引用本文： 王蘭玲, 王彬, 牟瑩瑩, 王執勇, 馬保海. 濰坊地區妊娠早期婦女 25-羥維生素 D 水平與不良妊娠發病關系的隊列研究. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1008-1015. doi: 10.7507/1672-2531.202102037 復制
維生素 D 是類固醇的衍生物，是一種重要的脂溶性維生素。維生素 D 的作用為調節鈣磷代謝，促進成骨活性和骨礦化。近些年來，維生素 D 對孕產婦的作用已得到了廣泛關注[1, 2]。由于胎兒生長額外需要、維生素 D 攝入不足和日照不足，妊娠期維生素 D 缺乏的狀況很常見[3]。25-羥基維生素 D［25（OH）D］是維生素 D 在人體內的主要儲存形式[4]。既往研究顯示，妊娠期 25（OH）D 水平與妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、子癇前期、早產、小于胎齡兒等不良妊娠結局發生相關[1, 5]；但有些研究顯示兩者不存在關聯[6-8]。不同研究結果之間的不一致反映了 25（OH）D 水平對妊娠結局真實影響的不確定性。本研究旨在調查濰坊地區妊娠早期血清 25（OH）D 水平和不良妊娠發病率，評估妊娠早期婦女維生素 D 缺乏狀況，探討 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險關系，以期為濰坊地區孕婦維生素 D 缺乏篩查、補充和不良妊娠預防提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2017 年 1 月～2019 年 12 月在濰坊市婦幼保健院產科門診進行產檢的孕婦；② 妊娠早期（孕 14 周前）；③ 年齡>18 歲；④ 漢族；⑤ 意向在本院住院分娩，可進行隨訪。
1.1.2 排除標準
① 肝、腎及甲狀腺疾病；② 結核病、結締組織病；③ 精神疾病；④ 孕期服用影響維生素 D 代謝藥物；⑤ 人工輔助生殖受孕；⑥ 拒絕參加本研究。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
通過門診記錄獲得孕婦年齡、孕周、胎次等一般資料，收集孕婦維生素 D 補充情況、既往疾病史、用藥史情況。符合納入標準的孕婦在隨訪期間通過彩超確定孕周和是否為多胎妊娠。
1.2.2 25（OH）D 檢測
孕婦在妊娠早期抽取靜脈血 4 mL，避光保存，離心分離血清，保存于?80℃ 下待檢。應用液相色譜-串聯質譜方法檢測血清 25（OH）D 濃度。檢測血清 25（OH）D 水平的批內、批間變異系數分別為<4%、<6%。
1.2.3 維生素 D 缺乏定義
目前關于孕期維生素 D 缺乏的標準不統一，參照國內外文獻[3, 9]，本研究定義 25（OH）D<20 ng/mL（50 nmol/L）為維生素 D 缺乏，20～30 ng/mL（50～75 nmol/L）為不足，>30 ng/mL（75 nmol/L）為充足，<10 ng/mL（25 nmol/L）為嚴重缺乏。
1.2.4 隨訪
隨訪時間為患者進入隊列研究至分娩結束。隨訪方式為門診產檢和住院分娩。門診產檢包括妊娠早期 1 次，妊娠中期每 4 周 1 次，28 周后每兩周 1 次，36 周后每周 1 次，直至分娩。
1.2.5 結局指標
包括孕婦、胎兒、新生兒不良妊娠結局，其診斷標準參照《實用婦產科學》[10]和《實用新生兒科學》[11]。① 孕婦：GDM、子癇前期、胎膜早破、羊水過少、羊水過多、剖宮產發生率；② 胎兒：流產或死胎、胎兒畸形、胎兒窘迫發生率；③ 新生兒：巨大兒、低出生體重兒、小于胎齡兒、新生兒窒息發生率。
1.2.6 知情同意
