本指南計劃書詳細介紹《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》制訂的各個關鍵環節的方法、流程和注意事項。參考《世界衛生組織指南制訂手冊》，按照指南制訂的標準化流程進行指南項目組的籌建（包括指導委員會、指南專家組、指南秘書組、指南外審組和患者家屬組）、指南注冊（注冊號：IPGRP-2020CN110）、臨床問題的與結局指標的收集與確定、證據的檢索、評價整合與利用、推薦意見的形成和外審、推薦意見的修訂、指南的撰寫與發布、指南的后效評價與更新等步驟，旨在為科學和循證制訂臨床指南提供綱要性和指導性的實施方案。
引用本文： 周鵬翔, 翟所迪, 周薇. 口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南計劃書. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(1): 90-96. doi: 10.7507/1672-2531.202009169 復制
1 背景
在全球范圍內，變態反應性疾病包括過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、哮喘、蕁麻疹、食物過敏、藥物過敏等，在近 30 年的發病率至少增長了 3 倍，患病人數累及超過世界總人口的 30%[1]。兒童變態反應性疾病已成為影響發達國家兒童健康的最常見慢性疾病之一，其發病率由于種族、遺傳、環境和社會經濟情況等原因，在不同國家和地區間存在差異，但總體呈逐年增加趨勢[2-4]。
變態反應性疾病常在過敏原的刺激下由多種炎癥細胞釋放過敏性物質而發病，其中，由肥大細胞釋放的組胺與 H1 受體結合后，可介導細胞定向遷移、血管通透性增加、興奮氣道感覺神經和支氣管收縮過程[5, 6]，并參與介導Ⅰ型超敏反應，因此組胺 H1 受體拮抗劑在變態反應性疾病治療中具有重要地位。第一代組胺 H1 受體拮抗劑由于易透過血腦屏障而產生中樞鎮靜作用，可對認知、學習和記憶功能造成潛在損害，其還有抗膽堿作用和心臟毒性等不良反應，因此不推薦常規應用于變態反應性疾病的治療；第二代組胺 H1 受體拮抗劑的選擇性較高，幾乎沒有中樞鎮靜和抗膽堿作用等不良反應，故在臨床被廣泛應用[7]。
盡管口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童變態反應性疾病（如慢性蕁麻疹[8, 9]、過敏性鼻炎[10-12]和過敏性結膜炎[13]等）中常被推薦為一線治療方案，但兒童合理應用口服組胺 H1 受體拮抗劑仍存在諸多問題，如各年齡段（尤其是嬰幼兒）兒童應用的證據、超說明書劑量使用與安全劑量、使用療程長短以及兒童用藥安全性問題等，給醫務人員選擇治療方案帶來一定困惑，導致患兒存在一定的用藥風險。截止目前，該領域國內尚無基于循證證據支持、多學科合作和患者家屬參與的兒童臨床實踐指南。《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》（以下簡稱“指南”）的制訂旨在規范和指導口服組胺 H1 受體拮抗劑在變態反應性疾病兒童中的合理應用。本文為該指南的計劃書，將詳細介紹適用于指南制訂的各個關鍵環節的方法、流程和注意事項，為科學合理地制訂指南提供剛要性和指導性文件。
2 指南制訂方法
本指南參考《世界衛生組織制訂手冊》（2015 年版）基本流程與方法、指南研究與評價工具（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[14]的相關要求和衛生保健實踐指南的報告條目（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT）制訂指南和撰寫指南全文[15]，指南制訂的技術路線見圖 1。
圖1
《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》技術路線
2.1 指南制訂機構
本指南由中華醫學會變態反應分會、中國醫藥教育協會兒科專業委員會、中國婦幼保健協會藥事管理專業委員會和亞太生物醫學免疫學會兒童過敏免疫風濕病分會共同發起，北京大學醫學部藥物評價中心為方法學單位，北京大學第三醫院為秘書組單位。
2.2 指南注冊
本指南已在國際實踐指南注冊平臺完成注冊（注冊號：IPGRP-2020CN110），尚未在該平臺檢索到同主題或類似主題的指南注冊記錄。指南的所有制訂過程均將在該平臺進行更新和記錄。
