引用本文： 鞠春曉, 張瑤, 施玥, 程百如, 賈子君, 王碧晴, 張艷, 劉璐, 趙俊男, 梅俊, 劉玥, 徐鳳芹. 心力衰竭中醫藥防治臨床研究證據圖. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(8): 964-972. doi: 10.7507/1672-2531.202103100 復制
心力衰竭是全球范圍內造成心血管疾病患者死亡的重要原因之一[1]，目前全球約有 6 430 萬心力衰竭患者[2]。在發達國家，心力衰竭的患病率約為成年人口的 1%～2%[2]。調查顯示，年齡≥35 歲的中國成年人心力衰竭患病率為 1.3%[3]。《中國心血管健康與疾病報告 2019》公布的數據顯示，中國現有心力衰竭患者已達 890 萬，心力衰竭的患病率和死亡率仍處于上升階段[4]。心力衰竭患者病情危重、醫療費用高，在嚴重威脅人們的身體健康的同時，也加重了公共衛生領域的經濟負擔。
中醫藥在心力衰竭的防治中發揮了重要作用，與現行常規治療方案相比，中醫藥療法聯合常規標準方案治療心力衰竭在有效性、安全性方面有一定的優勢，積累了大量實踐經驗，但因早期循證能力薄弱，尚缺乏對該領域臨床研究證據的整體把握。證據圖作為一種新的證據總結方法與呈現形式，通過系統檢索所關注問題的研究，全面展示該領域已取得的證據、研究進展和存在不足，為證據使用者提供該領域研究的全貌，可提高對該領域研究的針對性和有效性[5, 6]。因此，本研究通過對中醫防治心力衰竭臨床研究相關文獻的全面檢索與梳理，了解中醫藥治療心力衰竭的優勢、中醫藥在該研究領域證據分布現狀及目前臨床研究的局限性，發掘未來有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
干預性研究（隨機對照試驗、非隨機同期對照試驗），觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、病例系列報告等），系統評價或 Meta 分析，指南、專家共識和臨床路徑研究。
1.1.2 研究對象
符合心力衰竭診斷標準（有明確出處的國際或國內標準）的患者。對性別、年齡、地域、心衰的類型沒有限制。
1.1.3 納入標準
中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿、穴位貼敷、運動療法、中醫綜合護理等或以上療法聯合常規西藥治療。對照組干預措施為常規西藥治療、安慰劑或空白對照。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未檢索到全文，僅有摘要；③ 僅為臨床試驗方案，未完成臨床試驗；④ 綜述、經驗等其他類型的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science 和 EMbase 數據庫，檢索時限均從 2000 年 1 月至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：心衰、心力衰竭、心功能不全等；英文檢索詞包括：heart failure、traditional Chinese medicine、acupuncture 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 4 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。先抽取 100 篇文獻進行預篩，統一標準后再進行正式篩選。如有分歧，則與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。使用標準化信息提取表提取臨床研究文獻信息，提取內容主要包括：基本信息（發表年份、研究疾病、干預措施、總樣本量、結局指標）、研究類型（干預性研究：隨機對照、非隨機同期對照；觀察性研究：隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等；二次研究）、療法類別（中藥湯劑、中成藥、注射液、針灸、推拿按摩、中醫運動療法、穴位貼敷、多療法聯合、中醫綜合護理、其他）、合并病癥、干預時長等。
1.4 納入系統評價的質量評價
使用 AMSTAR 工具對納入的系統評價/Meta 分析進行方法學質量評價，包括是否提供了前期設計方案、是否提供了納入和排除的研究文獻清單、是否描述納入研究的特征等 11 個條目[7]。每個條目的評語選項有“是”、“否”、“不清楚”以及“未采用”，判斷為“是”計 1 分，其余 3 項計 0 分，并計算總分。得分越高，表明該系統評價的方法學質量越高。
1.5 統計分析
