數據庫（網址：http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool），該數據庫對全球 204 個國家及地區的 369 種疾病和 87 種危險因素所引起的健康損失進行了評估。本研究提取了 1990～2019 年中國女性（大陸地區）乳腺癌的發病數、死亡數、傷殘調整壽命年（disability-adjusted life years，DALY）及對應的年齡標化率（age-standardized rate，ASR），后者包括年齡標化發病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年齡標化死亡率（age-standardized mortality rate，ASDR）。此外，我們還提取了中國女性乳腺癌的預后危險因素相關信息，包括危險因素的 1990～2019 年的總體暴露值（summary exposure value，SEV）和所增加的乳腺癌疾病負擔。另外，我們還摘錄了相關文獻中有關中國整體及 34 個省份從 1990～2017 年的乳腺癌所致 DALY 及其對應的 ASR 數據以進行各個省份之間的比較分析[8]。
1.2 研究方法
1.2.1 危險因素暴露情況評估
本研究共納入了 7 個相關的危險因素：飲酒、高紅肉飲食、高體質量指數（body mass index，BMI）、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸二手煙。我們使用 SEV 來估計乳腺癌危險因素的暴露水平。SEV 能夠評估人群中的危險因素加權暴露程度或單個危險因素的風險加權患病率[9]。本研究采用 SEV 的年齡標化率，其范圍為 0%（無暴露風險）至 100%（整個人群的最大風險可能性）。此外，SEV 值的增加表明暴露于特定因素的風險增加，而 SEV 的降低表明風險降低。
1.2.2 聯結點回歸模型
本研究采用聯結點回歸模型來描述中國女性乳腺癌的發病率和死亡率從 1990～2019 年的變化趨勢。該模型通過對比率進行對數變換，并根據二項式近似計算標準誤差[10]。通過聯結點回歸分析計算年均百分比變化值（average annual percentage change，APC）的幾何加權平均值和相應的 95% 可信區間（confidence interval，CI）來量化乳腺癌發病率和死亡率的時間變化趨勢，再通過蒙特卡羅排列檢驗確定連接點對應的 P 值（檢驗水準為 α=0.05）[11]。APC 值及其 95%CI 均大于 0 或均小于 0，或 P 值大于 0.05，分別代表該時期內乳腺癌的發病率或死亡率有所上升、有所下降、無顯著變化[12]。本研究使用美國國家癌癥研究所的 Joinpoint 4.7.0 軟件進行分析。
2 結果
2.1 1990～2019 年中國女性乳腺癌的發生率和死亡率
2019 年，中國共有 36.84 萬例新發女性乳腺癌患者，約為 1990 年女性新發乳腺癌病例數的 4.5 倍，且這 20 年間中國女性乳腺癌的 ASIR 持續增長，從 1990 年的 17.07/10 萬到 2019 年的 35.61/10 萬。女性乳腺癌患者死亡人數為 9.35 萬，比 1990 年增長了 125.85%，而 ASDR 則先下降后上升再下降，從 1990 年的 9.16/10 萬到 2019 年的 9.02/10 萬。在 1990 至 2019 年研究期間，中國女性乳腺癌所致的傷殘調整壽命年的變化趨勢和死亡率的變化趨勢基本保持一致。
2.2 中國女性乳腺癌的年齡構成及其變化趨勢
在 3 個不同年齡組的女性乳腺癌患者中，50～69 歲年齡組在乳腺癌新發患者中占比最高，70 歲以上年齡組占比最低（圖 1）。從 1990 年到 2019 年，年輕女性（15～49 歲）、中年女性（50～69 歲）和老年女性（70 歲以上）的乳腺癌發病數分別增長了 2.28 倍、4.18 倍和 5.28 倍。類似于乳腺癌發病的年齡構成，50～69 歲年齡組在乳腺癌死亡數中的占比也是最高，不同的是，70 歲以上的乳腺癌患者死亡數逐年增加，而 15～49 歲女性乳腺癌患者的死亡數從 1990 年至 2001 年逐年增加，之后又呈現逐漸下降趨勢，在中國女性乳腺癌死亡病例中占比最低（圖 2），傷殘調整壽命年的年齡構成及變化趨勢與死亡數大致相同（圖 3）。
圖1
1990～2019 年中國不同年齡段女性的乳腺癌發病數變化趨勢