2.3 指南項目組
指南項目組由指南指導委員會、指南專家組、秘書組、外審組和患者家屬組 5 個部分構成，各組的職責與任務與既往發表的計劃書文獻類似[16]。新增患者家屬組的職責主要包括：① 參與指南前期臨床問題與結局指標的調研與確定；② 根據文獻證據情況，結合實際診療情況反饋意愿與價值觀，參與推薦意見的形成；③ 對指南形成的推薦意見，從患者和家屬角度反饋意見等。
指導委員會成員由 7 名來自發起學（協）會的具有豐富指南制訂經驗的專家構成，包括 5 名臨床醫師、1 名臨床藥學專家和 1 名方法學專家。指南專家組成員由 26 名專家構成，包括兒科或變態反應專科高級職稱臨床醫師 15 名，來自兒科專科醫院或綜合醫院的高級職稱藥師 9 名，護士代表 2 名。專家組的構成充分考慮了地域性、權威性和多學科協作性[17]。由于本指南擬形成推薦意見的臨床問題較少涉及基礎藥理、經濟學和藥事管理等內容，因此本指南專家組暫不納入藥理學家、經濟學家和管理學家等，指南制訂過程中如有需要，將采用專家訪談的方法進行咨詢并反饋。指南秘書組由 9 名具有指南制訂經驗和循證研究背景的研究人員構成，所有成員都將接受指南方法學、循證醫學方法學、指南納入的疾病與藥物等內容的培訓，以保證證據的檢索、整合、評價與利用過程的同質化，保障指南核心證據體的質量。
患者家屬組由確診患有變態反應性疾病并需要使用口服組胺 H1 受體拮抗劑的兒科患者家屬組成，應在指南臨床問題的形成、推薦意見的形成和外審等過程中體現患者家屬的價值觀與意愿。
指南外審組成員由不直接參與指南制訂的利益相關者構成，包括醫務工作者、政策研究者、藥廠代表、患者家屬等，他們將在指南推薦意見形成后進行意見反饋。
2.4 指南范圍
本指南擬定題目為“口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南”；指南類型為標準指南；指南的推薦意見適用于應用口服組胺 H1 受體拮抗劑治療兒童變態反應性疾病的醫療機構，使用人群為兒科臨床醫師、藥師、護師和患者家屬；指南關注的領域為口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的各個藥學監護環節，包括口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童變態反應性疾病中的應用價值與地位、用法用量、相互作用、不良反應等方面。本指南擬納入的 H1 受體拮抗劑和變態反應性疾病見表 1，本指南不考慮非口服劑型（如靜脈制劑、鼻噴劑等）的藥物治療。
表1
指南擬評價的 H1 受體拮抗劑和變態反應性疾病
2.5 利益聲明和基金資助
指導委員會、專家組、患者家屬組和秘書組成員均將填寫利益聲明表，并對可能存在利益沖突的成員進行管理，如實記錄和在指南附件中發表，以最大程度降低指南制訂過程中因任何利益沖突所致的偏倚風險，提高指南制訂的客觀性、獨立性和可靠性[18]。若指南制訂組任何成員被披露存在不可避免且可能影響推薦意見的利益沖突，該成員將不再參與本指南的制訂。本指南的制訂依托十三五國家科技重大專項：兒科常見病示范性新藥臨床評價技術平臺建設（2017ZX09304029-005-02）開展。
2.6 臨床問題和結局指標的收集
秘書組通過文獻調研、專家訪談和采用預先設計好的網絡調查問卷等方式，廣泛收集與兒童口服組胺 H1 受體拮抗劑相關的臨床問題和結局指標。為充分體現地域性、代表性和多學科合作，由來自北京大學第三醫院、北京京都兒童醫院、首都兒科研究所附屬兒童醫院、吉林大學第一醫院、廣西醫科大學第一附屬醫院和河南省兒童醫院等 20 個省份的 68 家醫院的 120 名醫師和 23 藥師進行填寫，另有來自 7 個地區的 62 名患者家屬填寫了患者版調查問卷。初步擬定的臨床問題見表 2。
表2
指南初步擬定的臨床問題與結局指標
2.7 臨床問題和結局指標的確定
臨床問題由秘書組通過對一線醫務工作者的問卷調查、專家訪談并結合臨床實踐經驗提出，專家組采用三輪德爾菲法問卷調查確定指南涵蓋的臨床問題和結局指標，按照重要性對每個問題和指標進行評分，臨床問題重要程度按 1～5 分遞增，結局指標重要程度按 1～9 分遞增，秘書組通過統計分析各題的平均分和變異系數，指導委員會最終根據一定的共識規則決定指南納入的臨床問題和結局指標。指南計劃書中擬定的臨床問題與結局指標在本環節可能會根據專家組反饋情況進行微調。