數據分析采用文字與圖表相結合的方式。其中，發展趨勢用折線圖，類別比例分布用餅狀圖，證據分布描述用氣泡圖。圖表分析內容包括臨床研究文獻發表年度趨勢；中醫藥防治心力衰竭研究人群特征；中醫藥防治方案及干預時長；常用中藥湯劑及中成藥臨床療效評價；臨床研究類型及中醫藥防治方案應用調查；系統評價方法學質量及結論；指南、共識與臨床路徑研究。根據系統評價的臨床療效，將其分為“證據顯示有效”、“證據顯示有潛在療效”、“證據不明確”和“證據顯示無效”4 類。“證據顯示有效”指效應值顯示中醫療法有顯著療效，系統評價作者對當前證據沒有主要疑問并推薦該療法。“證據顯示有潛在療效”指系統評價所有納入的臨床研究或合并的結果顯示有效，但因證據基礎不足難以產生肯定的、可靠的結論。“證據不明確”指相似內容系統評價結果有爭議，或系統評價作者給予結論是證據不確定。“證據顯示無效”指對照組與中醫治療組相比療效相當或更好[8, 9]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共納入文獻 8 580 篇，其中包括臨床研究 8 398 篇，系統評價 160 篇，指南、路徑或專家共識 22 篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 臨床研究文獻發表年度趨勢
2000 年 1 月至 2020 年 1 月共公開發表了 8 398 篇中醫藥心力衰竭臨床研究文獻，說明國內外研究總體呈現增長趨勢，其中國內和國外分別于 2018 年和 2019 年達到最高值（圖 2）。
圖2
中醫藥防治心力衰竭臨床研究的年度發表趨勢
2.3 中醫藥防治心力衰竭研究人群特征
目前研究表明心力衰竭好發于中老年，主要發病年齡集中在 40～80 歲。241 篇研究重點關注老年心力衰竭。27 篇研究關注中醫藥在嬰幼兒或小兒肺炎合并心力衰竭中的療效。2 470 篇研究關注中醫藥對心力衰竭合并不同病癥的治療效果，占總研究的 29.4%。排在前 3 位的合并病癥分別為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺心病和心律失常（表 1）。
表1
中醫藥防治心力衰竭合并病癥研究分布
干預性研究（隨機對照試驗和非隨機同期對照試驗）受試者人數最少為 5 例，最多為 3 872 例[10]。觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究）參與者人數最少為 25 例，最多為 32 109 例[11]。其中干預性研究的樣本量多集中在 60～100 例之間（表 2）。
表2
臨床研究樣本量
2.4 中醫藥防治方案及干預時長
2.4.1 防治方案
中醫藥防治方案主要分為中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿按摩、穴位貼敷、中醫運動療法、中醫綜合護理（包括辨證施護、健康教育、飲食、情志等）、多療法聯合和其他 9 個類別。其中，中藥湯劑研究 3 991 篇（50.2%）占主導，中成藥研究 3 445 篇，多療法聯合 246 篇，中醫綜合護理 84 篇，穴位貼敷 58 篇，針灸 41 篇，中醫運動療法 30 篇，推拿按摩 5 篇，其他 50 篇。不同中醫藥防治方案類別占比見圖 3。在 7 950 篇中醫藥防治方案臨床評價文獻中，有 2 050 篇（25.8%）文獻遵循辨證論治原則，在納入研究對象時篩選有特定證候的患者，或根據不同證候表現給予不同治療方案或進行中藥方劑加減。
圖3
中醫藥防治心力衰竭治療方案種類
心力衰竭領域應用較多、且有超過 20 個臨床研究對其進行獨立評價的中藥注射液有參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液、生脈注射液、心脈隆注射液等 8 個注射液，芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、麝香保心丸等 19 個口服中藥制劑。真武湯、強心湯、苓桂術甘湯、補陽還五湯是心力衰竭領域研究較多的中醫藥經典方劑。這些經典方劑的隨機對照試驗多存在試驗設計不合理，方法學質量較低等問題，期待未來研究中能夠明確使用的隨機分配方法、盲法、參與患者退出試驗的數目與理由等，以提高臨床研究質量。聯合用藥研究方面，主要包括中藥湯劑聯用、中成藥聯用及中藥與西藥聯用等方式。其中真武湯分別聯合葶藶大棗瀉肺湯、生脈注射液；丹參注射液分別聯合參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液；芪藶強心膠囊分別聯合參附注射液、心脈隆注射液的研究，均超過 3 個及以上。
針灸療法包括普通針刺、電針、子午流注擇時取穴。推拿按摩主要為穴位按摩。中醫運動療法包括八段錦、太極拳、經絡操、六字訣。穴位貼敷包括中藥穴位貼敷和耳穴壓豆。其他療法包括足浴、音樂療法、穴位注射等。
2.4.2 治療療程
通過對 2 067 個常用中藥制劑研究中的治療療程的分析可見，其多分布在 2 至 4 周這一時間段，提示中醫藥干預心力衰竭臨床研究療程普遍較短（圖 4）。
圖4
中醫藥防治心力衰竭療程時間
2.5 常用中藥湯劑和中成藥臨床療效評價