本研究在招募患者前，已獲得濰坊市婦幼保健院醫學倫理委員會批準（2017 濰坊婦幼科研批第 6 號），所有患者在進入研究前，均已簽署知情同意書。
1.3 統計分析
采用 Stata 15.0 軟件進行統計分析。連續性資料進行 Kolmogorov-Smirnov 正態分布檢驗，如符合正態分布采用
±SD 表示，兩組樣本比較應用獨立樣本 t 檢驗，三組及以上樣本比較應用單因素方差分析；不符合正態分布以中位數和第 25、第 75 百分位數［M（P25，P75）］表示，兩組樣本比較應用 Wilcoxon 秩和檢驗，三組及以上樣本比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗。分類資料以例或構成比（%）表示，比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。調整年齡、采血季節（春、夏、秋、冬）、胎次、維生素 D 補充、高血壓史、糖尿病史等因素后進行多因素分析，應用穩健方差估計 Poisson 回歸分析孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠結局關系（排除多胎妊娠孕婦），計算相對危險度（risk ratio，RR）和 95% CI[12]。為進一步描述維生素 D 狀況與不良妊娠結局發生風險的非線性關系，使用 R 4.03 版 ggplot2 軟件包繪制限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）描述 25（OH）D 濃度與不良妊娠發生風險之間的關系。采用雙側檢驗，P<0.05 表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
總共招募 6 770 例孕婦，符合納入標準的 5 782 例孕婦進入隊列研究，剔除 785 例未在本院分娩孕婦，共有 4 997 例孕婦納入統計分析（圖 1）。孕婦平均年齡為 30.22 歲，年齡范圍 18～48 歲。不同年齡、季節、胎次、維生素 D 補充組間，孕婦維生素 D 營養狀況差異具有統計學意義（P<0.01）（表 1）。
圖1
納入研究對象的流程圖
表1
孕婦維生素 D 營養狀況（n=4 997）
2.2 孕婦維生素 D 營養狀況
孕婦 25（OH）D 濃度呈偏態分布（P<0.05），中位數為 15.40（11.20，21.00）ng/mL，范圍 2.80～51.20 ng/mL。維生素 D 嚴重缺乏（<10.00 ng/mL）、缺乏（<20.00 ng/mL）、不足（20.00～30.00 ng/mL）和充足（>30.00 ng/mL）發生率分別為 17.75%、71.26%、22.67% 和 6.06%（表 1）。
2.3 孕婦不良妊娠發病情況
GDM、子癇前期、胎膜早破、羊水過少、羊水過多、剖宮產、自然流產或死胎、胎兒畸形、胎兒窘迫、早產、巨大兒、低出生體重兒、小于胎齡兒和新生兒窒息發生率分別為 28.31%、2.27%、23.47%、12.68%、0.51%、45.71%、1.44%、0.93%、9.26%、5.05%、11.68%、2.68%、3.18% 和 1.16%。在不同 25（OH）D 水平下，胎兒窘迫發病率差異具有統計學意義（P=0.03），其他不良妊娠發病率差異不具有統計學意義（P>0.05）（表 2）。
表2
孕婦不良妊娠發病率
2.4 孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠發生風險關系