2.8 證據檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO、NICE、G-I-N、CNKI、WanFang Data 和 SinoMed 等中英文數據庫。中英文檢索詞由組胺 H1 受體拮抗劑（含具體藥物）、兒童人群、變態反應性疾病（含具體疾病）和研究設計類型的主題詞結合自由詞四部分組成，檢索時間為建庫到 2020 年 11 月 19 日，語種不限，首先納入臨床實踐指南、專家共識、網狀 Meta 分析、系統評價或 Meta 分析、衛生技術評估等二次研究文獻，若非原始研究文獻證據尚不能解決指南需要回答的臨床問題、沒有相關二次證據以及需要更新（發表年份在 2 年以上且 2 年內有原始研究發表）時，對臨床對照試驗［隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT）、半隨機對照試驗（quasi-RCT）和非隨機的對照試驗］、觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究）、病例系列研究（僅限罕見不良反應）、病例報告研究（僅限罕見不良反應）和基于數據庫的分析研究（僅限安全性分析）進行系統檢索，藥動學、群體藥動學、藥效學、經濟學研究也將補充檢索并支持形成推薦意見。另外，秘書組將手工檢索全球主要變態反應學（協）會的官方網站與雜志發表的臨床實踐指南、專家共識和系統評價或 Meta 分析等二次文獻，并對其參考文獻進行補充檢索。
2.9 證據篩選和數據提取
由至少兩名研究者經過統一培訓后，嚴格根據納入排除標準，閱讀題目、摘要和全文，獨立篩選文獻，然后交叉核對；數據提取過程，同樣由兩名研究者根據預先設計的評價表和資料提取表獨立進行，然后交叉核對。以上過程如遇分歧，通過與富有經驗的第三位研究者討論協商解決。
2.10 方法學質量評價
應用 AGREE Ⅱ工具[14]、AMSTAR 2 工具[19]和 PRISMA 針對網狀 Meta 分析的拓展清單[20]分別對納入的臨床實踐指南（含專家共識）、系統評價或 Meta 分析和網狀 Meta 分析進行方法學質量評價，應用 Cochrane risk of bias tool（ROB）和 STROBE 聲明[21]分別對納入的 RCT 和觀察性研究進行質量評價，應用 CHEERS 量表[22]對納入的經濟學研究進行質量評價，應用 CARE 共識[23]評價納入的病例報告研究質量。所有評價過程均由兩名經過方法學和預評價培訓的研究者獨立完成，并交叉核對，如遇分歧，則通過與第三位研究者討論協商解決。
2.11 證據質量評價
采用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation）系統對指南形成證據體質量進行評價[24]，以透明化和結構化的方法總結證據并清晰地呈現。根據五個降級因素（偏倚風險、一致性、間接性、精確性和發表偏倚）和三個升級因素（效應量大、混雜因素偏倚和劑量-效應關系），將證據質量分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）質量四個等級，秘書組將證據體質量評價結果遞交給專家組，供專家組在形成推薦意見時參考。
2.12 患者意愿與價值觀
本指南將充分體現患者偏好與價值觀，患者家屬組將參與指南制訂的重要環節[25]，包括：① 指南制訂前期臨床問題與結局指標的調研（約 60 名）與確定（約 5 名）；② 對于臨床問題中涉及患者部分的意愿與價值觀調研（約 150 名）；③ 推薦意見的形成（約 5 名）；④ 參與指南外審（約 20 名）。所有環節的患者意愿將在匯總分析后，將為指導委員會和專家組提供參考。
2.13 經濟學分析
本指南將對患有變態反應性疾病的兒童使用口服組胺 H1 受體拮抗劑的藥物經濟學文獻進行檢索與分析，以期為專家組形成推薦意見提供經濟學依據。
2.14 推薦意見的形成
專家組將根據秘書組整理的當前最佳證據、患者偏好和價值觀、經濟學分析等因素，基于 GRADE 網格法，通過改良德爾菲法對推薦意見達成共識，并明確推薦強度，即“強推薦”表示干預措施利大于弊；“弱推薦”表示干預措施有可能利大于弊，但把握程度不大[26]；其余情況視為未達成共識，將不在本指南中形成推薦意見。對于未達成共識且需要在指南中產生推薦意見的臨床問題，由指導委員會根據投票結果確定推薦意見，原則上不對專家組形成的推薦意見進行原則性修改。