常用中藥湯劑及中成藥干預性研究（隨機對照及非隨機對照試驗）療效評價主要分為以下幾類指標：① 終點事件：死亡事件，再住院率；② 替代指標：心功能指標（如 NYHA 心功能分級、BNP、NT-proBNP、左室射血分數、6 分鐘步行試驗、運動耐量等），凝血指標（血小板、凝血酶原、D 二聚體等），心電圖指標（如心率、心律、心率變異性、24 小時動態心電圖、室性早搏等），炎癥指標（如炎癥因子、超敏 C 反應蛋白等），血壓，血脂，心肌損傷標志物（如肌紅蛋白、肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶等），血流動力學，血液流變學（如血黏度、血流速度等），RAAS 系統相關指標；③ 癥狀體征：臨床癥狀改善，中醫證候積分；④ 安全性指標（如不良反應、肝腎功能等）；⑤ 經濟學指標：住院時間；⑥ 總有效率；⑦ 減少西藥用量；⑧ 生活質量指標：SF-36 生活質量量表等；⑨ 其他。常用口服中藥制劑、中藥注射液防治心力衰竭臨床評價證據分布見圖 5 和圖 6。
圖5
口服中藥制劑防治心力衰竭臨床評價證據分布
橫坐標表示臨床研究評價指標，縱坐標表示口服中藥名稱，圓圈大小及圓圈內數字表示評價該口服中藥該療效指標的文獻數量。
圖6
中藥注射液防治心力衰竭臨床評價證據分布
橫坐標表示臨床研究評價指標；縱坐標表示中藥注射液名稱；圓圈大小及圓圈內數字表示評價該中藥注射液該療效指標的文獻數量。
氣泡圖顯示心力衰竭防治口服中藥制劑臨床研究對心功能指標、總有效率、安全性指標、臨床癥狀改善、中醫證候積分、生活質量、心電圖指標方面的療效關注最多，而對尿量及血流動力學關注較少。中藥注射劑臨床研究對心功能指標、總有效率、安全性指標、臨床癥狀改善、生活質量、炎癥指標、心電圖指標關注最多，而對西藥用量及住院時間關注較少。二者關注度高的研究方向基本一致。
2.6 臨床研究類型和中醫藥防治方案應用調查
2.6.1 臨床研究類型
結果顯示臨床研究類型以隨機對照試驗為主，隨機對照試驗 6 821 篇（81.2%），非隨機同期對照試驗 1 109 篇（13.2%），觀察性研究 468 篇（5.6%）。
2.6.2 中醫藥防治方案應用調查
① 回顧性研究：基于中國 PEACE（China patient-centered evaluative assessment of cardiac events）回顧性研究數據，在納入的 189 家西醫院的 10 004 例急性心力衰竭患者中，在住院期間接受中醫藥治療的比例為 74.7%，其中最常見治療方式的是靜脈內給藥（83.3%），最常用的單味中藥是丹參（51.2%），且分析了中醫藥的使用與住院出血和死亡率無明顯相關性[12]。另有一個回顧性研究發現，全國 17 家三級甲等中醫院 1 088 例慢性心力衰竭患者中，服用中藥湯劑治療例數占 59.01%，使用方劑主要有生脈散、保元飲、五苓散、真武湯等；應用中成藥治療例數占 28.13%，主要為麝香保心丸、復方丹參片、冠心丹參滴丸、芪藶強心膠囊等[13]。② 真實世界研究：一個 2000 年～2010 年納入 25 464 例心力衰竭患者隊列研究結果顯示，心力衰竭治療使用頻率最高的中藥湯劑為炙甘草湯，單味中藥為丹參[14]。
2.7 系統評價的方法學質量評價和結論
納入的 160 篇系統評價中，有 3 篇系統評價再評價[15-17]，因此僅對 157 篇系統評價進行了質量評價。絕大多數系統評價研究沒有提供前期設計方案、納入和排除的研究文獻清單，沒有說明相關利益沖突；半數以上系統評價研究沒有實施廣泛全面的檢索（即沒有應用補充檢索策略，如已注冊而未發表的研究數據、追蹤參考文獻等），沒有考慮灰色文獻的檢索和納入情況。氣泡圖顯示系統評價質量評分比較分散，多在 4～8 分（滿分 11 分）之間，多數結論為有潛在療效，沒有結論顯示有效和無效（圖 7）。證據質量評分最高的 2 篇系統評價[18, 19]，一篇認為參芪扶正注射液對心力衰竭有潛在療效[18]，另一篇認為芪藶強心膠囊對心力衰竭療效不明確[19]。整體來看，大多數系統評價方法學和報告質量不高，主要因原始研究質量不佳，樣本量較小，所以難以給出肯定有效的結論。
圖7
系統評價證據分布
橫坐標表示評價的中醫藥療法，縱坐標表示方法學質量得分，面積大小表示納入文獻的數量，不同顏色表示不同的療效結論。
2.8 指南、共識與臨床路徑研究
有 22 篇文獻是對中醫藥心力衰竭防治指南、專家共識和臨床路徑的研究。其中包括 9 篇中醫臨床路徑，7 篇中西醫結合臨床路徑，2 篇臨床護理路徑的應用價值和效果評價，1 篇慢性心力衰竭臨床路徑德爾菲法調查分析研究[20]，1 篇中醫藥心力衰竭診療指南[21]和 2 篇專家共識。2014 年由冠心病中醫臨床研究聯盟牽頭制定了《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[22]，該共識提供了氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀 3 種慢性心力衰竭的證候分型和診療規范。2016 年由陳可冀等牽頭制定了《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[23]，該共識指出氣虛、血瘀是慢性心力衰竭最常見的證候要素，在西醫治療的基礎上，配合中醫辨證論治的個體化治療方案。
3 討論
