引用本文： 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會, 中國藥學會循證藥學專業委員會. 治療藥物監測指南的制訂指南. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(2): 125-132. doi: 10.7507/1672-2531.202011090 復制
1 引言
1.1 背景
治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是一門研究個體化藥物治療機制、技術、方法和臨床標準，并將研究結果轉化應用于臨床治療以達到最大化合理用藥的藥學臨床學科[1]。通過測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準，制訂適合患者的個體化給藥方案[1]。TDM 始于 20 世紀 50 年代末，隨著分析技術的發展逐漸被醫藥工作者廣泛接受并應用于臨床[2]。我國于 20 世紀 70 年代開始開展 TDM 理論研究和臨床實踐工作，如今以藥物個體化治療為核心的 TDM 已發展為指導臨床合理用藥的重要手段之一[3]。
臨床指南是指基于系統評價證據且平衡了不同干預措施利弊形成的、能夠為患者提供最佳醫療服務的規范文件[4]。清晰、明確的臨床指南可對患者產生積極影響[5, 6]，能提升醫療衛生人員在臨床個體化治療中的決策能力[7]。基于指南內容，本文將 TDM 指南分為管理指南、技術指南和綜合指南三種類型[8]。管理指南主要針對 TDM 工作中的相關管理問題；技術指南主要為 TDM 技術和方法在疾病藥物治療使用方面的應用；綜合指南涵蓋管理指南和技術指南的主要內容[8]。截至 2020 年 6 月，全球共制訂 TDM 指南 50 余部，其中中國 6 部，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會（以下簡稱“專委會”）發布的《萬古霉素治療藥物監測指南》[9]成為首部被美國國立臨床指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）收錄的中國指南。然而，我們采用指南研究與評價工具（AGREE Ⅱ，Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ）評價全球 TDM 指南的結果顯示：TDM 指南制訂總體方法學質量較差，各評價領域得分小于 50% 的領域達 66.7%（4/6）[10]，提示目前盡管已有普適性的指南制訂流程與方法的規范性文件[7, 11]，但尚未被 TDM 領域的指南制訂者廣泛采用或很好使用。同時，這些文件的方法學建議缺乏對 TDM 領域指南問題的針對性，如 TDM 指南問題應如何構建？制訂 TDM 指南通常應檢索哪些數據庫/網站？TDM 結果分析、報告、政策規范制訂、人員資質、影響檢測結果的因素等應如何規范？某藥物 TDM 使用指征、目標參數、分析檢測方法、結果解讀、具體應用等應如何規范等？目前全球尚無專門針對 TDM 的指南制訂流程與方法。
為規范 TDM 相關指南的制訂，提高指南的科學性和透明性，促進指南傳播和發表，2018 年 9 月專委會聯合中國藥學會循證藥學專業委員會共同制訂《治療藥物監測指南的制訂指南》，為 TDM 指南的制訂提供方法學指導與參考。
1.2 指南目的
本指南旨在規范 TDM 相關指南制訂所需遵循的原則、流程和方法，以促進 TDM 指南的公開、透明、科學、可信。
1.3 指南適用范圍
本指南適用于指導制訂 TDM 相關指南，包括 TDM 相關管理指南、技術指南與綜合指南。
1.4 指南目標使用者
參與專委會 TDM 相關指南制訂的機構、人員，使用專委會所制訂指南及有興趣了解專委會 TDM 相關指南制訂方法的有關人員。
2 TDM 指南制訂流程與方法
2.1 組建指南工作組
制訂 TDM 指南時，建議成立指南指導組、指南制訂組、外部評審組[11, 12]（以下簡稱指導組、制訂組、外部評審組）。指導組成員由專委會指定，制訂組和外部評審組由指導組選定。指南制訂過程中的證據檢索和評價，可由制訂組完成，也可由獨立的系統評價團隊完成。
2.1.1 指導組
2.1.1.1 組成
建議由 10 名以內[11, 12]具備與指南主題相關的專業技術知識（如藥學、臨床醫學、醫學檢驗學、護理學及其他相關專業）及系統評價和指南方法知識（如循證方法學及臨床流行病學）的專家組成，原則上專家需具有正高級技術職稱。
2.1.1.2 職責
負責管理和監督指南制訂過程[11]。具體包括：起草指南范圍并形成關鍵問題；遴選制訂組、外部評審組專家成員；制訂和確定指南計劃書；確定和管理利益聲明；監督指南制訂各項工作的開展；確定指南的最終版本[11, 12]。
2.1.2 制訂組
2.1.2.1 組成
建議由 10～20 名專家組成[13, 14]，原則上專家需具有副高級及以上技術職稱，兼顧專業、地區和性別方面平衡[11]，包括但不限于：① 制訂組主席：1～2 人[11]，由指導組直接指定；主席應擁有指南相關領域、證據合成和制訂循證推薦意見方面的專業背景，組織能力卓越，擅長推動小組基于共識達成決議，在嚴謹評價并解釋證據和制訂循證推薦意見方面擁有豐富經驗，且無與指南主題相關的利益沖突；② 技術專家：具有與指南主題領域相關的專業技術人員，包括但不限于藥學、臨床醫學、醫學檢驗學、護理學等領域的專家；③ 指南制訂方法學家：至少有 1 名具有指南制訂方法學背景的專家；④ 指南使用者：對指南陳述的條件或問題擁有實際工作經驗，且在指南推薦意見實施過程中發揮作用的人員[11]，包括但不限于 TDM 檢測技術人員、臨床醫師、藥師和護理人員；⑤ 受指南推薦意見影響的人群代表：有可能受到指南推薦的干預或方法影響的個人或其代表，如使用萬古霉素的患者代表可參與萬古霉素 TDM 指南制訂；⑥ 衛生經濟學家：若所制訂的 TDM 相關指南涉及衛生經濟學方面，應包括衛生經濟學家。
2.1.2.2 職責
負責就指南范圍和關鍵問題提供意見；幫助指導組制訂 PICO（人群、干預、對照和結局）的關鍵問題；檢索并評價證據（也可由獨立的系統評價團隊完成）；形成推薦意見；起草指南的最終版本[7, 11, 12]。
2.1.3 外部評審組
2.1.3.1 組成
通常為 10～20 人，具體人數可視指南情況而定，需兼顧專業、地區和性別方面的平衡，由與指南內容相關的專業人員和指南方法學家組成。
2.1.3.2 職責
負責審閱指南并提出意見[15]。
2.1.4 其他成員
可包括但不限于邀請利益相關組織、個人作為會議觀察員，可提供相關信息或意見，但不作為制訂組成員參與指南制訂[11]。
2.2 規劃指南
2.2.1 評估指南的必要性
開始規劃指南時，應考慮制訂該指南的必要性：該指南主要解決什么問題，是否已有相關指南；若有，現有指南質量和適用性是否能滿足需求，或是否應該更新；若無，應了解該領域問題重要程度及當前相關研究證據質量可否滿足指南制訂的要求[16]。
2.2.2 確定指南目的和范圍
