引用本文： 蘇懿, 馬明遠, 郭倩倩, 郭力恒. 體外膜氧合在新型冠狀病毒感染患者中的作用：隊列研究的系統評價和 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 803-809. doi: 10.7507/1672-2531.202101122 復制
2020 年 2 月 11 日，世界衛生組織將新發現的新型冠狀病毒流行病命名為“2019 冠狀病毒病”（coronavirus disease 2019，COVID-19）。隨后，國際病毒分類學委員會把 COVID-19 的病因 2019-nCoV 重新命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory distress syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]。截至 2020 年 7 月，COVID-19 在全球確診病例超過 1 000 萬例，死亡 50 萬例[2]。值得注意的是，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory distress syndrome coronavirus，SARS-CoV）相比，COVID-19 的致病性較低，但具有較高的人際傳播能力。COVID-19 更容易感染Ⅱ型肺泡細胞，這可能是隨后出現嚴重肺泡損傷的原因[3]。
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種心肺支持技術，可為對常規治療無反應的患者提供延長體外生命支持[4]。據報道，ECMO 是一種挽救流感或冠狀病毒相關肺炎進展為嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者生命的治療方法[5]。對以往病毒性傳染病暴發，如非典、H1N1 甲型流感、H7N9 禽流感和中東呼吸綜合癥的臨床研究中，發現患者可從 ECMO 治療獲益，但其是否在 COVID-19 患者中能夠獲益尚不清楚[4]。目前還沒有足夠的證據來確定 ECMO 對 COVID-19 并發 ARDS 的危重患者是否有價值，普遍認為 ECMO 治療僅作為 COVID-19 患者的挽救性治療。因此，我們對目前已發表的有關 ECMO 治療 COVID-19 重癥患者的臨床研究進行系統評價，以期為臨床上應用 ECMO 治療 COVID-19 所致 ARDS 提供參考依據。
1 資料與方法
該研究已在 PROSPERO 注冊，注冊號：CRD42020191748。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的 ECMO 治療 COVID-19 患者的隊列研究。
1.1.2 研究對象
COVID-19 患者合并 ARDS。
1.1.3 干預措施
暴露組：ARDS 常規治療聯合 ECMO 治療；對照組：單用 ARDS 常規治療。
1.1.4 結局指標
COVID-19 患者存活率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究數據不完整而無法利用的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 ECMO 治療 COVID-19 患者的臨床研究，檢索時限從 2019 年 12 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。計算機檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：體外膜氧合、新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒感染肺炎、2019 新型冠狀病毒、嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒 2、2019 冠狀病毒病。英文檢索詞包括：extracorporeal membrane oxygenation、novel coronavirus pneumonia、novel coronavirus-infected pneumonia、2019 novel coronavirus、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、coronavirus disease 2019。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、研究實施國家和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 治療方案的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。NOS 包含 8 個條目，共 9 分，得分越高代表研究質量越高。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 進行 Meta 分析，雙側 P≤0.05 為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；若各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型。若研究統計量采用中位數和四分位數，通過已編譯好公式的在線計算器（http://www.math.hkbu.edu.hk/~tongt/papers/median2mean.html），統一轉換為均值與標準差。