中醫藥防治心力衰竭臨床研究內容涵蓋范圍較廣，本研究根據目前已發表文獻情況，制定文獻的納入與排除標準，對文獻進行篩選和信息提取，采用文字與圖表相結合的方式、按照 PICOS 的順序對臨床研究數據進行分析，使用 AMSTAR-1 測量工具對系統評價進行方法學質量評價，對中醫藥防治心力衰竭臨床研究證據分布進行了直觀展示。整體來看，中醫藥辨治心力衰竭臨床研究呈上升趨勢，中醫藥治療方法及方案豐富多樣，中藥制劑在綜合醫院中的應用也較為廣泛。本研究中大量隨機對照試驗研究對中醫藥防治心力衰竭的有效性給出了肯定結論，但僅有 39 個隨機對照試驗進行了臨床試驗注冊，部分研究存在設計不合理，證據質量較低及某些結局指標（如總有效率）國際認可度較低等問題，臨床研究數量雖大但影響力較低。
結合本次證據圖研究結果綜合分析，中醫藥治療心力衰竭在有效性和安全性方面具有一定優勢。有效性主要體現在以下 3 個方面：① 有效控制心衰患者癥狀，改善相關心功能指標（例如，降低 BNP/NT-proBNP，提高左室射血分數，提高 6 分鐘步行距離，改善 NYHA 心功能分級）。與單純西藥組相比，芪藶強心膠囊聯合西藥組中 47.95% 慢性心衰患者的 NT-proBNP 水平降低至少 30%，并提高了左室射血分數（P=0.001）、6 分鐘步行距離（P=0.006），改善了 NYHA 心功能分級[24]。與單純西藥相比，服用生脈（注射液、口服液、粉劑）聯合西藥的患者 NYHA 心功能分級更容易改善[25]。與單純西藥相比，參麥注射液聯合西藥組針對 65 歲以上的老年慢性心衰患者 NYHA 心功能分級改善率（77.2%）高于單純西藥組（65.3%），左室射血分數提高[26]。與安慰劑針灸聯合常規西藥組相比，普通針灸聯合常規西藥組 NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ級慢性心力衰竭患者提高了 6 分鐘步行距離（32±7 米）[27]；② 提高患者的生活質量。與單純西藥相比，芪藶強心膠囊聯合西藥可改善患者生活質量[24]。與常規西藥相比，八段錦聯合常規西藥治療組患者的明尼蘇達生存質量評分（MLHFQ 評分）與常規西藥對照組相比，差異具有統計學意義［MD=?7.89，95%CI（?11.63，?4.16），P<0.01］[28]；③ 降低再住院率及病死率，改善患者預后。與常規西藥治療比較，常規西藥加用芪參益氣滴丸可降低患者再住院率及病死率［RR=0.52，95%CI（0.33，0.81），P=0.004］[29]。此外，中醫藥治療心力衰竭安全性方面也有一定的優勢。常規西藥加用芪參益氣滴丸與常規西藥治療比較：服用芪參益氣滴丸期間，未見明顯不良反應及肝腎損害，安全性較好[29]。與常規西藥比較，治療期間參芪扶正注射液聯合常規用藥組無明顯副作用，未見不良事件發生[30]。
當然，從以上文獻研究可發現，中醫藥防治心力衰竭的臨床研究存在一定的局限性：① 半數以上的臨床研究規模較小，樣本量多集中在 60～100 例，且沒有提供確定樣本量的依據；多數臨床試驗研究開始前沒有經過倫理審核及試驗設計的登記注冊，設計不夠合理；② 中醫藥療法豐富多樣，但針對中藥湯劑和中成藥的研究占總研究的絕大多數，一些臨床顯示有一定療效的治療方式（如針灸、太極拳、八段錦等）未能得到足夠的重視；③ 臨床研究的觀察指標不夠客觀、統一，不相關指標較多（如炎癥介質、血脂、激素水平、基因表達等）；④ 系統評價方法學質量不高，AMSTAR-1 評分多集中在 4～8 分；⑤ 口服中藥制劑臨床研究療效指標中對總有效率的闡述不夠清晰，沒有明確具體的評判標準：如癥狀改善、心功能等級提高、左室射血分數或 BNP 等心功能指標改善等，其科學性和臨床同質性有待商榷；⑥ 目前中醫藥防治心力衰竭領域只形成了 2 個專家共識，沒有制定相應的診治指南，治療不夠規范和標準，不利于中醫藥診療方案的推廣和傳播。
未來臨床研究要根據研究類型科學合理的確定樣本量，試驗開始前進行倫理審查和試驗方案的登記注冊，嚴格按照隨機雙盲的原則進行臨床研究，提高研究質量和價值，增強證據的可靠性和外推性。目前對針灸、太極拳等有一定療效的中醫非藥物療法及對中醫藥治療心力衰竭安全性研究較少，今后可增加對以上方面的關注和研究。另外，在將來的臨床研究中，要優化觀察指標的選擇；制定針對心力衰竭的中醫藥診療指南，促進中醫藥治療心力衰竭的標準化和規范化。
本研究存在一定的局限性。數據來源方面，僅檢索了常用中英文數據庫，今后可補充臨床試驗注冊平臺和在線網站等檢索途徑。系統評價再評價方面，沒有對原始研究證據質量進行評價，可能存在對證據分布評價不準確的風險。
雖然中醫藥防治心力衰竭領域目前已經積累了大量臨床研究證據，少量高質量臨床研究也顯示中醫藥防治心力衰竭在有效性和安全性方面具有一定優勢。但存在已發表的臨床試驗存在設計不合理、樣本量較小，某些結局指標（如總有效率）國際認可度較低，研究數量雖大但影響力較低等問題，無法提供高質量循證研究相關證據，同時中醫非藥物療法研究也未予足夠的重視。未來需要進行多中心、大樣本，方法學質量高的臨床研究，以便進一步探索心力衰竭領域中醫藥療法（包括非藥物療法）、中醫治療安全性等方面的優勢。本研究探索性的應用證據圖對近 20 年中醫藥防治心力衰竭臨床研究進行梳理與展示，了解中醫藥防治心力衰竭的優勢，發現現有證據的不足，發掘有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供證據支撐，以利于中醫心血管領域循證事業更好地向前發展。