以 25（OH）D 水平>30.00 ng/mL 為參照，分析不同 25（OH）D 水平對不良妊娠發病風險影響。在單因素分析中，25（OH）D 水平<10.00 ng/mL 孕婦胎兒窘迫發病風險升高［RR=1.80，95%CI（1.12，2.88），P=0.02］；在多因素分析中，調整了年齡、胎次、季節、既往高血壓、既往糖尿病、維生素 D 補充等因素，25（OH）D 水平<10.00 ng/mL 并未升高孕婦胎兒窘迫發病風險，差異無統計學意義［RR=1.38，95%CI（0.86，2.22），P=0.20］。未發現 25（OH）D 水平對其他不良妊娠發病風險有影響（P>0.05）（表 3）。調整了年齡、胎次、季節、既往高血壓、既往糖尿病、維生素 D 補充等因素，結果顯示 25（OH）D 濃度與不良妊娠發生風險之間的相關性不具有統計學意義（P>0.05）（圖 2）。
表3
孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險關系的回歸分析
圖2
25（OH）D 濃度與不良妊娠發病風險的關系
3 討論
本研究結果顯示，濰坊地區 93.93% 妊娠早期婦女未達到充足的維生素 D 水平［25（OH）D<30 ng/mL］，其中 71.26% 嚴重缺乏或缺乏維生素 D［25（OH）D<20 ng/mL］。Saraf 等[13]的 Meta 分析發現，美洲、歐洲、東地中海和西太平洋等地區孕婦維生素 D 缺乏率分別為 64%、57%、46% 和 83%。近期在上海市進行一個大型觀察性研究發現，孕 16 周婦女維生素 D 缺乏發生率為 70.0%[6]。Xiao 等[14]在無錫開展的一個 5 823 例孕 16～18 周婦女維生素 D 水平橫斷面調查，結果顯示維生素 D 缺乏患病率為 78.7%。鑒于妊娠期孕婦存在廣泛的維生素 D 缺乏，而孕產婦維生素 D 缺乏與不良妊娠之間是否存在明顯關系，已受到研究學界的廣泛關注。
本研究結果顯示，25（OH）D 低水平孕婦與不良妊娠結局之間的關聯不具有統計學意義。近些年，孕期 25（OH）D 水平與不良妊娠結局研究結果多有矛盾。在維生素 D 缺乏與 GDM 發病相關性的研究中，Zhang 等[15]在 2017 年對 38 個研究進行了系統評價，顯示維生素 D 缺乏或不足的患者發生 GDM 的風險更高［OR=1.85，95%CI（1.47，2.33）］。但近期在上海進行的一個包含 34 417 例孕婦的觀察性研究未發現孕婦 25（OH）D 水平與 GMD 發生存在相關性[6]。而在廣州進行的一個前瞻性隊列研究[16]顯示，25（OH）D 高水平組（≥30 ng/mL）GDM 發病率高于低和中水平組［OR=1.01，95%CI（1.002，1.033）］，作者認為可能與 25（OH）D 高水平組孕婦年齡更大，孕前 BMI 略高于低、中水平組有關。Miliku 等[17]的一個巢式病例-對照研究發現，妊娠早期 25（OH）D 水平與 GDM 發生風險之間呈非線性關系，孕婦 25（OH）D 水平<10 ng/mL 時 GDM 風險較低，10～25 ng/mL 時風險升高，25～40 ng/mL 時風險降低，>40 ng/mL 時風險升高。本研究中也未觀察到維生素 D 狀況與先兆子癇發病風險關系。Yuan 等[5]進行一個巢式病例-對照研究發現維生素 D 缺乏孕婦的先兆子癇風險增加 65%［OR=1.65，95%CI（1.02，2.69）］，隨后其納入 21 個研究進行 Meta 分析，顯示維生素 D 缺乏與先兆子癇發生有關［OR=1.62，95%CI（1.36，1.94）］。在廣州[16]和南京[1]進行的兩個研究則未發現低 25（OH）D 水平和先兆子癇發生存在相關性。在澳大利亞進行的一個巢式病例-對照研究[18]顯示，與 25（OH）D 濃度為 50～75 nmol/L 孕婦相比，25（OH）D 低水平孕婦先兆子癇發病風險有降低趨勢，但差異無統計學意義。既往關于維生素 D 狀況與早產風險的研究結果也不一致。