引用本文： 曹雅雯, 畢穎斐, 王賢良, 趙志強, 楊穎, 毛靜遠. 芪藶強心膠囊對射血分數保留心力衰竭患者心功能影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1427-1433. doi: 10.7507/1672-2531.202009079 復制
心力衰竭（簡稱心衰）是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發生障礙而引起的一組復雜臨床綜合征[1]。近年來，射血分數保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患病率明顯上升，再住院率及病死率與射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相當，給患者及家屬帶來嚴重的經濟及精神負擔[2]。目前 HFpEF 的治療主要針對癥狀、心血管基礎疾病和合并癥、心血管疾病危險因素采取綜合性治療手段。各種 HFrEF 干預措施的有效性尚未有定論。中醫心衰治療以益氣活血為主，兼以養陰、溫陽、化痰、利水[3]。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，已有研究證實其在 HFrEF 治療中的有效性和安全性[4]，但針對 HFpEF 的臨床研究結論尚不統一。已有系統評價[5, 6]討論了其在改善臨床癥狀及心臟舒張功能等方面的有效性和安全性，但未及時補充新近發表的研究證據；因此，本研究就芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療 HFpEF 的療效進行系統評價，以期為臨床診療提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不論是否采用分配隱藏及盲法。
1.1.2 研究對象
明確診斷的 HFpEF 患者，其性別、年齡、種族、發病時間和病例來源不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療；對照組：采用西醫常規治療或西藥常規治療+安慰劑。
1.1.4 結局指標
參考《中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術指導原則》以及現有指南[7]、專家共識[3, 8]等擬定關鍵結局指標為：心衰再住院率、心血管死亡率；重要結局指標為：舒張早期二尖瓣峰值速度/舒張晚期二尖瓣峰值速度（E/A）、舒張早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期運動速度（E/e'）；次要結局指標為：B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者；② 干預措施含芪藶強心膠囊以外的中藥或治療期間使用其他中成藥者；③ 數據不完整或錯誤，無法進行數據合并者；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集芪藶強心膠囊治療 HFpEF 的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至 2020 年 8 月 1 日。此外，手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫進行調整。中文檢索詞包括：心力衰竭、舒張功能不全、舒張功能障礙、舒張功能異常、射血分數保留、射血分數正常、芪藶強心膠囊等；英文檢索詞包括：heart failure、diastolic dysfunction、HF、HFpEF、qiliqiangxin、QLQX 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 304 篇，經逐層篩選，最終納入 24 個 RCT[9-32]，包括 2 021 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心衰再住院率
僅納入 1 個 RCT[31]，包含 70 例患者，結果顯示兩組心衰再住院率的差異無統計學意義［RR=0.57，95%CI（0.27，1.19），P=0.13］（表 3）。
表3
Meta 分析結果
2.3.2 心血管死亡率
僅納入 1 個 RCT[31]，包含 70 例患者，結果顯示兩組心血管死亡率的差異無統計學意義［RR=0.33，95%CI（0.04，3.05），P=0.33］（表 3）。
2.3.3 E/A 值
共納入 12 個 RCT[9, 10, 14, 15, 19, 21-23, 25, 26, 30, 31]，包含 977 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可提高患者 E/A［MD=0.17，95%CI（0.13，0.21），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
芪藶強心膠囊組與對照組 E/A 比較的 Meta 分析
2.3.4 E/e' 值
共納入 6 個 RCT[11, 15, 16, 22, 23, 25]，包含 494 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 E/e'［MD=?2.16，95%CI（?3.23，?1.08），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.5 BNP