聲明 本研究聲明無任何利益沖突。
心力衰竭是全球范圍內造成心血管疾病患者死亡的重要原因之一[1]，目前全球約有 6 430 萬心力衰竭患者[2]。在發達國家，心力衰竭的患病率約為成年人口的 1%～2%[2]。調查顯示，年齡≥35 歲的中國成年人心力衰竭患病率為 1.3%[3]。《中國心血管健康與疾病報告 2019》公布的數據顯示，中國現有心力衰竭患者已達 890 萬，心力衰竭的患病率和死亡率仍處于上升階段[4]。心力衰竭患者病情危重、醫療費用高，在嚴重威脅人們的身體健康的同時，也加重了公共衛生領域的經濟負擔。
中醫藥在心力衰竭的防治中發揮了重要作用，與現行常規治療方案相比，中醫藥療法聯合常規標準方案治療心力衰竭在有效性、安全性方面有一定的優勢，積累了大量實踐經驗，但因早期循證能力薄弱，尚缺乏對該領域臨床研究證據的整體把握。證據圖作為一種新的證據總結方法與呈現形式，通過系統檢索所關注問題的研究，全面展示該領域已取得的證據、研究進展和存在不足，為證據使用者提供該領域研究的全貌，可提高對該領域研究的針對性和有效性[5, 6]。因此，本研究通過對中醫防治心力衰竭臨床研究相關文獻的全面檢索與梳理，了解中醫藥治療心力衰竭的優勢、中醫藥在該研究領域證據分布現狀及目前臨床研究的局限性，發掘未來有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
干預性研究（隨機對照試驗、非隨機同期對照試驗），觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、病例系列報告等），系統評價或 Meta 分析，指南、專家共識和臨床路徑研究。
1.1.2 研究對象
符合心力衰竭診斷標準（有明確出處的國際或國內標準）的患者。對性別、年齡、地域、心衰的類型沒有限制。
1.1.3 納入標準
中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿、穴位貼敷、運動療法、中醫綜合護理等或以上療法聯合常規西藥治療。對照組干預措施為常規西藥治療、安慰劑或空白對照。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未檢索到全文，僅有摘要；③ 僅為臨床試驗方案，未完成臨床試驗；④ 綜述、經驗等其他類型的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science 和 EMbase 數據庫，檢索時限均從 2000 年 1 月至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：心衰、心力衰竭、心功能不全等；英文檢索詞包括：heart failure、traditional Chinese medicine、acupuncture 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 4 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。先抽取 100 篇文獻進行預篩，統一標準后再進行正式篩選。如有分歧，則與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。使用標準化信息提取表提取臨床研究文獻信息，提取內容主要包括：基本信息（發表年份、研究疾病、干預措施、總樣本量、結局指標）、研究類型（干預性研究：隨機對照、非隨機同期對照；觀察性研究：隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等；二次研究）、療法類別（中藥湯劑、中成藥、注射液、針灸、推拿按摩、中醫運動療法、穴位貼敷、多療法聯合、中醫綜合護理、其他）、合并病癥、干預時長等。
1.4 納入系統評價的質量評價
使用 AMSTAR 工具對納入的系統評價/Meta 分析進行方法學質量評價，包括是否提供了前期設計方案、是否提供了納入和排除的研究文獻清單、是否描述納入研究的特征等 11 個條目[7]。每個條目的評語選項有“是”、“否”、“不清楚”以及“未采用”，判斷為“是”計 1 分，其余 3 項計 0 分，并計算總分。得分越高，表明該系統評價的方法學質量越高。
1.5 統計分析