Miliku 等[19]進行的前瞻性隊列研究數據顯示，妊娠期維生素 D 缺乏會增加早產的風險。Rodriguez 等[20]研究則未發現妊娠早期 25（OH）D 水平與早產的關系。在廣州進行的一個前瞻性隊列研究[16]中顯示，高水平組［25（OH）D≥30 ng/mL］早產發病率高于低、中水平組［OR=1.039，95%CI（1.018，1.033）］，但這可能與該研究中高水平組孕婦年齡較大有關。在比利時的一個前瞻性隊列研究[7]顯示，在整個研究樣本和膚色較淺的孕婦中，低 25（OH）D 水平不增加早產發生風險，而在膚色較深的女性中，低 25（OH）D 水平增加早產風險。Yuan 等[21]在南京進行的一個研究顯示，與 25（OH）D 濃度從 50.0～74.9 nmol/L 的孕婦相比，25（OH）D 濃度低與剖宮產發生風險無顯著相關性，僅在無異常妊娠史的孕婦亞組中，25（OH）D 濃度（>75.0 nmol/L）可降低剖宮產風險。本研究也未發現維生素 D 狀態與新生兒不良結局的關聯，這與潘穎等[8]的研究結果一致。
在澳大利亞進行的一個包含 5 109 例孕婦的巢式病例-對照研究顯示，低 25（OH）D 濃度與大多數不良妊娠結局無關[18]，與本研究結果類似。該作者構建的不良妊娠預測模型發現，妊娠早期廣泛篩查維生素 D 缺乏并不能有效地識別有不良妊娠結局風險的婦女。該研究指出，在沒有考慮到個體差異的情況下，對孕婦行妊娠早期維生素 D 的篩查和檢測可能導致過度診斷和不必要的、潛在有害的治療，給衛生保健提供者造成過多的負擔和醫療費用。澳大利亞政府產前護理臨床實踐指南建議僅對維生素 D 缺乏的高風險孕婦進行 25（OH）D 篩查[22]。
以上研究結果的不一致可能有多種原因：① 個體間存在維生素 D 受體遺傳差異和維生素 D 結合蛋白的遺傳多態性[23]，這對維生素 D 代謝影響很大，可使維生素 D 缺乏母親具有早產[24, 25]、低出生體重[26]及嬰兒疾病易感性[27]等風險，未來以遺傳變異情況進行分層研究是有必要的。② 孕期維生素 D 營養狀況定義無統一標準。美國醫學研究所推薦血清 25（OH）D>50 nmol/L 為維生素 D 充足[28]，而美國內分泌學會臨床指南定義維生素 D 缺乏和不足的濃度分別為<50 nmol/L 和 50～72.5 nmol/L[29]。不同地區對維生素 D 營養狀況定義標準不一致，會導致研究結果不一致。③ 許多隊列和橫斷面研究評估 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險時，應用 Logistics 回歸分析計算的絕對危險度（odds ratio，OR）替代 RR 值。當終點事件發生率較低時（<10%），OR 可近似作為 RR，但 GDM、胎膜早破、剖宮產等發病率較高時，使用 OR 值代替 RR，會夸大結果，導致結果不準確[30]。④ 25（OH）D 的測量方法缺乏標準化，測定方法和實驗室之間的結果存在差異[31, 32]，這也可導致不同研究結果間的差異。⑤ 25（OH）D 水平的影響因素，如季節、年齡等，也是 GMD 和子癇前期等不良妊娠的風險因素，既往關于孕期 25（OH）D 水平與不良妊娠研究多為觀察性研究，調整這些因素并不能完全控制這些因素對 25（OH）D 和不良妊娠結局的雙重影響[33]，以后需要設計嚴謹的隨機對照研究來探討維生素 D 對不良妊娠結局潛在作用。
本研究存在一定的局限性：① 研究對象部分特征信息缺失，包括日照情況、膳食維生素 D 數據和遺傳變異數據等，這些關鍵混雜因素未予以控制，可能導致結果的偏差；② 某些不良妊娠結局發病率低，病例數少，統計效力不足。