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 620 篇，經逐層篩選后，最終納入 24 個研究進行系統評價[6-29]，其中 11 個研究[6-13, 15, 16, 29]進行定量 Meta 分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫檢出文獻如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。各研究納入人數從 7～710 例患者不等，共納入 2 739 例 COVID-19 感染患者。其中 ARDS 患者 1 576 例，總死亡率為 27.3%（430/1 576），接受 ECMO 治療率為 4.68%（379/1 576），經 ECMO 治療患者存活率為 69.4%（263/379）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 分析結果
2.3.1 線性回歸結果
ARDS 患者經 ECMO 治療前機械通氣平均時間在 2.07±0.40 天到 15.89±13.0 天之間，而 ECMO 治療的平均時間范圍在 1.64±0.78 天和 29.9±3.60 天之間。通過兩者的線性回歸分析顯示，使用 ECMO 之前機械通氣時間越短，可能更有利于提高患者存活率（圖 2）。
圖2
ECMO 治療前的平均機械通氣時間和 ECMO 治療的平均時間與患者存活率
2.3.2 Meta 分析結果
納入 Meta 分析的 11 個研究中，84.0%（405/482）的新冠肺炎 ARDS 患者接受了常規治療，其中 16.0%（77/482）在常規 ARDS 治療基礎上聯合 ECMO 治療。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規 ARDS 聯合 ECMO 治療和單用常規 ARDS 治療對新冠肺炎 ARDS 患者的存活率影響差異具有統計學意義［RR=1.27，95%CI（1.00，1.62），P=0.05）］（圖 3）。
圖3
常規 ARDS 聯合 ECMO 治療 vs. 單用常規 ARDS 治療對患者存活率影響的 Meta 分析
3 討論
本研究采用 Meta 分析定量評價 ECMO 治療 COVID-19 患者的療效，不僅納入了外文發表的中國人群研究和國外相關研究，還分析了 ECMO 治療前使用呼吸機的時間與 COVID-19 患者存活率的相關性。迄今 COVID-19 大流行已在全球蔓延，目前尚且沒有特效的治療方法。雖然洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋、DNA 合成抑制劑、血管緊張素轉換酶 2、氯喹、中藥等治療可能對 COVID-19 患者有效，但仍缺乏進一步臨床數據驗證[30-32]。當患者病情進展并對常規治療無反應時，ECMO 被認為是一種可以維持生命的支持治療方法，為原發病治療提供時間[33]。本研究結果提示，ARDS 常規治療聯合 ECMO 治療與單用 ARDS 常規治療相比，存活率有提高的趨勢。
在以往暴發的病毒性呼吸綜合征中，經 ECMO 治療的患者死亡率仍然很高，從 30% 到 65% 不等[34]。早期的觀察研究顯示，COVID-19 導致的 ARDS 在接受 ECMO 治療的患者中死亡率約高達 82.3%（14/17）[35]。除死亡率高，反對在 COVID-19 患者中使用 ECMO 的觀點主要還有資源短缺、缺乏可用性證據、最小化呼吸機介導的肺損傷和多器官功能衰竭的情況以及由 ECMO 引起的醫療風險[36-40]，所以在新冠疫情早期使用 ECMO 治療相對較少[41-42]。但根據最近發表的 Haiduc 等[43]，Hu 等[44]，Melhuish 等[45]的 3 個系統評價，均對 COVID-19 重癥患者經 ECMO 治療的死亡率進行了分析，其死亡率分別為 19.83%、52.8% 和 46%，而本研究的死亡率為 30.6%，與上述結果相似，都認為 ECMO 可在 COVID-19 全球大流行中能發揮作用，但需要更多的臨床證據證明其可以改善 COVID-19 的生存結局。因此，如何提高 ECMO 治療 COVID-19 患者的存活率可能比爭論其應用價值更為重要。其中，如果能保證 COVID-19 患者及時的治療、充分的資金和技術支持及良好的就醫環境等條件，通過減輕呼吸機相關肺損傷，幫助肺組織休息和心肌修復，為 COVID-19 患者提供更好的搶救治療條件，可能是提高 ECMO 在新冠病毒疫情臨床療效的關鍵[37, 38, 46-48]。
具體而言，首先需要一個專業、經驗豐富的 ECMO 團隊[16, 19, 20]。第二，早期評估如呼吸體外膜氧合生存預測評分[49]和靜脈-動脈 ECMO 評分[50]等，有助于確保及時 ECMO 治療[51-52]，結合本研究結果，ECMO 治療前機械通氣的時間越少，其存活率有上升的趨勢，但其缺乏進一步臨床試驗研究。第三，護理對提高 ECMO 成功率發揮了充分的作用。維持有效的流速和流量，防止管道滑脫，監測抗凝，避免出血和感染是一般使用的策略[53-56]。但對于采用俯臥位通氣或連續腎臟替代療法治療的 ECMO 患者，應有規范的護理流程圖[57, 58]。改善 ECMO 預后的方法還有很多，我們僅根據文獻報道提出以上有關 ECMO 治療成功的關鍵因素，期望對臨床工作有一定的參考價值。
本研究存在一定的局限性：① 本研究數據均來自隊列研究，NOS 評分≤6 分，納入研究可能存在較高的偏倚風險；② 本研究僅納入中、英文文獻，可能增加了選擇性偏倚；③ 未對觀察對象的基線特征進行分析，特別是 ECMO 治療 COVID-19 患者前后對比的數據有限，可能導致結果的偏倚。