數據分析采用文字與圖表相結合的方式。其中，發展趨勢用折線圖，類別比例分布用餅狀圖，證據分布描述用氣泡圖。圖表分析內容包括臨床研究文獻發表年度趨勢；中醫藥防治心力衰竭研究人群特征；中醫藥防治方案及干預時長；常用中藥湯劑及中成藥臨床療效評價；臨床研究類型及中醫藥防治方案應用調查；系統評價方法學質量及結論；指南、共識與臨床路徑研究。根據系統評價的臨床療效，將其分為“證據顯示有效”、“證據顯示有潛在療效”、“證據不明確”和“證據顯示無效”4 類。“證據顯示有效”指效應值顯示中醫療法有顯著療效，系統評價作者對當前證據沒有主要疑問并推薦該療法。“證據顯示有潛在療效”指系統評價所有納入的臨床研究或合并的結果顯示有效，但因證據基礎不足難以產生肯定的、可靠的結論。“證據不明確”指相似內容系統評價結果有爭議，或系統評價作者給予結論是證據不確定。“證據顯示無效”指對照組與中醫治療組相比療效相當或更好[8, 9]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共納入文獻 8 580 篇，其中包括臨床研究 8 398 篇，系統評價 160 篇，指南、路徑或專家共識 22 篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 臨床研究文獻發表年度趨勢
2000 年 1 月至 2020 年 1 月共公開發表了 8 398 篇中醫藥心力衰竭臨床研究文獻，說明國內外研究總體呈現增長趨勢，其中國內和國外分別于 2018 年和 2019 年達到最高值（圖 2）。
圖2
中醫藥防治心力衰竭臨床研究的年度發表趨勢
2.3 中醫藥防治心力衰竭研究人群特征
目前研究表明心力衰竭好發于中老年，主要發病年齡集中在 40～80 歲。241 篇研究重點關注老年心力衰竭。27 篇研究關注中醫藥在嬰幼兒或小兒肺炎合并心力衰竭中的療效。2 470 篇研究關注中醫藥對心力衰竭合并不同病癥的治療效果，占總研究的 29.4%。排在前 3 位的合并病癥分別為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺心病和心律失常（表 1）。
表1
中醫藥防治心力衰竭合并病癥研究分布
干預性研究（隨機對照試驗和非隨機同期對照試驗）受試者人數最少為 5 例，最多為 3 872 例[10]。觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究）參與者人數最少為 25 例，最多為 32 109 例[11]。其中干預性研究的樣本量多集中在 60～100 例之間（表 2）。
表2
臨床研究樣本量
2.4 中醫藥防治方案及干預時長
2.4.1 防治方案
中醫藥防治方案主要分為中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿按摩、穴位貼敷、中醫運動療法、中醫綜合護理（包括辨證施護、健康教育、飲食、情志等）、多療法聯合和其他 9 個類別。其中，中藥湯劑研究 3 991 篇（50.2%）占主導，中成藥研究 3 445 篇，多療法聯合 246 篇，中醫綜合護理 84 篇，穴位貼敷 58 篇，針灸 41 篇，中醫運動療法 30 篇，推拿按摩 5 篇，其他 50 篇。不同中醫藥防治方案類別占比見圖 3。在 7 950 篇中醫藥防治方案臨床評價文獻中，有 2 050 篇（25.8%）文獻遵循辨證論治原則，在納入研究對象時篩選有特定證候的患者，或根據不同證候表現給予不同治療方案或進行中藥方劑加減。
圖3
中醫藥防治心力衰竭治療方案種類
心力衰竭領域應用較多、且有超過 20 個臨床研究對其進行獨立評價的中藥注射液有參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液、生脈注射液、心脈隆注射液等 8 個注射液，芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、麝香保心丸等 19 個口服中藥制劑。真武湯、強心湯、苓桂術甘湯、補陽還五湯是心力衰竭領域研究較多的中醫藥經典方劑。這些經典方劑的隨機對照試驗多存在試驗設計不合理，方法學質量較低等問題，期待未來研究中能夠明確使用的隨機分配方法、盲法、參與患者退出試驗的數目與理由等，以提高臨床研究質量。聯合用藥研究方面，主要包括中藥湯劑聯用、中成藥聯用及中藥與西藥聯用等方式。其中真武湯分別聯合葶藶大棗瀉肺湯、生脈注射液；丹參注射液分別聯合參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液；芪藶強心膠囊分別聯合參附注射液、心脈隆注射液的研究，均超過 3 個及以上。
針灸療法包括普通針刺、電針、子午流注擇時取穴。推拿按摩主要為穴位按摩。中醫運動療法包括八段錦、太極拳、經絡操、六字訣。穴位貼敷包括中藥穴位貼敷和耳穴壓豆。其他療法包括足浴、音樂療法、穴位注射等。
2.4.2 治療療程
通過對 2 067 個常用中藥制劑研究中的治療療程的分析可見，其多分布在 2 至 4 周這一時間段，提示中醫藥干預心力衰竭臨床研究療程普遍較短（圖 4）。
圖4
中醫藥防治心力衰竭療程時間
2.5 常用中藥湯劑和中成藥臨床療效評價
常用中藥湯劑及中成藥干預性研究（隨機對照及非隨機對照試驗）療效評價主要分為以下幾類指標：① 終點事件：死亡事件，再住院率；② 替代指標：心功能指標（如 NYHA 心功能分級、BNP、NT-proBNP、左室射血分數、6 分鐘步行試驗、運動耐量等），凝血指標（血小板、凝血酶原、D 二聚體等），心電圖指標（如心率、心律、心率變異性、24 小時動態心電圖、室性早搏等），炎癥指標（如炎癥因子、超敏 C 反應蛋白等），血壓，血脂，心肌損傷標志物（如肌紅蛋白、肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶等），血流動力學，血液流變學（如血黏度、血流速度等），RAAS 系統相關指標；③ 癥狀體征：臨床癥狀改善，中醫證候積分；④ 安全性指標（如不良反應、肝腎功能等）；⑤ 經濟學指標：住院時間；⑥ 總有效率；⑦ 減少西藥用量；⑧ 生活質量指標：SF-36 生活質量量表等；⑨ 其他。常用口服中藥制劑、中藥注射液防治心力衰竭臨床評價證據分布見圖 5 和圖 6。