2.15 推薦意見的外審和批準
指南形成的推薦意見將交由指南外審組通過線上結合線下的方式進行意見反饋，外審組由臨床醫師、藥師、護理人員、患者家屬和企業代表等人員組成，從贊同程度、表述清晰程度和臨床可行程度三個方面進行審定，并填寫主觀改進意見。秘書組將結合反饋意見，對推薦意見進行修訂，專家組將對推薦意見終稿進行評審，指導委員會最終將對修訂的推薦意見和指南全文進行審定和批準發布。
2.16 指南的發布與更新
2021 年指南推薦意見預計在項目組所屬學會的年會發布，指南中文全文計劃于 2021 年在《中國循證醫學雜志》發表，英文版將在 Journal of Evidence-Based Medicine 發表。指南制訂組將結合證據情況，在 5 年內對該指南的推薦意見進行更新和補充。
2.17 患者版指南的制訂
指南工作組將基于本指南形成的適用于患者的推薦意見，參考國內外經驗制訂患者版指南，以紙質用藥宣傳材料、短視頻或音頻以及微信公眾號推送等為傳播載體，旨在以風格多元、通俗易懂的方式開展患者教育，鼓勵患者參與共同決策，從而提高醫患滿意度[27]。
2.18 傳播、實施與后效評價
指南發布后，項目組將主要通過以下方式對指南進行傳播和推廣：① 在兒科或變態反應專科相關的學術會議中進行宣傳和介紹；② 聯系項目組成員所在醫療機構，組織對臨床醫師、藥師和護士進行學習，并規范該類藥物在臨床的應用；③ 積極開展相關研究，評價本指南實施后對國內兒童口服組胺 H1 受體拮抗劑應用狀況的影響，了解臨床對指南推薦意見的實際認可度和對臨床決策的實際影響，以便在指南更新時有所改進和完善，進行指南的后效評價。
本指南計劃書詳細地闡述了《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》制訂的各個步驟，除嚴格按照循證指南制訂方法學和規范進行外，也結合兒童變態反應性疾病的用藥特點，創新性地增加患者家屬參與指南制訂的權重，并嘗試制訂患者版指南，旨在進一步從臨床藥學角度促進口服組胺 H1 受體拮抗劑在患有變態反應性疾病兒童中更加合理地應用。
聲明：本文所有作者均聲明不存在任何利益沖突。
指南指導委員會成員
洪建國（上海交通大學附屬第一人民醫院）、申昆玲（國家兒童醫學中心，首都醫科大學附屬北京兒童醫院，國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心）、王良錄（中國醫學科學院北京協和醫院）、翟所迪（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、詹思延（北京大學公共衛生學院，北京大學循證醫學中心）、趙京（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、周薇（北京大學第三醫院）
指南專家組成員
陳實（海南省人民醫院）、陳志敏（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、成華（西安市兒童醫院）、成煥吉（吉林大學第一醫院）、池里群（北京市海淀婦幼保健院）、關凱（中國醫學科學院北京協和醫院）、何艷玲（廣州市婦女兒童醫療中心）、李靈慧（北京大學第三醫院）、李在玲（北京大學第三醫院）、林榮軍（青島大學附屬醫院）、劉維（北京大學第三醫院）、劉長山（天津醫科大學第二醫院）、曲素欣（青島市婦女兒童醫院）、沙莉（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、沈照波（河南省兒童醫院）、宋瑜欣（哈爾濱市兒童醫院）、湯建萍（湖南省兒童醫院）、王剛（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、向莉（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）、楊麗（北京大學第三醫院）、楊青（北京大學第三醫院）、張海（上海市第一婦嬰保健院）、張建華（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）、趙德育（南京醫科大學附屬兒童醫院）、趙瑞玲（山西省兒童醫院）、周高俊（北京兒童醫院順義婦兒醫院）
指南秘書組成員