2.2.2.1 確定指南目的
應明確指南目的，即指南所需要解決的某一專業領域或主題方向的問題[11]，如為規范 TDM 結果分析、報告、政策規范制訂、人員資質、影響檢測結果的因素而開發的 TDM 管理指南；為規范某藥物 TDM 使用指征、目標參數、分析檢測方法、結果解讀及應用等而開發的 TDM 技術指南等。
2.2.2.2 確定指南目標人群和推薦可能影響的人群
應明確所制訂指南的目標使用人群，如藥師、臨床醫師、檢驗師、護理人員等[12]及指南推薦可能影響的人群（如接受治療的患者）[11]。
2.2.2.3 確定指南范圍
指南范圍定義為指南適用的領域、優先考慮的主題、推薦意見的目標人群、可能產生的重要結果（包括利和弊）等[11]。
確定指南范圍的步驟如下：① 起草指南范圍：指南發起人起草指南范圍并列出優先主題，指導組就指南的提議范圍提供意見；② 提出關鍵問題：指導組及制訂組根據指南范圍提出關鍵問題；③ 檢索文獻：制訂組/系統評價團隊預檢索文獻以確定相關信息，主要關注相關指南、政策法規、高質量的系統評價、相關技術指導標準、目標人群的意愿和期望等，上述預檢索文獻可不開展系統評價；④ 形成關鍵問題：指導組和制訂組采用 PICO 格式構建關鍵問題（參見 2.4）；⑤ 確定指南范圍：指導組結合制訂組意見確定最終指南范圍[11]。
2.3 確定和管理利益沖突
2.3.1 利益沖突及其聲明
利益沖突是指存在可能會影響專家提供意見或建議的客觀性和獨立性的利益情況，應包括但不限于持有相關企業、組織、團體的股份或債券，接受其支付的咨詢或雇傭費用及資助的研究經費等[11, 12, 16, 17]。
每名指導組和制訂組成員均應填寫利益沖突聲明表，并同意在發布的指南中說明；若聲明內容在指南制訂過程中出現變化，應及時更新。由指導組負責人（注：指導組負責人根據實際情況指定，可為指南發起人）評價所有成員的利益聲明，判斷是否存在嚴重利益沖突，視嚴重程度限制或者禁止其參加指南制訂[11, 15, 17, 18]。利益沖突判定的參考標準如下（具體標準應由相應指導組確定）。
2.3.1.1 禁止參與指南制訂的人員可包括但不限于
① 持有與指南內容相關的企業股份；② 持有與指南內容相關的產品或技術專利；③ 配偶、父母、子女等直系親屬就職于與指南內容相關的企業[11]。
2.3.1.2 限制參與指南制訂人員可包括但不限于
① 現在或近 3 年曾受雇于與指南內容相關的企業，或被聘為咨詢者、顧問；② 與指南內容相關的企業存在商業利益聯系；③ 從在指南結果中獲取商業利益的公司處獲得研究資助；④ 參加與指南內容相關的研究，并為該研究論文的作者；（5）正在參與設計或實施與指南內容相關的研究[11]。
2.3.2 利益沖突在指南中的報告
無論是否存在利益沖突，發布的指南中均應簡要說明利益聲明的收集過程、聲明內容及利益沖突的處理方式[11, 16]。
2.4 構建問題和選擇結局指標
2.4.1 構建問題
問題可分為背景問題和關鍵問題[11]。
背景問題與指南主題相關，其作用是為所關注問題提供重要的背景信息，但不直接提供證據支持推薦意見，如大劑量甲氨蝶呤所致腎毒性的發生率[11]。
關鍵問題是指南范圍中所需解決的問題，用于引導形成推薦意見[7, 11, 16]。制訂組應采用 PICO 格式構建問題[11]。結構為：① 患者人群（population/patient，P）：即推薦接受 TDM 干預措施的目標人群，必要時可根據年齡、體重、并發癥等因素進一步細分特定人群；② 干預措施（intervention，I）：即與 TDM 相關的干預措施；③ 對照措施（comparison/control，C）：即其他干預措施或無干預；④ 結局指標（outcome，O）：即干預后的藥代動力學、藥效動力學、有效性、安全性和經濟性等結局。
如對于接受大劑量甲氨蝶呤化療的惡性血液腫瘤或骨肉瘤患者（P），開展 TDM（I）與未開展 TDM（C）相比，是否可顯著改善臨床療效，療效指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progress free survival，PFS）等或不良反應（骨髓抑制、肝毒性、腎毒性等）發生率（O）？
2.4.2 確定關鍵問題
指導組應組織制訂組專家，采用 Delphi 法（一輪或多輪，視專家共識情況確定），評價關鍵問題的重要程度，按照問題的重要性和不確定性進行優先性排序。指導組應統籌考慮指南制訂所需資源、條件和時間要求等因素，選擇應優先解決的問題作為關鍵問題[7, 11, 12, 17]。
對于評價 TDM 獲益與風險的問題，應以終點結局指標（如死亡率、無進展生存期、移植物排斥反應發生率、腎毒性發生率等）為主，并兼顧替代性結局指標（如谷濃度達標率、藥動學/藥效學參數變化、實驗室檢測指標和生物標記物等）。當終點結局指標數據缺乏或無法測量時，如有明確證據顯示終點結局指標與相應替代性結局指標之間具有相關性時，可考慮使用替代性結局指標。
2.4.3 結局指標的選擇和評價
指導組應組織制訂組和患者代表，構建初步的結局指標清單，使用 Delphi 法（一輪或多輪，視專家共識情況確定），評價結局指標重要性（如采用 l～9 分評分，7～9 分表示該結局指標對決策很重要，4～6 分表示該結局指標比較重要，1～3 分表示該結局指標相對次要或不重要）[11, 12, 16, 17]。
2.5 準備計劃書
在啟動指南制訂工作之前，指導組應組織起草計劃書[7, 11, 17, 19-21]，并交由專委會審核。計劃書應包括以下內容：① 背景和必要性；② 指南目的和范圍；③ 目標使用者；④ 指南工作組構成和職責；⑤ 利益聲明和資金來源；⑥ 問題和結局指標；⑦ 證據檢索、篩選和評價方法；⑧ 推薦意見的形成方式；⑨ 指南的起草、撰寫和外部評審；⑩ 指南的發布與傳播；? 指南的后效評價；? 指南的更新計劃。
2.6 檢索和合成證據
指南推薦意見應基于當前可得的最佳證據，建議系統評價關鍵問題，確保推薦意見的證據來源全面且無偏倚[11]。
制訂組/系統評價團隊應系統檢索并評估已有的系統評價結果。如有相關性高、時效性好且高質量的系統評價，則可直接利用；若無，則應準備開展新的系統評價或更新系統評價[11]，具體流程見圖 1。
圖1
證據檢索與合成流程圖
在指南制作過程中，應基于具體評價需求開展系統評價，建議在數據允許情況下，優先考慮采用 Meta 分析方法合并納入研究結果[22]。
2.6.1 檢索證據
2.6.1.1 常用數據庫
制訂組/系統評價團隊應根據構建的問題，確定檢索數據庫。指南制訂可參考使用的數據庫及網站見表 1[7, 11, 17, 23-25]。
表1
TDM 指南制訂的常用數據庫及網站
2.6.1.2 制訂檢索策略
檢索策略應由制訂組/系統評價團隊制訂，建議應有檢索專家參與[11]。
2.6.2 評估現有系統評價
建議采用方法學評價工具 AMSTAR 2 評估現有的相關系統評價質量：高質量、時效性好的系統評價可支持指南推薦意見，而當系統評價時效性不佳或同質不同系統評價所得結論差異較大時，建議開展新的系統評價[7, 11, 17]。