圖5
口服中藥制劑防治心力衰竭臨床評價證據分布
橫坐標表示臨床研究評價指標，縱坐標表示口服中藥名稱，圓圈大小及圓圈內數字表示評價該口服中藥該療效指標的文獻數量。
圖6
中藥注射液防治心力衰竭臨床評價證據分布
橫坐標表示臨床研究評價指標；縱坐標表示中藥注射液名稱；圓圈大小及圓圈內數字表示評價該中藥注射液該療效指標的文獻數量。
氣泡圖顯示心力衰竭防治口服中藥制劑臨床研究對心功能指標、總有效率、安全性指標、臨床癥狀改善、中醫證候積分、生活質量、心電圖指標方面的療效關注最多，而對尿量及血流動力學關注較少。中藥注射劑臨床研究對心功能指標、總有效率、安全性指標、臨床癥狀改善、生活質量、炎癥指標、心電圖指標關注最多，而對西藥用量及住院時間關注較少。二者關注度高的研究方向基本一致。
2.6 臨床研究類型和中醫藥防治方案應用調查
2.6.1 臨床研究類型
結果顯示臨床研究類型以隨機對照試驗為主，隨機對照試驗 6 821 篇（81.2%），非隨機同期對照試驗 1 109 篇（13.2%），觀察性研究 468 篇（5.6%）。
2.6.2 中醫藥防治方案應用調查
① 回顧性研究：基于中國 PEACE（China patient-centered evaluative assessment of cardiac events）回顧性研究數據，在納入的 189 家西醫院的 10 004 例急性心力衰竭患者中，在住院期間接受中醫藥治療的比例為 74.7%，其中最常見治療方式的是靜脈內給藥（83.3%），最常用的單味中藥是丹參（51.2%），且分析了中醫藥的使用與住院出血和死亡率無明顯相關性[12]。另有一個回顧性研究發現，全國 17 家三級甲等中醫院 1 088 例慢性心力衰竭患者中，服用中藥湯劑治療例數占 59.01%，使用方劑主要有生脈散、保元飲、五苓散、真武湯等；應用中成藥治療例數占 28.13%，主要為麝香保心丸、復方丹參片、冠心丹參滴丸、芪藶強心膠囊等[13]。② 真實世界研究：一個 2000 年～2010 年納入 25 464 例心力衰竭患者隊列研究結果顯示，心力衰竭治療使用頻率最高的中藥湯劑為炙甘草湯，單味中藥為丹參[14]。
2.7 系統評價的方法學質量評價和結論
納入的 160 篇系統評價中，有 3 篇系統評價再評價[15-17]，因此僅對 157 篇系統評價進行了質量評價。絕大多數系統評價研究沒有提供前期設計方案、納入和排除的研究文獻清單，沒有說明相關利益沖突；半數以上系統評價研究沒有實施廣泛全面的檢索（即沒有應用補充檢索策略，如已注冊而未發表的研究數據、追蹤參考文獻等），沒有考慮灰色文獻的檢索和納入情況。氣泡圖顯示系統評價質量評分比較分散，多在 4～8 分（滿分 11 分）之間，多數結論為有潛在療效，沒有結論顯示有效和無效（圖 7）。證據質量評分最高的 2 篇系統評價[18, 19]，一篇認為參芪扶正注射液對心力衰竭有潛在療效[18]，另一篇認為芪藶強心膠囊對心力衰竭療效不明確[19]。整體來看，大多數系統評價方法學和報告質量不高，主要因原始研究質量不佳，樣本量較小，所以難以給出肯定有效的結論。
圖7
系統評價證據分布
橫坐標表示評價的中醫藥療法，縱坐標表示方法學質量得分，面積大小表示納入文獻的數量，不同顏色表示不同的療效結論。
2.8 指南、共識與臨床路徑研究
有 22 篇文獻是對中醫藥心力衰竭防治指南、專家共識和臨床路徑的研究。其中包括 9 篇中醫臨床路徑，7 篇中西醫結合臨床路徑，2 篇臨床護理路徑的應用價值和效果評價，1 篇慢性心力衰竭臨床路徑德爾菲法調查分析研究[20]，1 篇中醫藥心力衰竭診療指南[21]和 2 篇專家共識。2014 年由冠心病中醫臨床研究聯盟牽頭制定了《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[22]，該共識提供了氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀 3 種慢性心力衰竭的證候分型和診療規范。2016 年由陳可冀等牽頭制定了《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[23]，該共識指出氣虛、血瘀是慢性心力衰竭最常見的證候要素，在西醫治療的基礎上，配合中醫辨證論治的個體化治療方案。
3 討論