圖2
1990～2019 年中國不同年齡段女性的乳腺癌死亡病例數變化趨勢
圖3
1990～2019 年中國不同年齡段女性的傷殘調整壽命年數變化趨勢
2.3 中國 34 個省份和地區的乳腺癌 DALYs
2017 年中國乳腺癌所致 DALY 最嚴重的 3 個省份依次為山東、廣東和河南（DALYs：212×103，187×103和 181×103），最輕微的 3 個省份和地區依次是澳門、西藏和青海（DALYs：1.05×103，4.3×103和 9.38×103）。而 ASR 最高的 3 個省份和地區分別為臺灣、香港和遼寧（309.99/100 000，271.38/100 000 和 258.01/100 000），最低的 3 個省份為西藏、海南和寧夏（124.54/100 000，136.53/100 000 和 143.2/100 000）。與 1990 年相比，整體的乳腺癌 DALY 翻了 1 倍，各個省份和地區均有不同程度的增長，其中，臺灣 2017 年的乳腺癌 DALY 約為 1990 年的 3 倍，其次為新疆（2.65 倍），而貴州增長較少，大約比 1990 年增加了 47.8%。
2.4 聯結點回歸模型結果
中國女性乳腺癌 ASIR 和 ASDR 的聯結點回歸結果見圖 4。1990～2019 年，中國女性乳腺癌的 ASIR 總體呈現上升趨勢，出現了 3 個結點，出現的時間分別為 1996 年，2010 年和 2016 年。增長最快的兩個時期為 1996～2020 年和 2016～2019 年，APC 值分別為 3.21% 和 3.93%。而中國女性乳腺癌的 ASDR 出現了 4 個結點，出現的時間分別為 1998 年、2003 年、2007 年和 2016 年。1990～1998 年，ASDR 呈現下降趨勢，APC 為?0.38%，1998 年至 2003 年，ASDR 呈現上升趨勢，APC 值為 1.06%，2003～2007 年，ASDR 又開始下降，APC 為?1.17%，2007～2016 年，ASDR 繼續下降，APC 值為?0.36%，2016～2019 年，ASDR 又開始增長，APC 值為 1.41%。
圖4
1990～2019 年中國女性乳腺癌的年齡標化發病率和死亡率變化的聯結點回歸模型
2.5 中國女性乳腺癌預后的危險因素
中國女性乳腺癌預后相關的危險因素有 7 個，包括飲酒、高紅肉飲食、高 BMI、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸二手煙。2019 年這些危險因素相關的 DALY 共計 858 448 人年。其中，高 BMI 貢獻了最多的乳腺癌疾病負擔且其 SEV 值呈現增長的趨勢，2019 年的 DALY 數據為 336 583 人年，且近年來其所至的乳腺癌負擔顯著增加。近年來，高血糖和吸二手煙的 SEV 呈下降趨勢，雖然其所致的中國女性乳腺癌負擔卻顯著增加，但是在總疾病負擔中的占比有所減少，分別從 1990 年的第一、第三降至 2019 年的第二、第四，吸煙和體育鍛煉不足的貢獻程度較低。飲酒所致的乳腺癌疾病負擔從 1990 至 2019 年變化不大，近 30 年來，高紅肉飲食的 SEV 呈現明顯的增長趨勢，因此高紅肉飲食所致的疾病負擔也在逐年增加，但其在總乳腺癌負擔重的占比從 1990 年占比 16.59% 到 2019 年占比 16.22%，略有降低（圖 5）。
圖5
1990～2019 年乳腺癌預后相關危險因素所致中國女性乳腺癌負擔的構成及變化趨勢
3 討論
本研究基于 GBD 數據庫中的乳腺癌相關數據，研究了中國女性乳腺癌的流行病學現狀，分析了其發病率和死亡率從 1990 到 2019 年的變化趨勢及年齡因素對其的影響，并從危險因素暴露水平和所造成的乳腺癌疾病負擔兩個方面分析了乳腺癌的預后因素。過去 30 年間，中國女性乳腺癌的發病率顯著增長，死亡率則經歷了下降上升又下降的變化趨勢。高 BMI 已經成為影響乳腺癌疾病負擔最重要的危險因素，空腹高血糖和吸入二手煙也是重要的預后危險因素。而隨著高紅肉飲食的暴露風險越來越高，若得不到有效控制，其所致的乳腺癌疾病負擔也將越來越嚴重。