綜上所述，目前有限證據顯示，COVID-19 患者經 ECMO 治療后其存活率有提高的趨勢。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
2020 年 2 月 11 日，世界衛生組織將新發現的新型冠狀病毒流行病命名為“2019 冠狀病毒病”（coronavirus disease 2019，COVID-19）。隨后，國際病毒分類學委員會把 COVID-19 的病因 2019-nCoV 重新命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory distress syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]。截至 2020 年 7 月，COVID-19 在全球確診病例超過 1 000 萬例，死亡 50 萬例[2]。值得注意的是，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory distress syndrome coronavirus，SARS-CoV）相比，COVID-19 的致病性較低，但具有較高的人際傳播能力。COVID-19 更容易感染Ⅱ型肺泡細胞，這可能是隨后出現嚴重肺泡損傷的原因[3]。
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種心肺支持技術，可為對常規治療無反應的患者提供延長體外生命支持[4]。據報道，ECMO 是一種挽救流感或冠狀病毒相關肺炎進展為嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者生命的治療方法[5]。對以往病毒性傳染病暴發，如非典、H1N1 甲型流感、H7N9 禽流感和中東呼吸綜合癥的臨床研究中，發現患者可從 ECMO 治療獲益，但其是否在 COVID-19 患者中能夠獲益尚不清楚[4]。目前還沒有足夠的證據來確定 ECMO 對 COVID-19 并發 ARDS 的危重患者是否有價值，普遍認為 ECMO 治療僅作為 COVID-19 患者的挽救性治療。因此，我們對目前已發表的有關 ECMO 治療 COVID-19 重癥患者的臨床研究進行系統評價，以期為臨床上應用 ECMO 治療 COVID-19 所致 ARDS 提供參考依據。
1 資料與方法
該研究已在 PROSPERO 注冊，注冊號：CRD42020191748。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的 ECMO 治療 COVID-19 患者的隊列研究。
1.1.2 研究對象
COVID-19 患者合并 ARDS。
1.1.3 干預措施
暴露組：ARDS 常規治療聯合 ECMO 治療；對照組：單用 ARDS 常規治療。
1.1.4 結局指標
COVID-19 患者存活率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究數據不完整而無法利用的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 ECMO 治療 COVID-19 患者的臨床研究，檢索時限從 2019 年 12 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。計算機檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：體外膜氧合、新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒感染肺炎、2019 新型冠狀病毒、嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒 2、2019 冠狀病毒病。英文檢索詞包括：extracorporeal membrane oxygenation、novel coronavirus pneumonia、novel coronavirus-infected pneumonia、2019 novel coronavirus、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、coronavirus disease 2019。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、研究實施國家和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 治療方案的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。NOS 包含 8 個條目，共 9 分，得分越高代表研究質量越高。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 進行 Meta 分析，雙側 P≤0.05 為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；若各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型。若研究統計量采用中位數和四分位數，通過已編譯好公式的在線計算器（http://www.math.hkbu.edu.hk/~tongt/papers/median2mean.html），統一轉換為均值與標準差。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 620 篇，經逐層篩選后，最終納入 24 個研究進行系統評價[6-29]，其中 11 個研究[6-13, 15, 16, 29]進行定量 Meta 分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫檢出文獻如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。各研究納入人數從 7～710 例患者不等，共納入 2 739 例 COVID-19 感染患者。其中 ARDS 患者 1 576 例，總死亡率為 27.3%（430/1 576），接受 ECMO 治療率為 4.68%（379/1 576），經 ECMO 治療患者存活率為 69.4%（263/379）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 分析結果