在本研究中，妊娠早期婦女維生素 D 缺乏［25（OH）D<20 ng/mL］患病率高，因此應及早監測 25（OH）D 水平，以便及時干預。本研究未發現孕婦妊娠早期 25（OH）D 水平對不良妊娠發病風險的影響，但考慮到季節、年齡等因素對 25（OH）D 和不良妊娠結局的雙重影響，以后需要設計更加嚴謹的研究，進一步探討維生素 D 對不良妊娠結局潛在影響。
維生素 D 是類固醇的衍生物，是一種重要的脂溶性維生素。維生素 D 的作用為調節鈣磷代謝，促進成骨活性和骨礦化。近些年來，維生素 D 對孕產婦的作用已得到了廣泛關注[1, 2]。由于胎兒生長額外需要、維生素 D 攝入不足和日照不足，妊娠期維生素 D 缺乏的狀況很常見[3]。25-羥基維生素 D［25（OH）D］是維生素 D 在人體內的主要儲存形式[4]。既往研究顯示，妊娠期 25（OH）D 水平與妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、子癇前期、早產、小于胎齡兒等不良妊娠結局發生相關[1, 5]；但有些研究顯示兩者不存在關聯[6-8]。不同研究結果之間的不一致反映了 25（OH）D 水平對妊娠結局真實影響的不確定性。本研究旨在調查濰坊地區妊娠早期血清 25（OH）D 水平和不良妊娠發病率，評估妊娠早期婦女維生素 D 缺乏狀況，探討 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險關系，以期為濰坊地區孕婦維生素 D 缺乏篩查、補充和不良妊娠預防提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2017 年 1 月～2019 年 12 月在濰坊市婦幼保健院產科門診進行產檢的孕婦；② 妊娠早期（孕 14 周前）；③ 年齡>18 歲；④ 漢族；⑤ 意向在本院住院分娩，可進行隨訪。
1.1.2 排除標準
① 肝、腎及甲狀腺疾病；② 結核病、結締組織病；③ 精神疾病；④ 孕期服用影響維生素 D 代謝藥物；⑤ 人工輔助生殖受孕；⑥ 拒絕參加本研究。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
通過門診記錄獲得孕婦年齡、孕周、胎次等一般資料，收集孕婦維生素 D 補充情況、既往疾病史、用藥史情況。符合納入標準的孕婦在隨訪期間通過彩超確定孕周和是否為多胎妊娠。
1.2.2 25（OH）D 檢測
孕婦在妊娠早期抽取靜脈血 4 mL，避光保存，離心分離血清，保存于?80℃ 下待檢。應用液相色譜-串聯質譜方法檢測血清 25（OH）D 濃度。檢測血清 25（OH）D 水平的批內、批間變異系數分別為<4%、<6%。
1.2.3 維生素 D 缺乏定義
目前關于孕期維生素 D 缺乏的標準不統一，參照國內外文獻[3, 9]，本研究定義 25（OH）D<20 ng/mL（50 nmol/L）為維生素 D 缺乏，20～30 ng/mL（50～75 nmol/L）為不足，>30 ng/mL（75 nmol/L）為充足，<10 ng/mL（25 nmol/L）為嚴重缺乏。
1.2.4 隨訪
隨訪時間為患者進入隊列研究至分娩結束。隨訪方式為門診產檢和住院分娩。門診產檢包括妊娠早期 1 次，妊娠中期每 4 周 1 次，28 周后每兩周 1 次，36 周后每周 1 次，直至分娩。
1.2.5 結局指標
包括孕婦、胎兒、新生兒不良妊娠結局，其診斷標準參照《實用婦產科學》[10]和《實用新生兒科學》[11]。① 孕婦：GDM、子癇前期、胎膜早破、羊水過少、羊水過多、剖宮產發生率；② 胎兒：流產或死胎、胎兒畸形、胎兒窘迫發生率；③ 新生兒：巨大兒、低出生體重兒、小于胎齡兒、新生兒窒息發生率。
1.2.6 知情同意
本研究在招募患者前，已獲得濰坊市婦幼保健院醫學倫理委員會批準（2017 濰坊婦幼科研批第 6 號），所有患者在進入研究前，均已簽署知情同意書。
1.3 統計分析