2.6.3 開展新的系統評價
開展新的系統評價的基本流程如下：① 確定問題及納入/排除標準：由指導組在制訂組/系統評價團隊提供信息支持的基礎上確定研究問題（PICO）及納入/排除標準；② 形成研究方案：撰寫研究方案，計劃書通常包括題目、背景、目的和方法；③ 相關文獻檢索：依據研究領域和研究問題選擇數據庫，可由系統評價者和檢索專家協同制訂檢索策略；④ 篩選符合納入/排除標準的研究：由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立篩選符合納入/排除標準的研究，有不同意見時經討論達成一致，記錄排除的研究及其排除原因，并將采用 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）報告規范中的流程圖描述文獻篩選流程；⑤ 評價納入研究的質量：由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立評價納入研究的質量；針對納入研究設計類型，使用相應質量評價工具，有不同意見時經討論達成一致；⑥ 提取研究數據：依據研究計劃書的要求，由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立提取研究數據，完成提取后交叉核對，意見不一致時共同查詢原文確認信息準確性；⑦ 統計分析：定性描述納入研究總體情況，在數據允許的情況下定量分析并探討異質性來源；⑧ 解釋結果，撰寫報告：對結果的解釋應充分考量本研究存在的局限性和可能存在的偏倚，包括證據強度、適用性、經濟學意義及對未來研究的啟示，報告撰寫依據 PRISMA 報告規范的標準格式[7, 11, 17, 22, 23, 25, 26]。
2.6.4 更新系統評價
應定期檢索原始研究的最新發表情況，以便及時更新系統評價[11]；若最初開展的系統評價無確切結論或檢索后發現相關新研究，應考慮重新開展系統評價[22]。
2.7 評價證據
應評價經過系統、全面的檢索后獲得的證據質量。針對每個關鍵問題，應量化已獲得研究結果中的偏倚風險，確定納入研究中與決策相關的每個結局的證據質量，以及最后如何評價用于制訂推薦意見的所有結果的證據質量。建議使用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）評價證據體質量，GRADE 是目前應用最廣泛的證據質量評價方法[11, 27]，最終將證據體質量分為：高、中、低和極低（表 2）。
表2
GRADE 證據質量分級標準
2.8 形成推薦意見
2.8.1 從證據到推薦意見
推薦意見均應有證據支撐，相應的證據來源應列入參考文獻。在決定推薦意見的方向和強度時，應綜合考慮證據質量、風險獲益、利益相關者（如患者、藥師、臨床醫師、檢驗師、政策制訂者等）的意愿和價值觀及資源使用等 [28]。
建議使用 GRADE 網格（GRADE Grid）達成共識并形成推薦意見[29]。
2.8.2 推薦意見應涵蓋內容
TDM 管理指南推薦意見可包括但不限于以下內容：① 標準術語：標準化解釋所涉及的專業術語；② 流程規范：包括工作流程圖、臨床申請、知情同意、標本采集、標本運輸、標本接收、標本預處理、檢測方法、儀器設備、數據處理與結果報告、樣本保存和處理、報告撰寫和審核等規范；③ 質量控制：包括檢測方法的性能驗證、儀器管理、試劑管理、質量控制程序、實驗室室內質量控制和室間質量評價的方法和要求等；④ 人員資質：包括監測申請、標本采集、標本運輸、檢測分析、結果報告和治療建議人員資質等[8]。
TDM 技術指南推薦意見可包括但不限于以下內容：① 開展 TDM 依據：指開展 TDM 的意義、TDM 的指征和證明其必要性的證據，如臨床有效性、安全性、經濟性、藥代動力學和藥效學等證據；② 標準與流程：包括采樣前準備、用于分析的臨床標本類型、采樣時間、分析檢測方法、推薦目標濃度范圍、推薦劑量方案、結果報告時間、結果報告途徑、結果報告解讀及示例等[8]。
2.9 撰寫指南
2.9.1 指南撰寫原則
在針對指南關鍵問題的最終推薦意見形成后即可撰寫指南[19]。應在撰寫前就指南語言、使用術語、證據概要表和統計數據的呈現達成一致，寫作風格應盡可能一致和簡潔。同時撰寫應按照制訂組事先確定好的指南布局和結構[19, 30]。指南中應避免提及具體產品（如設備、試劑等）的商品名。
2.9.2 TDM 指南撰寫格式
TDM 指南撰寫格式包括三部分[9, 11, 16, 31]：① 概要：應包括但不限于指南主要推薦意見及每項推薦意見的證據質量等[11, 16, 30, 31]；② 正文：應包括但不限于目錄、引言、方法、推薦意見和結論[9, 11, 16, 31]；③ 附錄：應包括但不限于參考文獻、結果總結表/圖、證據概要表/圖和參考文獻等；另外，應列出所有的貢獻者、其擔任的角色及其所屬機構，連同其利益聲明情況及如何管理，并以附件和（或）電子版形式發布[9, 11, 16, 31]。
2.10 外部評審指南
2.10.1 外部評審時間
外部評審一般在形成帶有推薦意見的草案后、發表前，也可根據時間順序，圍繞指南主題的爭議性質，在多個階段進行[11, 17]。
2.10.2 外部評審內容
外部評審專家對指南的評審內容應包括系統評價方案、納入研究、證據概要表和推薦意見等[11, 16]。
2.10.3 外部評審反饋處理
制訂組應參考外部評審意見修訂指南，但不必針對每條意見進行逐一回復和修改，可向外部評審組專家發送標注了變更的指南版本或一份獨立的修改要點報告[11]。
2.11 發布與傳播指南
2.11.1 發布指南
2.11.1.1 編輯、校對
專委會指定兩名無利益沖突人員分別進行指南文字編輯和校對工作[11]。
2.11.1.2 發布平臺
所有指南由專委會統一發布[7, 16]。發布平臺可包括 TDM 官網、期刊雜志、新聞媒體、會議、微信平臺等。
2.11.2 傳播指南
傳播指南包括指南的獲取、發行及有效宣傳，應公平、公正、公開[11]。指南可由 TDM 專委會或省、市級學會、學組負責傳播與推廣。傳播方式包括但不限于官方發表、學術會議、網站宣傳等[7, 17]。可通過系列衍生文件或工具促進指南實施，如制訂指南實施手冊、指南內容介紹 PPT、實施流程圖、輔助信息軟件、質量指標等[11]。
2.12 后效評價指南
專委會應組織指南后效評價，評價主體包括指南使用者、指南制訂組織、其他相關組織 3 個層次；評價內容包括指南傳播、臨床實踐、政策改變、其他組織的改編和支持、最終使用者對指南的認識和理解、實施績效、衛生結局和不公平性的改善等[11, 32]。
2.13 更新指南
為保證指南內容與當前最佳證據保持一致，當可能改變 TDM 實踐、管理的新證據出現時[33]，應及時更新指南[4, 34]，通常 2～5 年需更新一次[35-38]。指南更新應優先處理有爭議的領域或對推薦意見產生影響的新證據領域[35, 36]，更新內容應設定專門的章節予以呈現，以便使用者可以快速獲取指南變化內容[36, 39]。