賈瓊（北京大學第三醫院）、林巧楠（北京大學國際醫院）、劉玲（北京大學第三醫院）、王恩特（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）、王震寰（清華大學第一附屬醫院）、張雅慧（北京大學第三醫院，北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系）、鄭思騫（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、周鵬翔（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、周欣（首都兒科研究所附屬兒童醫院）
指南患者家屬組和外審組成員
略
1 背景
在全球范圍內，變態反應性疾病包括過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、哮喘、蕁麻疹、食物過敏、藥物過敏等，在近 30 年的發病率至少增長了 3 倍，患病人數累及超過世界總人口的 30%[1]。兒童變態反應性疾病已成為影響發達國家兒童健康的最常見慢性疾病之一，其發病率由于種族、遺傳、環境和社會經濟情況等原因，在不同國家和地區間存在差異，但總體呈逐年增加趨勢[2-4]。
變態反應性疾病常在過敏原的刺激下由多種炎癥細胞釋放過敏性物質而發病，其中，由肥大細胞釋放的組胺與 H1 受體結合后，可介導細胞定向遷移、血管通透性增加、興奮氣道感覺神經和支氣管收縮過程[5, 6]，并參與介導Ⅰ型超敏反應，因此組胺 H1 受體拮抗劑在變態反應性疾病治療中具有重要地位。第一代組胺 H1 受體拮抗劑由于易透過血腦屏障而產生中樞鎮靜作用，可對認知、學習和記憶功能造成潛在損害，其還有抗膽堿作用和心臟毒性等不良反應，因此不推薦常規應用于變態反應性疾病的治療；第二代組胺 H1 受體拮抗劑的選擇性較高，幾乎沒有中樞鎮靜和抗膽堿作用等不良反應，故在臨床被廣泛應用[7]。
盡管口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童變態反應性疾病（如慢性蕁麻疹[8, 9]、過敏性鼻炎[10-12]和過敏性結膜炎[13]等）中常被推薦為一線治療方案，但兒童合理應用口服組胺 H1 受體拮抗劑仍存在諸多問題，如各年齡段（尤其是嬰幼兒）兒童應用的證據、超說明書劑量使用與安全劑量、使用療程長短以及兒童用藥安全性問題等，給醫務人員選擇治療方案帶來一定困惑，導致患兒存在一定的用藥風險。截止目前，該領域國內尚無基于循證證據支持、多學科合作和患者家屬參與的兒童臨床實踐指南。《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》（以下簡稱“指南”）的制訂旨在規范和指導口服組胺 H1 受體拮抗劑在變態反應性疾病兒童中的合理應用。本文為該指南的計劃書，將詳細介紹適用于指南制訂的各個關鍵環節的方法、流程和注意事項，為科學合理地制訂指南提供剛要性和指導性文件。
2 指南制訂方法
本指南參考《世界衛生組織制訂手冊》（2015 年版）基本流程與方法、指南研究與評價工具（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[14]的相關要求和衛生保健實踐指南的報告條目（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT）制訂指南和撰寫指南全文[15]，指南制訂的技術路線見圖 1。
圖1
《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》技術路線
2.1 指南制訂機構
本指南由中華醫學會變態反應分會、中國醫藥教育協會兒科專業委員會、中國婦幼保健協會藥事管理專業委員會和亞太生物醫學免疫學會兒童過敏免疫風濕病分會共同發起，北京大學醫學部藥物評價中心為方法學單位，北京大學第三醫院為秘書組單位。
2.2 指南注冊
本指南已在國際實踐指南注冊平臺完成注冊（注冊號：IPGRP-2020CN110），尚未在該平臺檢索到同主題或類似主題的指南注冊記錄。指南的所有制訂過程均將在該平臺進行更新和記錄。
2.3 指南項目組
指南項目組由指南指導委員會、指南專家組、秘書組、外審組和患者家屬組 5 個部分構成，各組的職責與任務與既往發表的計劃書文獻類似[16]。新增患者家屬組的職責主要包括：① 參與指南前期臨床問題與結局指標的調研與確定；② 根據文獻證據情況，結合實際診療情況反饋意愿與價值觀，參與推薦意見的形成；③ 對指南形成的推薦意見，從患者和家屬角度反饋意見等。