采用 Stata 15.0 軟件進行統計分析。連續性資料進行 Kolmogorov-Smirnov 正態分布檢驗，如符合正態分布采用±SD 表示，兩組樣本比較應用獨立樣本 t 檢驗，三組及以上樣本比較應用單因素方差分析；不符合正態分布以中位數和第 25、第 75 百分位數［M（P25，P75）］表示，兩組樣本比較應用 Wilcoxon 秩和檢驗，三組及以上樣本比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗。分類資料以例或構成比（%）表示，比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。調整年齡、采血季節（春、夏、秋、冬）、胎次、維生素 D 補充、高血壓史、糖尿病史等因素后進行多因素分析，應用穩健方差估計 Poisson 回歸分析孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠結局關系（排除多胎妊娠孕婦），計算相對危險度（risk ratio，RR）和 95% CI[12]。為進一步描述維生素 D 狀況與不良妊娠結局發生風險的非線性關系，使用 R 4.03 版 ggplot2 軟件包繪制限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）描述 25（OH）D 濃度與不良妊娠發生風險之間的關系。采用雙側檢驗，P<0.05 表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
總共招募 6 770 例孕婦，符合納入標準的 5 782 例孕婦進入隊列研究，剔除 785 例未在本院分娩孕婦，共有 4 997 例孕婦納入統計分析（圖 1）。孕婦平均年齡為 30.22 歲，年齡范圍 18～48 歲。不同年齡、季節、胎次、維生素 D 補充組間，孕婦維生素 D 營養狀況差異具有統計學意義（P<0.01）（表 1）。
圖1
納入研究對象的流程圖
表1
孕婦維生素 D 營養狀況（n=4 997）
2.2 孕婦維生素 D 營養狀況
孕婦 25（OH）D 濃度呈偏態分布（P<0.05），中位數為 15.40（11.20，21.00）ng/mL，范圍 2.80～51.20 ng/mL。維生素 D 嚴重缺乏（<10.00 ng/mL）、缺乏（<20.00 ng/mL）、不足（20.00～30.00 ng/mL）和充足（>30.00 ng/mL）發生率分別為 17.75%、71.26%、22.67% 和 6.06%（表 1）。
2.3 孕婦不良妊娠發病情況
GDM、子癇前期、胎膜早破、羊水過少、羊水過多、剖宮產、自然流產或死胎、胎兒畸形、胎兒窘迫、早產、巨大兒、低出生體重兒、小于胎齡兒和新生兒窒息發生率分別為 28.31%、2.27%、23.47%、12.68%、0.51%、45.71%、1.44%、0.93%、9.26%、5.05%、11.68%、2.68%、3.18% 和 1.16%。在不同 25（OH）D 水平下，胎兒窘迫發病率差異具有統計學意義（P=0.03），其他不良妊娠發病率差異不具有統計學意義（P>0.05）（表 2）。
表2
孕婦不良妊娠發病率
2.4 孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠發生風險關系