執筆：張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）
指南工作組名單（按姓氏拼音排序）
指南指導組：杜冠華（中國藥理學會）、李煥德（中南大學湘雅二醫院）、李幼平（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、劉皋林（上海交通大學附屬第一人民醫院）、呂遷洲（復旦大學附屬中山醫院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、魏振滿（中國人民解放軍總醫院第五醫學中心）、翟所迪（北京大學第三醫院）、張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）、趙志剛（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）
指南制訂組：蔡本志（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、陳萬生（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、丁玉峰（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、董梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、顧健（北京大學人民醫院）、郭瑞臣（山東大學齊魯醫院）、郭玉金（濟寧市第一人民醫院）、康德英（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、李朋梅（中日友好醫院）、李文標（首都醫科大學附屬北京安定醫院）、李曉宇（復旦大學附屬中山醫院）、李正翔（天津醫科大學總醫院）、劉茂柏（福建醫科大學附屬協和醫院）、馬國（復旦大學藥學院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、邱峰（重慶醫科大學附屬第一醫院）、石晶（四川大學華西第二醫院）、孫鑫（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、譚玲（北京醫院）、王卓（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、吳斌（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、伍俊妍（中山大學孫逸仙紀念醫院）、武新安（蘭州大學第一醫院）、謝娟（貴州省人民醫院）、閆峻峰（四川省人民醫院）、顏小鋒（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、張峻（昆明醫科大學第一附屬醫院）、張弋（天津市第一中心醫院）、張畢奎（中南大學湘雅二院）、張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、張曉堅（鄭州大學第一附屬醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）、肇麗梅（中國醫科大學附屬盛京醫院）、鐘詩龍（廣東省人民醫院）
指南外部評審組：曹穎平（福建醫科大學附屬協和醫院）、陳峰（南京醫科大學附屬兒童醫院）、陳耀龍（蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心/GRADE 中國中心）、董亞琳（西安交通大學第一附屬醫院）、董占軍（河北省人民醫院）、付蓉（天津醫科大學總醫院）、果偉（首都醫科大學附屬北京安定醫院）、海鑫（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、韓秋媛（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、韓雁冰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、韓勇（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、黃晨蓉（蘇州大學附屬第一醫院）、黃盛文（貴州省人民醫院）、姜玲（中國科技大學附屬第一醫院）、姜哲（延邊大學附屬醫院）、李昕（長沙市第三醫院）、劉德平（北京醫院）、劉雙信（廣東省人民醫院）、劉松青（重慶醫科大學附屬第三醫院）、盧麗萍（中國醫科大學附屬盛京醫院）、陸進（中日友好醫院）、秦琴（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、芮建中（東部戰區總醫院）、王春革（天津市第一中心醫院）、王長謙（交通大學附屬上海第九人民醫院）、夏泉（安徽醫科大學第一附屬醫院）、顏苗（中南大學湘雅二醫院）、楊志豪（中日友好醫院）、余躍天（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、趙維（山東第一醫科大學第一附屬醫院）、鄭桐森（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、周穎（北京大學第一醫院）、左笑叢（中南大學湘雅三醫院）
指南秘書組：畢重文（天津醫科大學總醫院）、陳燦（復旦大學附屬中山醫院）、陳璐（四川省人民醫院）、陳文倩（中日友好醫院）、程昱（福建醫科大學附屬協和醫院）、鄧可（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、付潔（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、耿春梅（濟寧市第一人民醫院）、何正（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、黃亮（四川大學華西第二醫院）、江沛（濟寧市第一人民醫院）、蔣志美（四川大學華西第二醫院）、李婷（北京醫院）、李曉燁（復旦大學附屬中山醫院）、劉鐸（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、劉菊娥（廣東省人民醫院）、劉通（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、劉曉燕（山東大學齊魯醫院）、柳汝明（昆明醫科大學第一附屬醫院）、羅建權（中南大學湘雅二醫院）、門鵬（北京大學第三醫院）、錢玉蘭（蘇州大學附屬第一醫院）、饒志（蘭州大學第一醫院）、孫志丹（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、王超（天津市第一中心醫院）、王學彬（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、謝誠（蘇州大學附屬第一醫院）、謝棟（天津醫科大學總醫院）、徐德鐸（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、易秋莎（四川大學華西第二醫院）、余曉霞（中山大學孫逸仙紀念醫院）、曾力楠（四川大學華西第二醫院）、張家興（貴州省人民醫院）、張晶晶（蘇州大學附屬第一醫院）、張立順（天津市第一中心醫院）、趙杰（鄭州大學第一附屬醫院）、趙明（北京醫院）、趙明明（中國醫科大學附屬盛京醫院）、鐘磊（四川省人民醫院）