指導委員會成員由 7 名來自發起學（協）會的具有豐富指南制訂經驗的專家構成，包括 5 名臨床醫師、1 名臨床藥學專家和 1 名方法學專家。指南專家組成員由 26 名專家構成，包括兒科或變態反應專科高級職稱臨床醫師 15 名，來自兒科專科醫院或綜合醫院的高級職稱藥師 9 名，護士代表 2 名。專家組的構成充分考慮了地域性、權威性和多學科協作性[17]。由于本指南擬形成推薦意見的臨床問題較少涉及基礎藥理、經濟學和藥事管理等內容，因此本指南專家組暫不納入藥理學家、經濟學家和管理學家等，指南制訂過程中如有需要，將采用專家訪談的方法進行咨詢并反饋。指南秘書組由 9 名具有指南制訂經驗和循證研究背景的研究人員構成，所有成員都將接受指南方法學、循證醫學方法學、指南納入的疾病與藥物等內容的培訓，以保證證據的檢索、整合、評價與利用過程的同質化，保障指南核心證據體的質量。
患者家屬組由確診患有變態反應性疾病并需要使用口服組胺 H1 受體拮抗劑的兒科患者家屬組成，應在指南臨床問題的形成、推薦意見的形成和外審等過程中體現患者家屬的價值觀與意愿。
指南外審組成員由不直接參與指南制訂的利益相關者構成，包括醫務工作者、政策研究者、藥廠代表、患者家屬等，他們將在指南推薦意見形成后進行意見反饋。
2.4 指南范圍
本指南擬定題目為“口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南”；指南類型為標準指南；指南的推薦意見適用于應用口服組胺 H1 受體拮抗劑治療兒童變態反應性疾病的醫療機構，使用人群為兒科臨床醫師、藥師、護師和患者家屬；指南關注的領域為口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的各個藥學監護環節，包括口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童變態反應性疾病中的應用價值與地位、用法用量、相互作用、不良反應等方面。本指南擬納入的 H1 受體拮抗劑和變態反應性疾病見表 1，本指南不考慮非口服劑型（如靜脈制劑、鼻噴劑等）的藥物治療。
表1
指南擬評價的 H1 受體拮抗劑和變態反應性疾病
2.5 利益聲明和基金資助
指導委員會、專家組、患者家屬組和秘書組成員均將填寫利益聲明表，并對可能存在利益沖突的成員進行管理，如實記錄和在指南附件中發表，以最大程度降低指南制訂過程中因任何利益沖突所致的偏倚風險，提高指南制訂的客觀性、獨立性和可靠性[18]。若指南制訂組任何成員被披露存在不可避免且可能影響推薦意見的利益沖突，該成員將不再參與本指南的制訂。本指南的制訂依托十三五國家科技重大專項：兒科常見病示范性新藥臨床評價技術平臺建設（2017ZX09304029-005-02）開展。
2.6 臨床問題和結局指標的收集
秘書組通過文獻調研、專家訪談和采用預先設計好的網絡調查問卷等方式，廣泛收集與兒童口服組胺 H1 受體拮抗劑相關的臨床問題和結局指標。為充分體現地域性、代表性和多學科合作，由來自北京大學第三醫院、北京京都兒童醫院、首都兒科研究所附屬兒童醫院、吉林大學第一醫院、廣西醫科大學第一附屬醫院和河南省兒童醫院等 20 個省份的 68 家醫院的 120 名醫師和 23 藥師進行填寫，另有來自 7 個地區的 62 名患者家屬填寫了患者版調查問卷。初步擬定的臨床問題見表 2。
表2
指南初步擬定的臨床問題與結局指標
2.7 臨床問題和結局指標的確定
臨床問題由秘書組通過對一線醫務工作者的問卷調查、專家訪談并結合臨床實踐經驗提出，專家組采用三輪德爾菲法問卷調查確定指南涵蓋的臨床問題和結局指標，按照重要性對每個問題和指標進行評分，臨床問題重要程度按 1～5 分遞增，結局指標重要程度按 1～9 分遞增，秘書組通過統計分析各題的平均分和變異系數，指導委員會最終根據一定的共識規則決定指南納入的臨床問題和結局指標。指南計劃書中擬定的臨床問題與結局指標在本環節可能會根據專家組反饋情況進行微調。