高 BMI 是目前影響中國乳腺癌疾病負擔最重要的危險因素，且其暴露風險呈現逐年增加的趨勢。它不僅影響乳腺癌的發病風險，更是影響乳腺癌預后的重要因素[13]。有研究結果顯示，從兒童時期直至成年，體型的變化對于乳腺癌的預后具有長期影響，尤其成年時期的體重增加，與乳腺癌復發、第二原發腫瘤的發生和死亡的風險增加呈現相關關系[14]。有研究提示，在孕激素受體（progesterone receptor，PR）陰性的乳腺癌患者中，體重對于患者預后的影響更多地得以體現，而在 PR 陽性的乳腺癌患者中，體重對其預后影響不顯著[15]。相關的分子機制研究結果提示，BMI 顯著影響細胞增殖相關通路，特別是在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌中，在 ER 陰性乳腺癌中能夠促進炎癥相關通路[16]。高 BMI 也和 ER 陽性乳腺癌的癌旁組織中的上皮間充質轉化相關的基因上調有關。因此，對于乳腺癌患者來說，要長期控制體重。同時研究者應關注女性生命中的關鍵時期（青春期和更年期）和避免長期的過度肥胖，才能夠更好地識別乳腺癌患者中復發和第二原發腫瘤出現及死亡風險高的患者。
主動和被動吸煙都對中國女性乳腺癌的疾病負擔有重要影響。近年來雖然二手煙所致的乳腺癌負擔仍在增加，但是二手煙的暴露風險 SEV 值已經呈現下降趨勢，這是由于危險因素的后遺效應所導致的。研究學者們提出了很多種理論來解釋為什么二手煙對乳腺癌的影響與主動吸煙類似，甚至更強，而爭論仍在繼續[17]。根據一種理論，吸煙與乳腺癌之間的聯系比預期的要弱，因為它既是一種抗雌激素的保護因素，也是一種乳腺癌的風險因素[18]。有學者則認為，二手煙對絕經前的乳腺癌患者有更加顯著的影響[19]。日本的一個隊列研究[20]強烈支持了這一假設，該研究發現，在絕經前接觸二手煙的女性，乳腺癌發病風險增加了 3 倍，而絕經后的女性則不然。目前對于吸煙、二手煙與乳腺癌之間聯系的認識，尚未得到廣泛的認可。因此，還需要在這方面進行更加深入的研究，以提高社會對于吸煙和二手煙危害的了解，為國家采取相關措施以減少人們在工作和生活中暴露于二手煙提供理論依據，從而降低乳腺癌疾病負擔。
本研究結果顯示近年來高紅肉飲食在中國的暴露風險逐年增加，且其所致的乳腺癌負擔也隨之增加。根據世界衛生組織，紅肉是指在烹飪之前呈現紅色的肉，包括牛肉、羊肉、豬肉等哺乳動物的肉，特點是肌肉纖維粗硬，脂肪含量尤其是飽和脂肪酸較高。加工紅肉制品指代經過鹽腌、風干、發酵、煙熏或其他處理過的紅肉，目的是為了延長儲存時間及提升口感[21]。研究顯示大量食用紅肉，尤其是經過加工的紅肉制品，可能會增加許多慢性疾病的風險[22]。德國的一個關于飲食模式和絕經后乳腺癌患者關系的隊列研究結果表明，不健康的生活模式（包含大量攝入紅肉及加工紅肉制品）與乳腺癌患者的死亡率升高呈相關關系[23]。而關于營養攝入與乳腺癌的一個研究提示，健康的飲食模式（包含使用適中/少量的紅肉）可能延長乳腺癌患者的總體生存期，因此建議乳腺癌患者改善飲食結構以獲得更好的預后和生活質量[24]。究其原因，主要是因為紅肉中富含血紅素鐵，來源動物體內注射的雌激素，及加工過程中產生的一些誘變物質等。高溫加工能夠促進一些潛在的致癌化合物的形成，包括雜環胺、N-硝基化合物、多環芳烴等[25]。但是也不能矯枉過正，通常是不建議完全不吃紅肉，因為它是蛋白質、鐵、鋅和維生素 B12 的重要來源[26]，不過可以將紅肉的攝入量控制在每周 300～500 克熟肉之間，并且盡量不要食用加工肉制品。
本研究存在一定的局限性：① GBD 2019 數據庫并沒有提供乳腺癌的病理分型，如 Luminal 型、Her2 陽性、三陰性等，因而無法進行更加深入的分析每一種類型的乳腺癌的具體情況及所對應的影響因素；② 中國國內各個省份的數據沒有細化到城鄉，這是因為目前我們能獲得的國內數據都略有滯后，與總的研究區間 1990～2019 年不相匹配，因而沒有納入。但是，本研究是基于最新的乳腺癌流行病學數據開展，且在之前研究的基礎上更加強調了對乳腺癌預后相關危險因素的認識，彌補了之前研究的空白。
綜上所述，本研究結果表明，中國女性乳腺癌的發病率仍在逐年增長，而死亡率在經過一段時間的下降之后又呈現上升趨勢，且在不同年齡組中表現有所差異。近年來高 BMI 已成為增加乳腺癌負擔最重要的危險因素，而隨著高紅肉飲食的暴露風險越來越高，其所致的乳腺癌負擔也將愈加嚴重。隨著中國經濟的進一步發展，年輕女性乳腺癌的發病風險將會越來越高，并且隨著人口的飲食習慣越來越偏向“西方化”，中國的乳腺癌疾病負擔也將會越來越重。為降低乳腺癌疾病負擔，除了做好早發現、早診斷、早治療之外，更應提倡健康合理的飲食和生活習慣，以獲得更好的乳腺癌預后和生活質量。