1 引言
1.1 背景
治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是一門研究個體化藥物治療機制、技術、方法和臨床標準，并將研究結果轉化應用于臨床治療以達到最大化合理用藥的藥學臨床學科[1]。通過測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準，制訂適合患者的個體化給藥方案[1]。TDM 始于 20 世紀 50 年代末，隨著分析技術的發展逐漸被醫藥工作者廣泛接受并應用于臨床[2]。我國于 20 世紀 70 年代開始開展 TDM 理論研究和臨床實踐工作，如今以藥物個體化治療為核心的 TDM 已發展為指導臨床合理用藥的重要手段之一[3]。
臨床指南是指基于系統評價證據且平衡了不同干預措施利弊形成的、能夠為患者提供最佳醫療服務的規范文件[4]。清晰、明確的臨床指南可對患者產生積極影響[5, 6]，能提升醫療衛生人員在臨床個體化治療中的決策能力[7]。基于指南內容，本文將 TDM 指南分為管理指南、技術指南和綜合指南三種類型[8]。管理指南主要針對 TDM 工作中的相關管理問題；技術指南主要為 TDM 技術和方法在疾病藥物治療使用方面的應用；綜合指南涵蓋管理指南和技術指南的主要內容[8]。截至 2020 年 6 月，全球共制訂 TDM 指南 50 余部，其中中國 6 部，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會（以下簡稱“專委會”）發布的《萬古霉素治療藥物監測指南》[9]成為首部被美國國立臨床指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）收錄的中國指南。然而，我們采用指南研究與評價工具（AGREE Ⅱ，Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ）評價全球 TDM 指南的結果顯示：TDM 指南制訂總體方法學質量較差，各評價領域得分小于 50% 的領域達 66.7%（4/6）[10]，提示目前盡管已有普適性的指南制訂流程與方法的規范性文件[7, 11]，但尚未被 TDM 領域的指南制訂者廣泛采用或很好使用。同時，這些文件的方法學建議缺乏對 TDM 領域指南問題的針對性，如 TDM 指南問題應如何構建？制訂 TDM 指南通常應檢索哪些數據庫/網站？TDM 結果分析、報告、政策規范制訂、人員資質、影響檢測結果的因素等應如何規范？某藥物 TDM 使用指征、目標參數、分析檢測方法、結果解讀、具體應用等應如何規范等？目前全球尚無專門針對 TDM 的指南制訂流程與方法。
為規范 TDM 相關指南的制訂，提高指南的科學性和透明性，促進指南傳播和發表，2018 年 9 月專委會聯合中國藥學會循證藥學專業委員會共同制訂《治療藥物監測指南的制訂指南》，為 TDM 指南的制訂提供方法學指導與參考。
1.2 指南目的
本指南旨在規范 TDM 相關指南制訂所需遵循的原則、流程和方法，以促進 TDM 指南的公開、透明、科學、可信。
1.3 指南適用范圍
本指南適用于指導制訂 TDM 相關指南，包括 TDM 相關管理指南、技術指南與綜合指南。
1.4 指南目標使用者
參與專委會 TDM 相關指南制訂的機構、人員，使用專委會所制訂指南及有興趣了解專委會 TDM 相關指南制訂方法的有關人員。
2 TDM 指南制訂流程與方法
2.1 組建指南工作組
制訂 TDM 指南時，建議成立指南指導組、指南制訂組、外部評審組[11, 12]（以下簡稱指導組、制訂組、外部評審組）。指導組成員由專委會指定，制訂組和外部評審組由指導組選定。指南制訂過程中的證據檢索和評價，可由制訂組完成，也可由獨立的系統評價團隊完成。
2.1.1 指導組
2.1.1.1 組成
建議由 10 名以內[11, 12]具備與指南主題相關的專業技術知識（如藥學、臨床醫學、醫學檢驗學、護理學及其他相關專業）及系統評價和指南方法知識（如循證方法學及臨床流行病學）的專家組成，原則上專家需具有正高級技術職稱。
2.1.1.2 職責
負責管理和監督指南制訂過程[11]。具體包括：起草指南范圍并形成關鍵問題；遴選制訂組、外部評審組專家成員；制訂和確定指南計劃書；確定和管理利益聲明；監督指南制訂各項工作的開展；確定指南的最終版本[11, 12]。
2.1.2 制訂組
2.1.2.1 組成
建議由 10～20 名專家組成[13, 14]，原則上專家需具有副高級及以上技術職稱，兼顧專業、地區和性別方面平衡[11]，包括但不限于：① 制訂組主席：1～2 人[11]，由指導組直接指定；主席應擁有指南相關領域、證據合成和制訂循證推薦意見方面的專業背景，組織能力卓越，擅長推動小組基于共識達成決議，在嚴謹評價并解釋證據和制訂循證推薦意見方面擁有豐富經驗，且無與指南主題相關的利益沖突；② 技術專家：具有與指南主題領域相關的專業技術人員，包括但不限于藥學、臨床醫學、醫學檢驗學、護理學等領域的專家；③ 指南制訂方法學家：至少有 1 名具有指南制訂方法學背景的專家；④ 指南使用者：對指南陳述的條件或問題擁有實際工作經驗，且在指南推薦意見實施過程中發揮作用的人員[11]，包括但不限于 TDM 檢測技術人員、臨床醫師、藥師和護理人員；⑤ 受指南推薦意見影響的人群代表：有可能受到指南推薦的干預或方法影響的個人或其代表，如使用萬古霉素的患者代表可參與萬古霉素 TDM 指南制訂；⑥ 衛生經濟學家：若所制訂的 TDM 相關指南涉及衛生經濟學方面，應包括衛生經濟學家。
2.1.2.2 職責
負責就指南范圍和關鍵問題提供意見；幫助指導組制訂 PICO（人群、干預、對照和結局）的關鍵問題；檢索并評價證據（也可由獨立的系統評價團隊完成）；形成推薦意見；起草指南的最終版本[7, 11, 12]。
2.1.3 外部評審組
2.1.3.1 組成
通常為 10～20 人，具體人數可視指南情況而定，需兼顧專業、地區和性別方面的平衡，由與指南內容相關的專業人員和指南方法學家組成。
2.1.3.2 職責
負責審閱指南并提出意見[15]。
2.1.4 其他成員
可包括但不限于邀請利益相關組織、個人作為會議觀察員，可提供相關信息或意見，但不作為制訂組成員參與指南制訂[11]。
2.2 規劃指南
2.2.1 評估指南的必要性
開始規劃指南時，應考慮制訂該指南的必要性：該指南主要解決什么問題，是否已有相關指南；若有，現有指南質量和適用性是否能滿足需求，或是否應該更新；若無，應了解該領域問題重要程度及當前相關研究證據質量可否滿足指南制訂的要求[16]。
2.2.2 確定指南目的和范圍
2.2.2.1 確定指南目的