2.8 證據檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO、NICE、G-I-N、CNKI、WanFang Data 和 SinoMed 等中英文數據庫。中英文檢索詞由組胺 H1 受體拮抗劑（含具體藥物）、兒童人群、變態反應性疾病（含具體疾病）和研究設計類型的主題詞結合自由詞四部分組成，檢索時間為建庫到 2020 年 11 月 19 日，語種不限，首先納入臨床實踐指南、專家共識、網狀 Meta 分析、系統評價或 Meta 分析、衛生技術評估等二次研究文獻，若非原始研究文獻證據尚不能解決指南需要回答的臨床問題、沒有相關二次證據以及需要更新（發表年份在 2 年以上且 2 年內有原始研究發表）時，對臨床對照試驗［隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT）、半隨機對照試驗（quasi-RCT）和非隨機的對照試驗］、觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究）、病例系列研究（僅限罕見不良反應）、病例報告研究（僅限罕見不良反應）和基于數據庫的分析研究（僅限安全性分析）進行系統檢索，藥動學、群體藥動學、藥效學、經濟學研究也將補充檢索并支持形成推薦意見。另外，秘書組將手工檢索全球主要變態反應學（協）會的官方網站與雜志發表的臨床實踐指南、專家共識和系統評價或 Meta 分析等二次文獻，并對其參考文獻進行補充檢索。
2.9 證據篩選和數據提取
由至少兩名研究者經過統一培訓后，嚴格根據納入排除標準，閱讀題目、摘要和全文，獨立篩選文獻，然后交叉核對；數據提取過程，同樣由兩名研究者根據預先設計的評價表和資料提取表獨立進行，然后交叉核對。以上過程如遇分歧，通過與富有經驗的第三位研究者討論協商解決。
2.10 方法學質量評價
應用 AGREE Ⅱ工具[14]、AMSTAR 2 工具[19]和 PRISMA 針對網狀 Meta 分析的拓展清單[20]分別對納入的臨床實踐指南（含專家共識）、系統評價或 Meta 分析和網狀 Meta 分析進行方法學質量評價，應用 Cochrane risk of bias tool（ROB）和 STROBE 聲明[21]分別對納入的 RCT 和觀察性研究進行質量評價，應用 CHEERS 量表[22]對納入的經濟學研究進行質量評價，應用 CARE 共識[23]評價納入的病例報告研究質量。所有評價過程均由兩名經過方法學和預評價培訓的研究者獨立完成，并交叉核對，如遇分歧，則通過與第三位研究者討論協商解決。
2.11 證據質量評價
采用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation）系統對指南形成證據體質量進行評價[24]，以透明化和結構化的方法總結證據并清晰地呈現。根據五個降級因素（偏倚風險、一致性、間接性、精確性和發表偏倚）和三個升級因素（效應量大、混雜因素偏倚和劑量-效應關系），將證據質量分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）質量四個等級，秘書組將證據體質量評價結果遞交給專家組，供專家組在形成推薦意見時參考。
2.12 患者意愿與價值觀
本指南將充分體現患者偏好與價值觀，患者家屬組將參與指南制訂的重要環節[25]，包括：① 指南制訂前期臨床問題與結局指標的調研（約 60 名）與確定（約 5 名）；② 對于臨床問題中涉及患者部分的意愿與價值觀調研（約 150 名）；③ 推薦意見的形成（約 5 名）；④ 參與指南外審（約 20 名）。所有環節的患者意愿將在匯總分析后，將為指導委員會和專家組提供參考。
2.13 經濟學分析
本指南將對患有變態反應性疾病的兒童使用口服組胺 H1 受體拮抗劑的藥物經濟學文獻進行檢索與分析，以期為專家組形成推薦意見提供經濟學依據。
2.14 推薦意見的形成
專家組將根據秘書組整理的當前最佳證據、患者偏好和價值觀、經濟學分析等因素，基于 GRADE 網格法，通過改良德爾菲法對推薦意見達成共識，并明確推薦強度，即“強推薦”表示干預措施利大于弊；“弱推薦”表示干預措施有可能利大于弊，但把握程度不大[26]；其余情況視為未達成共識，將不在本指南中形成推薦意見。對于未達成共識且需要在指南中產生推薦意見的臨床問題，由指導委員會根據投票結果確定推薦意見，原則上不對專家組形成的推薦意見進行原則性修改。
2.15 推薦意見的外審和批準
指南形成的推薦意見將交由指南外審組通過線上結合線下的方式進行意見反饋，外審組由臨床醫師、藥師、護理人員、患者家屬和企業代表等人員組成，從贊同程度、表述清晰程度和臨床可行程度三個方面進行審定，并填寫主觀改進意見。秘書組將結合反饋意見，對推薦意見進行修訂，專家組將對推薦意見終稿進行評審，指導委員會最終將對修訂的推薦意見和指南全文進行審定和批準發布。