以 25（OH）D 水平>30.00 ng/mL 為參照，分析不同 25（OH）D 水平對不良妊娠發病風險影響。在單因素分析中，25（OH）D 水平<10.00 ng/mL 孕婦胎兒窘迫發病風險升高［RR=1.80，95%CI（1.12，2.88），P=0.02］；在多因素分析中，調整了年齡、胎次、季節、既往高血壓、既往糖尿病、維生素 D 補充等因素，25（OH）D 水平<10.00 ng/mL 并未升高孕婦胎兒窘迫發病風險，差異無統計學意義［RR=1.38，95%CI（0.86，2.22），P=0.20］。未發現 25（OH）D 水平對其他不良妊娠發病風險有影響（P>0.05）（表 3）。調整了年齡、胎次、季節、既往高血壓、既往糖尿病、維生素 D 補充等因素，結果顯示 25（OH）D 濃度與不良妊娠發生風險之間的相關性不具有統計學意義（P>0.05）（圖 2）。
表3
孕婦 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險關系的回歸分析
圖2
25（OH）D 濃度與不良妊娠發病風險的關系
3 討論
本研究結果顯示，濰坊地區 93.93% 妊娠早期婦女未達到充足的維生素 D 水平［25（OH）D<30 ng/mL］，其中 71.26% 嚴重缺乏或缺乏維生素 D［25（OH）D<20 ng/mL］。Saraf 等[13]的 Meta 分析發現，美洲、歐洲、東地中海和西太平洋等地區孕婦維生素 D 缺乏率分別為 64%、57%、46% 和 83%。近期在上海市進行一個大型觀察性研究發現，孕 16 周婦女維生素 D 缺乏發生率為 70.0%[6]。Xiao 等[14]在無錫開展的一個 5 823 例孕 16～18 周婦女維生素 D 水平橫斷面調查，結果顯示維生素 D 缺乏患病率為 78.7%。鑒于妊娠期孕婦存在廣泛的維生素 D 缺乏，而孕產婦維生素 D 缺乏與不良妊娠之間是否存在明顯關系，已受到研究學界的廣泛關注。
本研究結果顯示，25（OH）D 低水平孕婦與不良妊娠結局之間的關聯不具有統計學意義。近些年，孕期 25（OH）D 水平與不良妊娠結局研究結果多有矛盾。在維生素 D 缺乏與 GDM 發病相關性的研究中，Zhang 等[15]在 2017 年對 38 個研究進行了系統評價，顯示維生素 D 缺乏或不足的患者發生 GDM 的風險更高［OR=1.85，95%CI（1.47，2.33）］。但近期在上海進行的一個包含 34 417 例孕婦的觀察性研究未發現孕婦 25（OH）D 水平與 GMD 發生存在相關性[6]。而在廣州進行的一個前瞻性隊列研究[16]顯示，25（OH）D 高水平組（≥30 ng/mL）GDM 發病率高于低和中水平組［OR=1.01，95%CI（1.002，1.033）］，作者認為可能與 25（OH）D 高水平組孕婦年齡更大，孕前 BMI 略高于低、中水平組有關。Miliku 等[17]的一個巢式病例-對照研究發現，妊娠早期 25（OH）D 水平與 GDM 發生風險之間呈非線性關系，孕婦 25（OH）D 水平<10 ng/mL 時 GDM 風險較低，10～25 ng/mL 時風險升高，25～40 ng/mL 時風險降低，>40 ng/mL 時風險升高。本研究中也未觀察到維生素 D 狀況與先兆子癇發病風險關系。Yuan 等[5]進行一個巢式病例-對照研究發現維生素 D 缺乏孕婦的先兆子癇風險增加 65%［OR=1.65，95%CI（1.02，2.69）］，隨后其納入 21 個研究進行 Meta 分析，顯示維生素 D 缺乏與先兆子癇發生有關［OR=1.62，95%CI（1.36，1.94）］。在廣州[16]和南京[1]進行的兩個研究則未發現低 25（OH）D 水平和先兆子癇發生存在相關性。在澳大利亞進行的一個巢式病例-對照研究[18]顯示，與 25（OH）D 濃度為 50～75 nmol/L 孕婦相比，25（OH）D 低水平孕婦先兆子癇發病風險有降低趨勢，但差異無統計學意義。既往關于維生素 D 狀況與早產風險的研究結果也不一致。Miliku 等[19]進行的前瞻性隊列研究數據顯示，妊娠期維生素 D 缺乏會增加早產的風險。Rodriguez 等[20]研究則未發現妊娠早期 25（OH）D 水平與早產的關系。