應明確指南目的，即指南所需要解決的某一專業領域或主題方向的問題[11]，如為規范 TDM 結果分析、報告、政策規范制訂、人員資質、影響檢測結果的因素而開發的 TDM 管理指南；為規范某藥物 TDM 使用指征、目標參數、分析檢測方法、結果解讀及應用等而開發的 TDM 技術指南等。
2.2.2.2 確定指南目標人群和推薦可能影響的人群
應明確所制訂指南的目標使用人群，如藥師、臨床醫師、檢驗師、護理人員等[12]及指南推薦可能影響的人群（如接受治療的患者）[11]。
2.2.2.3 確定指南范圍
指南范圍定義為指南適用的領域、優先考慮的主題、推薦意見的目標人群、可能產生的重要結果（包括利和弊）等[11]。
確定指南范圍的步驟如下：① 起草指南范圍：指南發起人起草指南范圍并列出優先主題，指導組就指南的提議范圍提供意見；② 提出關鍵問題：指導組及制訂組根據指南范圍提出關鍵問題；③ 檢索文獻：制訂組/系統評價團隊預檢索文獻以確定相關信息，主要關注相關指南、政策法規、高質量的系統評價、相關技術指導標準、目標人群的意愿和期望等，上述預檢索文獻可不開展系統評價；④ 形成關鍵問題：指導組和制訂組采用 PICO 格式構建關鍵問題（參見 2.4）；⑤ 確定指南范圍：指導組結合制訂組意見確定最終指南范圍[11]。
2.3 確定和管理利益沖突
2.3.1 利益沖突及其聲明
利益沖突是指存在可能會影響專家提供意見或建議的客觀性和獨立性的利益情況，應包括但不限于持有相關企業、組織、團體的股份或債券，接受其支付的咨詢或雇傭費用及資助的研究經費等[11, 12, 16, 17]。
每名指導組和制訂組成員均應填寫利益沖突聲明表，并同意在發布的指南中說明；若聲明內容在指南制訂過程中出現變化，應及時更新。由指導組負責人（注：指導組負責人根據實際情況指定，可為指南發起人）評價所有成員的利益聲明，判斷是否存在嚴重利益沖突，視嚴重程度限制或者禁止其參加指南制訂[11, 15, 17, 18]。利益沖突判定的參考標準如下（具體標準應由相應指導組確定）。
2.3.1.1 禁止參與指南制訂的人員可包括但不限于
① 持有與指南內容相關的企業股份；② 持有與指南內容相關的產品或技術專利；③ 配偶、父母、子女等直系親屬就職于與指南內容相關的企業[11]。
2.3.1.2 限制參與指南制訂人員可包括但不限于
① 現在或近 3 年曾受雇于與指南內容相關的企業，或被聘為咨詢者、顧問；② 與指南內容相關的企業存在商業利益聯系；③ 從在指南結果中獲取商業利益的公司處獲得研究資助；④ 參加與指南內容相關的研究，并為該研究論文的作者；（5）正在參與設計或實施與指南內容相關的研究[11]。
2.3.2 利益沖突在指南中的報告
無論是否存在利益沖突，發布的指南中均應簡要說明利益聲明的收集過程、聲明內容及利益沖突的處理方式[11, 16]。
2.4 構建問題和選擇結局指標
2.4.1 構建問題
問題可分為背景問題和關鍵問題[11]。
背景問題與指南主題相關，其作用是為所關注問題提供重要的背景信息，但不直接提供證據支持推薦意見，如大劑量甲氨蝶呤所致腎毒性的發生率[11]。
關鍵問題是指南范圍中所需解決的問題，用于引導形成推薦意見[7, 11, 16]。制訂組應采用 PICO 格式構建問題[11]。結構為：① 患者人群（population/patient，P）：即推薦接受 TDM 干預措施的目標人群，必要時可根據年齡、體重、并發癥等因素進一步細分特定人群；② 干預措施（intervention，I）：即與 TDM 相關的干預措施；③ 對照措施（comparison/control，C）：即其他干預措施或無干預；④ 結局指標（outcome，O）：即干預后的藥代動力學、藥效動力學、有效性、安全性和經濟性等結局。
如對于接受大劑量甲氨蝶呤化療的惡性血液腫瘤或骨肉瘤患者（P），開展 TDM（I）與未開展 TDM（C）相比，是否可顯著改善臨床療效，療效指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progress free survival，PFS）等或不良反應（骨髓抑制、肝毒性、腎毒性等）發生率（O）？
2.4.2 確定關鍵問題
指導組應組織制訂組專家，采用 Delphi 法（一輪或多輪，視專家共識情況確定），評價關鍵問題的重要程度，按照問題的重要性和不確定性進行優先性排序。指導組應統籌考慮指南制訂所需資源、條件和時間要求等因素，選擇應優先解決的問題作為關鍵問題[7, 11, 12, 17]。
對于評價 TDM 獲益與風險的問題，應以終點結局指標（如死亡率、無進展生存期、移植物排斥反應發生率、腎毒性發生率等）為主，并兼顧替代性結局指標（如谷濃度達標率、藥動學/藥效學參數變化、實驗室檢測指標和生物標記物等）。當終點結局指標數據缺乏或無法測量時，如有明確證據顯示終點結局指標與相應替代性結局指標之間具有相關性時，可考慮使用替代性結局指標。
2.4.3 結局指標的選擇和評價
指導組應組織制訂組和患者代表，構建初步的結局指標清單，使用 Delphi 法（一輪或多輪，視專家共識情況確定），評價結局指標重要性（如采用 l～9 分評分，7～9 分表示該結局指標對決策很重要，4～6 分表示該結局指標比較重要，1～3 分表示該結局指標相對次要或不重要）[11, 12, 16, 17]。
2.5 準備計劃書
在啟動指南制訂工作之前，指導組應組織起草計劃書[7, 11, 17, 19-21]，并交由專委會審核。計劃書應包括以下內容：① 背景和必要性；② 指南目的和范圍；③ 目標使用者；④ 指南工作組構成和職責；⑤ 利益聲明和資金來源；⑥ 問題和結局指標；⑦ 證據檢索、篩選和評價方法；⑧ 推薦意見的形成方式；⑨ 指南的起草、撰寫和外部評審；⑩ 指南的發布與傳播；? 指南的后效評價；? 指南的更新計劃。
2.6 檢索和合成證據
指南推薦意見應基于當前可得的最佳證據，建議系統評價關鍵問題，確保推薦意見的證據來源全面且無偏倚[11]。
制訂組/系統評價團隊應系統檢索并評估已有的系統評價結果。如有相關性高、時效性好且高質量的系統評價，則可直接利用；若無，則應準備開展新的系統評價或更新系統評價[11]，具體流程見圖 1。
圖1
證據檢索與合成流程圖
在指南制作過程中，應基于具體評價需求開展系統評價，建議在數據允許情況下，優先考慮采用 Meta 分析方法合并納入研究結果[22]。
2.6.1 檢索證據
2.6.1.1 常用數據庫
制訂組/系統評價團隊應根據構建的問題，確定檢索數據庫。指南制訂可參考使用的數據庫及網站見表 1[7, 11, 17, 23-25]。
表1
TDM 指南制訂的常用數據庫及網站
2.6.1.2 制訂檢索策略
檢索策略應由制訂組/系統評價團隊制訂，建議應有檢索專家參與[11]。
2.6.2 評估現有系統評價
建議采用方法學評價工具 AMSTAR 2 評估現有的相關系統評價質量：高質量、時效性好的系統評價可支持指南推薦意見，而當系統評價時效性不佳或同質不同系統評價所得結論差異較大時，建議開展新的系統評價[7, 11, 17]。
2.6.3 開展新的系統評價