2.16 指南的發布與更新
2021 年指南推薦意見預計在項目組所屬學會的年會發布，指南中文全文計劃于 2021 年在《中國循證醫學雜志》發表，英文版將在 Journal of Evidence-Based Medicine 發表。指南制訂組將結合證據情況，在 5 年內對該指南的推薦意見進行更新和補充。
2.17 患者版指南的制訂
指南工作組將基于本指南形成的適用于患者的推薦意見，參考國內外經驗制訂患者版指南，以紙質用藥宣傳材料、短視頻或音頻以及微信公眾號推送等為傳播載體，旨在以風格多元、通俗易懂的方式開展患者教育，鼓勵患者參與共同決策，從而提高醫患滿意度[27]。
2.18 傳播、實施與后效評價
指南發布后，項目組將主要通過以下方式對指南進行傳播和推廣：① 在兒科或變態反應專科相關的學術會議中進行宣傳和介紹；② 聯系項目組成員所在醫療機構，組織對臨床醫師、藥師和護士進行學習，并規范該類藥物在臨床的應用；③ 積極開展相關研究，評價本指南實施后對國內兒童口服組胺 H1 受體拮抗劑應用狀況的影響，了解臨床對指南推薦意見的實際認可度和對臨床決策的實際影響，以便在指南更新時有所改進和完善，進行指南的后效評價。
本指南計劃書詳細地闡述了《口服組胺 H1 受體拮抗劑在兒童中合理應用的臨床實踐指南》制訂的各個步驟，除嚴格按照循證指南制訂方法學和規范進行外，也結合兒童變態反應性疾病的用藥特點，創新性地增加患者家屬參與指南制訂的權重，并嘗試制訂患者版指南，旨在進一步從臨床藥學角度促進口服組胺 H1 受體拮抗劑在患有變態反應性疾病兒童中更加合理地應用。
聲明：本文所有作者均聲明不存在任何利益沖突。
指南指導委員會成員
洪建國（上海交通大學附屬第一人民醫院）、申昆玲（國家兒童醫學中心，首都醫科大學附屬北京兒童醫院，國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心）、王良錄（中國醫學科學院北京協和醫院）、翟所迪（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、詹思延（北京大學公共衛生學院，北京大學循證醫學中心）、趙京（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、周薇（北京大學第三醫院）
指南專家組成員
陳實（海南省人民醫院）、陳志敏（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、成華（西安市兒童醫院）、成煥吉（吉林大學第一醫院）、池里群（北京市海淀婦幼保健院）、關凱（中國醫學科學院北京協和醫院）、何艷玲（廣州市婦女兒童醫療中心）、李靈慧（北京大學第三醫院）、李在玲（北京大學第三醫院）、林榮軍（青島大學附屬醫院）、劉維（北京大學第三醫院）、劉長山（天津醫科大學第二醫院）、曲素欣（青島市婦女兒童醫院）、沙莉（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、沈照波（河南省兒童醫院）、宋瑜欣（哈爾濱市兒童醫院）、湯建萍（湖南省兒童醫院）、王剛（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、向莉（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）、楊麗（北京大學第三醫院）、楊青（北京大學第三醫院）、張海（上海市第一婦嬰保健院）、張建華（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）、趙德育（南京醫科大學附屬兒童醫院）、趙瑞玲（山西省兒童醫院）、周高俊（北京兒童醫院順義婦兒醫院）
指南秘書組成員
賈瓊（北京大學第三醫院）、林巧楠（北京大學國際醫院）、劉玲（北京大學第三醫院）、王恩特（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）、王震寰（清華大學第一附屬醫院）、張雅慧（北京大學第三醫院，北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系）、鄭思騫（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、周鵬翔（北京大學第三醫院，北京大學醫學部藥物評價中心）、周欣（首都兒科研究所附屬兒童醫院）
指南患者家屬組和外審組成員
略