2.3.1 線性回歸結果
ARDS 患者經 ECMO 治療前機械通氣平均時間在 2.07±0.40 天到 15.89±13.0 天之間，而 ECMO 治療的平均時間范圍在 1.64±0.78 天和 29.9±3.60 天之間。通過兩者的線性回歸分析顯示，使用 ECMO 之前機械通氣時間越短，可能更有利于提高患者存活率（圖 2）。
圖2
ECMO 治療前的平均機械通氣時間和 ECMO 治療的平均時間與患者存活率
2.3.2 Meta 分析結果
納入 Meta 分析的 11 個研究中，84.0%（405/482）的新冠肺炎 ARDS 患者接受了常規治療，其中 16.0%（77/482）在常規 ARDS 治療基礎上聯合 ECMO 治療。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規 ARDS 聯合 ECMO 治療和單用常規 ARDS 治療對新冠肺炎 ARDS 患者的存活率影響差異具有統計學意義［RR=1.27，95%CI（1.00，1.62），P=0.05）］（圖 3）。
圖3
常規 ARDS 聯合 ECMO 治療 vs. 單用常規 ARDS 治療對患者存活率影響的 Meta 分析
3 討論
本研究采用 Meta 分析定量評價 ECMO 治療 COVID-19 患者的療效，不僅納入了外文發表的中國人群研究和國外相關研究，還分析了 ECMO 治療前使用呼吸機的時間與 COVID-19 患者存活率的相關性。迄今 COVID-19 大流行已在全球蔓延，目前尚且沒有特效的治療方法。雖然洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋、DNA 合成抑制劑、血管緊張素轉換酶 2、氯喹、中藥等治療可能對 COVID-19 患者有效，但仍缺乏進一步臨床數據驗證[30-32]。當患者病情進展并對常規治療無反應時，ECMO 被認為是一種可以維持生命的支持治療方法，為原發病治療提供時間[33]。本研究結果提示，ARDS 常規治療聯合 ECMO 治療與單用 ARDS 常規治療相比，存活率有提高的趨勢。
在以往暴發的病毒性呼吸綜合征中，經 ECMO 治療的患者死亡率仍然很高，從 30% 到 65% 不等[34]。早期的觀察研究顯示，COVID-19 導致的 ARDS 在接受 ECMO 治療的患者中死亡率約高達 82.3%（14/17）[35]。除死亡率高，反對在 COVID-19 患者中使用 ECMO 的觀點主要還有資源短缺、缺乏可用性證據、最小化呼吸機介導的肺損傷和多器官功能衰竭的情況以及由 ECMO 引起的醫療風險[36-40]，所以在新冠疫情早期使用 ECMO 治療相對較少[41-42]。但根據最近發表的 Haiduc 等[43]，Hu 等[44]，Melhuish 等[45]的 3 個系統評價，均對 COVID-19 重癥患者經 ECMO 治療的死亡率進行了分析，其死亡率分別為 19.83%、52.8% 和 46%，而本研究的死亡率為 30.6%，與上述結果相似，都認為 ECMO 可在 COVID-19 全球大流行中能發揮作用，但需要更多的臨床證據證明其可以改善 COVID-19 的生存結局。因此，如何提高 ECMO 治療 COVID-19 患者的存活率可能比爭論其應用價值更為重要。其中，如果能保證 COVID-19 患者及時的治療、充分的資金和技術支持及良好的就醫環境等條件，通過減輕呼吸機相關肺損傷，幫助肺組織休息和心肌修復，為 COVID-19 患者提供更好的搶救治療條件，可能是提高 ECMO 在新冠病毒疫情臨床療效的關鍵[37, 38, 46-48]。
具體而言，首先需要一個專業、經驗豐富的 ECMO 團隊[16, 19, 20]。第二，早期評估如呼吸體外膜氧合生存預測評分[49]和靜脈-動脈 ECMO 評分[50]等，有助于確保及時 ECMO 治療[51-52]，結合本研究結果，ECMO 治療前機械通氣的時間越少，其存活率有上升的趨勢，但其缺乏進一步臨床試驗研究。第三，護理對提高 ECMO 成功率發揮了充分的作用。維持有效的流速和流量，防止管道滑脫，監測抗凝，避免出血和感染是一般使用的策略[53-56]。但對于采用俯臥位通氣或連續腎臟替代療法治療的 ECMO 患者，應有規范的護理流程圖[57, 58]。改善 ECMO 預后的方法還有很多，我們僅根據文獻報道提出以上有關 ECMO 治療成功的關鍵因素，期望對臨床工作有一定的參考價值。
本研究存在一定的局限性：① 本研究數據均來自隊列研究，NOS 評分≤6 分，納入研究可能存在較高的偏倚風險；② 本研究僅納入中、英文文獻，可能增加了選擇性偏倚；③ 未對觀察對象的基線特征進行分析，特別是 ECMO 治療 COVID-19 患者前后對比的數據有限，可能導致結果的偏倚。
綜上所述，目前有限證據顯示，COVID-19 患者經 ECMO 治療后其存活率有提高的趨勢。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