開展新的系統評價的基本流程如下：① 確定問題及納入/排除標準：由指導組在制訂組/系統評價團隊提供信息支持的基礎上確定研究問題（PICO）及納入/排除標準；② 形成研究方案：撰寫研究方案，計劃書通常包括題目、背景、目的和方法；③ 相關文獻檢索：依據研究領域和研究問題選擇數據庫，可由系統評價者和檢索專家協同制訂檢索策略；④ 篩選符合納入/排除標準的研究：由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立篩選符合納入/排除標準的研究，有不同意見時經討論達成一致，記錄排除的研究及其排除原因，并將采用 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）報告規范中的流程圖描述文獻篩選流程；⑤ 評價納入研究的質量：由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立評價納入研究的質量；針對納入研究設計類型，使用相應質量評價工具，有不同意見時經討論達成一致；⑥ 提取研究數據：依據研究計劃書的要求，由至少 2 名經相關方法學培訓的研究者獨立提取研究數據，完成提取后交叉核對，意見不一致時共同查詢原文確認信息準確性；⑦ 統計分析：定性描述納入研究總體情況，在數據允許的情況下定量分析并探討異質性來源；⑧ 解釋結果，撰寫報告：對結果的解釋應充分考量本研究存在的局限性和可能存在的偏倚，包括證據強度、適用性、經濟學意義及對未來研究的啟示，報告撰寫依據 PRISMA 報告規范的標準格式[7, 11, 17, 22, 23, 25, 26]。
2.6.4 更新系統評價
應定期檢索原始研究的最新發表情況，以便及時更新系統評價[11]；若最初開展的系統評價無確切結論或檢索后發現相關新研究，應考慮重新開展系統評價[22]。
2.7 評價證據
應評價經過系統、全面的檢索后獲得的證據質量。針對每個關鍵問題，應量化已獲得研究結果中的偏倚風險，確定納入研究中與決策相關的每個結局的證據質量，以及最后如何評價用于制訂推薦意見的所有結果的證據質量。建議使用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）評價證據體質量，GRADE 是目前應用最廣泛的證據質量評價方法[11, 27]，最終將證據體質量分為：高、中、低和極低（表 2）。
表2
GRADE 證據質量分級標準
2.8 形成推薦意見
2.8.1 從證據到推薦意見
推薦意見均應有證據支撐，相應的證據來源應列入參考文獻。在決定推薦意見的方向和強度時，應綜合考慮證據質量、風險獲益、利益相關者（如患者、藥師、臨床醫師、檢驗師、政策制訂者等）的意愿和價值觀及資源使用等 [28]。
建議使用 GRADE 網格（GRADE Grid）達成共識并形成推薦意見[29]。
2.8.2 推薦意見應涵蓋內容
TDM 管理指南推薦意見可包括但不限于以下內容：① 標準術語：標準化解釋所涉及的專業術語；② 流程規范：包括工作流程圖、臨床申請、知情同意、標本采集、標本運輸、標本接收、標本預處理、檢測方法、儀器設備、數據處理與結果報告、樣本保存和處理、報告撰寫和審核等規范；③ 質量控制：包括檢測方法的性能驗證、儀器管理、試劑管理、質量控制程序、實驗室室內質量控制和室間質量評價的方法和要求等；④ 人員資質：包括監測申請、標本采集、標本運輸、檢測分析、結果報告和治療建議人員資質等[8]。
TDM 技術指南推薦意見可包括但不限于以下內容：① 開展 TDM 依據：指開展 TDM 的意義、TDM 的指征和證明其必要性的證據，如臨床有效性、安全性、經濟性、藥代動力學和藥效學等證據；② 標準與流程：包括采樣前準備、用于分析的臨床標本類型、采樣時間、分析檢測方法、推薦目標濃度范圍、推薦劑量方案、結果報告時間、結果報告途徑、結果報告解讀及示例等[8]。
2.9 撰寫指南
2.9.1 指南撰寫原則
在針對指南關鍵問題的最終推薦意見形成后即可撰寫指南[19]。應在撰寫前就指南語言、使用術語、證據概要表和統計數據的呈現達成一致，寫作風格應盡可能一致和簡潔。同時撰寫應按照制訂組事先確定好的指南布局和結構[19, 30]。指南中應避免提及具體產品（如設備、試劑等）的商品名。
2.9.2 TDM 指南撰寫格式
TDM 指南撰寫格式包括三部分[9, 11, 16, 31]：① 概要：應包括但不限于指南主要推薦意見及每項推薦意見的證據質量等[11, 16, 30, 31]；② 正文：應包括但不限于目錄、引言、方法、推薦意見和結論[9, 11, 16, 31]；③ 附錄：應包括但不限于參考文獻、結果總結表/圖、證據概要表/圖和參考文獻等；另外，應列出所有的貢獻者、其擔任的角色及其所屬機構，連同其利益聲明情況及如何管理，并以附件和（或）電子版形式發布[9, 11, 16, 31]。
2.10 外部評審指南
2.10.1 外部評審時間
外部評審一般在形成帶有推薦意見的草案后、發表前，也可根據時間順序，圍繞指南主題的爭議性質，在多個階段進行[11, 17]。
2.10.2 外部評審內容
外部評審專家對指南的評審內容應包括系統評價方案、納入研究、證據概要表和推薦意見等[11, 16]。
2.10.3 外部評審反饋處理
制訂組應參考外部評審意見修訂指南，但不必針對每條意見進行逐一回復和修改，可向外部評審組專家發送標注了變更的指南版本或一份獨立的修改要點報告[11]。
2.11 發布與傳播指南
2.11.1 發布指南
2.11.1.1 編輯、校對
專委會指定兩名無利益沖突人員分別進行指南文字編輯和校對工作[11]。
2.11.1.2 發布平臺
所有指南由專委會統一發布[7, 16]。發布平臺可包括 TDM 官網、期刊雜志、新聞媒體、會議、微信平臺等。
2.11.2 傳播指南
傳播指南包括指南的獲取、發行及有效宣傳，應公平、公正、公開[11]。指南可由 TDM 專委會或省、市級學會、學組負責傳播與推廣。傳播方式包括但不限于官方發表、學術會議、網站宣傳等[7, 17]。可通過系列衍生文件或工具促進指南實施，如制訂指南實施手冊、指南內容介紹 PPT、實施流程圖、輔助信息軟件、質量指標等[11]。
2.12 后效評價指南
專委會應組織指南后效評價，評價主體包括指南使用者、指南制訂組織、其他相關組織 3 個層次；評價內容包括指南傳播、臨床實踐、政策改變、其他組織的改編和支持、最終使用者對指南的認識和理解、實施績效、衛生結局和不公平性的改善等[11, 32]。
2.13 更新指南
為保證指南內容與當前最佳證據保持一致，當可能改變 TDM 實踐、管理的新證據出現時[33]，應及時更新指南[4, 34]，通常 2～5 年需更新一次[35-38]。指南更新應優先處理有爭議的領域或對推薦意見產生影響的新證據領域[35, 36]，更新內容應設定專門的章節予以呈現，以便使用者可以快速獲取指南變化內容[36, 39]。
執筆：張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）
指南工作組名單（按姓氏拼音排序）