在廣州進行的一個前瞻性隊列研究[16]中顯示，高水平組［25（OH）D≥30 ng/mL］早產發病率高于低、中水平組［OR=1.039，95%CI（1.018，1.033）］，但這可能與該研究中高水平組孕婦年齡較大有關。在比利時的一個前瞻性隊列研究[7]顯示，在整個研究樣本和膚色較淺的孕婦中，低 25（OH）D 水平不增加早產發生風險，而在膚色較深的女性中，低 25（OH）D 水平增加早產風險。Yuan 等[21]在南京進行的一個研究顯示，與 25（OH）D 濃度從 50.0～74.9 nmol/L 的孕婦相比，25（OH）D 濃度低與剖宮產發生風險無顯著相關性，僅在無異常妊娠史的孕婦亞組中，25（OH）D 濃度（>75.0 nmol/L）可降低剖宮產風險。本研究也未發現維生素 D 狀態與新生兒不良結局的關聯，這與潘穎等[8]的研究結果一致。
在澳大利亞進行的一個包含 5 109 例孕婦的巢式病例-對照研究顯示，低 25（OH）D 濃度與大多數不良妊娠結局無關[18]，與本研究結果類似。該作者構建的不良妊娠預測模型發現，妊娠早期廣泛篩查維生素 D 缺乏并不能有效地識別有不良妊娠結局風險的婦女。該研究指出，在沒有考慮到個體差異的情況下，對孕婦行妊娠早期維生素 D 的篩查和檢測可能導致過度診斷和不必要的、潛在有害的治療，給衛生保健提供者造成過多的負擔和醫療費用。澳大利亞政府產前護理臨床實踐指南建議僅對維生素 D 缺乏的高風險孕婦進行 25（OH）D 篩查[22]。
以上研究結果的不一致可能有多種原因：① 個體間存在維生素 D 受體遺傳差異和維生素 D 結合蛋白的遺傳多態性[23]，這對維生素 D 代謝影響很大，可使維生素 D 缺乏母親具有早產[24, 25]、低出生體重[26]及嬰兒疾病易感性[27]等風險，未來以遺傳變異情況進行分層研究是有必要的。② 孕期維生素 D 營養狀況定義無統一標準。美國醫學研究所推薦血清 25（OH）D>50 nmol/L 為維生素 D 充足[28]，而美國內分泌學會臨床指南定義維生素 D 缺乏和不足的濃度分別為<50 nmol/L 和 50～72.5 nmol/L[29]。不同地區對維生素 D 營養狀況定義標準不一致，會導致研究結果不一致。③ 許多隊列和橫斷面研究評估 25（OH）D 水平與不良妊娠發病風險時，應用 Logistics 回歸分析計算的絕對危險度（odds ratio，OR）替代 RR 值。當終點事件發生率較低時（<10%），OR 可近似作為 RR，但 GDM、胎膜早破、剖宮產等發病率較高時，使用 OR 值代替 RR，會夸大結果，導致結果不準確[30]。④ 25（OH）D 的測量方法缺乏標準化，測定方法和實驗室之間的結果存在差異[31, 32]，這也可導致不同研究結果間的差異。⑤ 25（OH）D 水平的影響因素，如季節、年齡等，也是 GMD 和子癇前期等不良妊娠的風險因素，既往關于孕期 25（OH）D 水平與不良妊娠研究多為觀察性研究，調整這些因素并不能完全控制這些因素對 25（OH）D 和不良妊娠結局的雙重影響[33]，以后需要設計嚴謹的隨機對照研究來探討維生素 D 對不良妊娠結局潛在作用。
本研究存在一定的局限性：① 研究對象部分特征信息缺失，包括日照情況、膳食維生素 D 數據和遺傳變異數據等，這些關鍵混雜因素未予以控制，可能導致結果的偏差；② 某些不良妊娠結局發病率低，病例數少，統計效力不足。
在本研究中，妊娠早期婦女維生素 D 缺乏［25（OH）D<20 ng/mL］患病率高，因此應及早監測 25（OH）D 水平，以便及時干預。本研究未發現孕婦妊娠早期 25（OH）D 水平對不良妊娠發病風險的影響，但考慮到季節、年齡等因素對 25（OH）D 和不良妊娠結局的雙重影響，以后需要設計更加嚴謹的研究，進一步探討維生素 D 對不良妊娠結局潛在影響。