中醫藥防治心力衰竭臨床研究內容涵蓋范圍較廣，本研究根據目前已發表文獻情況，制定文獻的納入與排除標準，對文獻進行篩選和信息提取，采用文字與圖表相結合的方式、按照 PICOS 的順序對臨床研究數據進行分析，使用 AMSTAR-1 測量工具對系統評價進行方法學質量評價，對中醫藥防治心力衰竭臨床研究證據分布進行了直觀展示。整體來看，中醫藥辨治心力衰竭臨床研究呈上升趨勢，中醫藥治療方法及方案豐富多樣，中藥制劑在綜合醫院中的應用也較為廣泛。本研究中大量隨機對照試驗研究對中醫藥防治心力衰竭的有效性給出了肯定結論，但僅有 39 個隨機對照試驗進行了臨床試驗注冊，部分研究存在設計不合理，證據質量較低及某些結局指標（如總有效率）國際認可度較低等問題，臨床研究數量雖大但影響力較低。
結合本次證據圖研究結果綜合分析，中醫藥治療心力衰竭在有效性和安全性方面具有一定優勢。有效性主要體現在以下 3 個方面：① 有效控制心衰患者癥狀，改善相關心功能指標（例如，降低 BNP/NT-proBNP，提高左室射血分數，提高 6 分鐘步行距離，改善 NYHA 心功能分級）。與單純西藥組相比，芪藶強心膠囊聯合西藥組中 47.95% 慢性心衰患者的 NT-proBNP 水平降低至少 30%，并提高了左室射血分數（P=0.001）、6 分鐘步行距離（P=0.006），改善了 NYHA 心功能分級[24]。與單純西藥相比，服用生脈（注射液、口服液、粉劑）聯合西藥的患者 NYHA 心功能分級更容易改善[25]。與單純西藥相比，參麥注射液聯合西藥組針對 65 歲以上的老年慢性心衰患者 NYHA 心功能分級改善率（77.2%）高于單純西藥組（65.3%），左室射血分數提高[26]。與安慰劑針灸聯合常規西藥組相比，普通針灸聯合常規西藥組 NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ級慢性心力衰竭患者提高了 6 分鐘步行距離（32±7 米）[27]；② 提高患者的生活質量。與單純西藥相比，芪藶強心膠囊聯合西藥可改善患者生活質量[24]。與常規西藥相比，八段錦聯合常規西藥治療組患者的明尼蘇達生存質量評分（MLHFQ 評分）與常規西藥對照組相比，差異具有統計學意義［MD=?7.89，95%CI（?11.63，?4.16），P<0.01］[28]；③ 降低再住院率及病死率，改善患者預后。與常規西藥治療比較，常規西藥加用芪參益氣滴丸可降低患者再住院率及病死率［RR=0.52，95%CI（0.33，0.81），P=0.004］[29]。此外，中醫藥治療心力衰竭安全性方面也有一定的優勢。常規西藥加用芪參益氣滴丸與常規西藥治療比較：服用芪參益氣滴丸期間，未見明顯不良反應及肝腎損害，安全性較好[29]。與常規西藥比較，治療期間參芪扶正注射液聯合常規用藥組無明顯副作用，未見不良事件發生[30]。
當然，從以上文獻研究可發現，中醫藥防治心力衰竭的臨床研究存在一定的局限性：① 半數以上的臨床研究規模較小，樣本量多集中在 60～100 例，且沒有提供確定樣本量的依據；多數臨床試驗研究開始前沒有經過倫理審核及試驗設計的登記注冊，設計不夠合理；② 中醫藥療法豐富多樣，但針對中藥湯劑和中成藥的研究占總研究的絕大多數，一些臨床顯示有一定療效的治療方式（如針灸、太極拳、八段錦等）未能得到足夠的重視；③ 臨床研究的觀察指標不夠客觀、統一，不相關指標較多（如炎癥介質、血脂、激素水平、基因表達等）；④ 系統評價方法學質量不高，AMSTAR-1 評分多集中在 4～8 分；⑤ 口服中藥制劑臨床研究療效指標中對總有效率的闡述不夠清晰，沒有明確具體的評判標準：如癥狀改善、心功能等級提高、左室射血分數或 BNP 等心功能指標改善等，其科學性和臨床同質性有待商榷；⑥ 目前中醫藥防治心力衰竭領域只形成了 2 個專家共識，沒有制定相應的診治指南，治療不夠規范和標準，不利于中醫藥診療方案的推廣和傳播。
未來臨床研究要根據研究類型科學合理的確定樣本量，試驗開始前進行倫理審查和試驗方案的登記注冊，嚴格按照隨機雙盲的原則進行臨床研究，提高研究質量和價值，增強證據的可靠性和外推性。目前對針灸、太極拳等有一定療效的中醫非藥物療法及對中醫藥治療心力衰竭安全性研究較少，今后可增加對以上方面的關注和研究。另外，在將來的臨床研究中，要優化觀察指標的選擇；制定針對心力衰竭的中醫藥診療指南，促進中醫藥治療心力衰竭的標準化和規范化。
本研究存在一定的局限性。數據來源方面，僅檢索了常用中英文數據庫，今后可補充臨床試驗注冊平臺和在線網站等檢索途徑。系統評價再評價方面，沒有對原始研究證據質量進行評價，可能存在對證據分布評價不準確的風險。
雖然中醫藥防治心力衰竭領域目前已經積累了大量臨床研究證據，少量高質量臨床研究也顯示中醫藥防治心力衰竭在有效性和安全性方面具有一定優勢。但存在已發表的臨床試驗存在設計不合理、樣本量較小，某些結局指標（如總有效率）國際認可度較低，研究數量雖大但影響力較低等問題，無法提供高質量循證研究相關證據，同時中醫非藥物療法研究也未予足夠的重視。未來需要進行多中心、大樣本，方法學質量高的臨床研究，以便進一步探索心力衰竭領域中醫藥療法（包括非藥物療法）、中醫治療安全性等方面的優勢。本研究探索性的應用證據圖對近 20 年中醫藥防治心力衰竭臨床研究進行梳理與展示，了解中醫藥防治心力衰竭的優勢，發現現有證據的不足，發掘有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供證據支撐，以利于中醫心血管領域循證事業更好地向前發展。
聲明 本研究聲明無任何利益沖突。