指南指導組：杜冠華（中國藥理學會）、李煥德（中南大學湘雅二醫院）、李幼平（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、劉皋林（上海交通大學附屬第一人民醫院）、呂遷洲（復旦大學附屬中山醫院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、魏振滿（中國人民解放軍總醫院第五醫學中心）、翟所迪（北京大學第三醫院）、張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）、趙志剛（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）
指南制訂組：蔡本志（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、陳萬生（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、丁玉峰（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、董梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、顧健（北京大學人民醫院）、郭瑞臣（山東大學齊魯醫院）、郭玉金（濟寧市第一人民醫院）、康德英（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、李朋梅（中日友好醫院）、李文標（首都醫科大學附屬北京安定醫院）、李曉宇（復旦大學附屬中山醫院）、李正翔（天津醫科大學總醫院）、劉茂柏（福建醫科大學附屬協和醫院）、馬國（復旦大學藥學院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）、邱峰（重慶醫科大學附屬第一醫院）、石晶（四川大學華西第二醫院）、孫鑫（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、譚玲（北京醫院）、王卓（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、吳斌（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、伍俊妍（中山大學孫逸仙紀念醫院）、武新安（蘭州大學第一醫院）、謝娟（貴州省人民醫院）、閆峻峰（四川省人民醫院）、顏小鋒（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、張峻（昆明醫科大學第一附屬醫院）、張弋（天津市第一中心醫院）、張畢奎（中南大學湘雅二院）、張伶俐（四川大學華西第二醫院/中國循證醫學中心）、張相林（中日友好醫院）、張曉堅（鄭州大學第一附屬醫院）、趙榮生（北京大學第三醫院）、肇麗梅（中國醫科大學附屬盛京醫院）、鐘詩龍（廣東省人民醫院）
指南外部評審組：曹穎平（福建醫科大學附屬協和醫院）、陳峰（南京醫科大學附屬兒童醫院）、陳耀龍（蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心/GRADE 中國中心）、董亞琳（西安交通大學第一附屬醫院）、董占軍（河北省人民醫院）、付蓉（天津醫科大學總醫院）、果偉（首都醫科大學附屬北京安定醫院）、海鑫（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、韓秋媛（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、韓雁冰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、韓勇（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、黃晨蓉（蘇州大學附屬第一醫院）、黃盛文（貴州省人民醫院）、姜玲（中國科技大學附屬第一醫院）、姜哲（延邊大學附屬醫院）、李昕（長沙市第三醫院）、劉德平（北京醫院）、劉雙信（廣東省人民醫院）、劉松青（重慶醫科大學附屬第三醫院）、盧麗萍（中國醫科大學附屬盛京醫院）、陸進（中日友好醫院）、秦琴（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、芮建中（東部戰區總醫院）、王春革（天津市第一中心醫院）、王長謙（交通大學附屬上海第九人民醫院）、夏泉（安徽醫科大學第一附屬醫院）、顏苗（中南大學湘雅二醫院）、楊志豪（中日友好醫院）、余躍天（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、趙維（山東第一醫科大學第一附屬醫院）、鄭桐森（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、周穎（北京大學第一醫院）、左笑叢（中南大學湘雅三醫院）
指南秘書組：畢重文（天津醫科大學總醫院）、陳燦（復旦大學附屬中山醫院）、陳璐（四川省人民醫院）、陳文倩（中日友好醫院）、程昱（福建醫科大學附屬協和醫院）、鄧可（四川大學華西醫院/中國循證醫學中心）、付潔（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、耿春梅（濟寧市第一人民醫院）、何正（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、黃亮（四川大學華西第二醫院）、江沛（濟寧市第一人民醫院）、蔣志美（四川大學華西第二醫院）、李婷（北京醫院）、李曉燁（復旦大學附屬中山醫院）、劉鐸（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、劉菊娥（廣東省人民醫院）、劉通（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、劉曉燕（山東大學齊魯醫院）、柳汝明（昆明醫科大學第一附屬醫院）、羅建權（中南大學湘雅二醫院）、門鵬（北京大學第三醫院）、錢玉蘭（蘇州大學附屬第一醫院）、饒志（蘭州大學第一醫院）、孫志丹（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、王超（天津市第一中心醫院）、王學彬（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、謝誠（蘇州大學附屬第一醫院）、謝棟（天津醫科大學總醫院）、徐德鐸（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、易秋莎（四川大學華西第二醫院）、余曉霞（中山大學孫逸仙紀念醫院）、曾力楠（四川大學華西第二醫院）、張家興（貴州省人民醫院）、張晶晶（蘇州大學附屬第一醫院）、張立順（天津市第一中心醫院）、趙杰（鄭州大學第一附屬醫院）、趙明（北京醫院）、趙明明（中國醫科大學附屬盛京醫院）、鐘磊（四川省人民醫院）