共納入 10 個 RCT[9, 10, 17, 18, 19, 20, 24, 27, 29, 30]，包含 893 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 BNP［MD=?240.43，95%CI（?357.66，?123.20），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
共納入 10 個 RCT[11-13, 15, 17, 22, 23, 25, 28, 32]，包含 846 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 NT-proBNP［MD=?200.64，95%CI（?290.02，?111.27），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 不良反應發生情況
共納入 10 個 RCT[9, 10, 13, 16, 17, 26-28, 30, 31]，包括 831 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.26，1.34），P=0.20］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析，結果發現剔除單個研究后，結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。
3 討論
HFpEF 是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應性降低，即僵硬度增加（心肌細胞肥大伴間質纖維化），導致左心室在舒張期充盈受損，心搏量減少，左心室舒張末期壓增高，左心室容量顯著減少，心室充盈受損，形成向心性重構，導致壓力與容量曲線向左移動，進而發生心衰。主動松弛能力受損主要由鈣離子回攝入肌漿網及泵出胞外的耗能過程受損導致，心肌僵硬度增加則涉及心肌細胞纖維化、心肌細胞肥大、心肌細胞死亡（如壞死、凋亡、自噬等）、炎癥和內皮功能受損、神經內分泌系統過度激活等多種因素。芪藶強心膠囊是由附子、葶藶子、黃芪、丹參、人參、澤瀉、紅花、香加皮、桂枝、玉竹、陳皮 11 種中藥組成，具有抑制心肌纖維化[33]、抑制心肌細胞凋亡與自噬[34]、抑制心肌炎癥反應[35]、改善心肌能量代謝[36]、進血管新生[37]、改善內皮功能[38]、抑制神經內分泌系統過度激活[39]等功能。
有研究顯示[40]，HFpEF 在心衰患者中所占比例約為 50%，其患病率和住院率都呈逐年上升的趨勢。由于臨床上 HFpEF 與 HFrEF 癥狀、體征相似，故超聲心動圖和生物學標記物在診斷和病情評估中尤為重要。超聲心動圖是目前臨床上唯一可判斷心臟舒張功能不全的成像技術，主要的心臟舒張功能異常指標包括 E/e' 值升高、e' 平均值（室間隔和游離壁）下降、左房容積指數升高、左心室質量指數升高等[41]。BNP 及 NT-proBNP 因診斷的敏感性和特異性得到普遍認可，其在 HFpEF 患者中輕至中度升高，至少在灰色區域[42]。本研究 Meta 分析結果顯示，芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療，可提高 HFpEF 患者 E/A、降低 E/e'、降低 BNP、NT-proBNP，從而改善 HFpEF 患者心臟舒張功能。
本研究的局限性：① 本研究納入的研究樣本量較小，且隨訪時間較短，使得統計效能相對不足，可能影響結果的精確性；② 納入研究的干預措施不完全一致，療程周期差異較大，臨床異質性較大，但由于研究數量限制，無法進行深入分析，影響結果的穩定性；③ 納入的部分研究未明確提及隨機抽樣方法，全部研究未提及分配隱藏方案，僅 1 個研究設盲，試驗設計存在選擇性偏倚和實施偏倚。
總之，芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療可改善 HFpEF 患者神經內分泌及心臟結構，進一步改善心臟舒張功能，但對終點結局指標關注較少。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
心力衰竭（簡稱心衰）是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發生障礙而引起的一組復雜臨床綜合征[1]。近年來，射血分數保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患病率明顯上升，再住院率及病死率與射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相當，給患者及家屬帶來嚴重的經濟及精神負擔[2]。目前 HFpEF 的治療主要針對癥狀、心血管基礎疾病和合并癥、心血管疾病危險因素采取綜合性治療手段。各種 HFrEF 干預措施的有效性尚未有定論。中醫心衰治療以益氣活血為主，兼以養陰、溫陽、化痰、利水[3]。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，已有研究證實其在 HFrEF 治療中的有效性和安全性[4]，但針對 HFpEF 的臨床研究結論尚不統一。已有系統評價[5, 6]討論了其在改善臨床癥狀及心臟舒張功能等方面的有效性和安全性，但未及時補充新近發表的研究證據；因此，本研究就芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療 HFpEF 的療效進行系統評價，以期為臨床診療提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不論是否采用分配隱藏及盲法。
1.1.2 研究對象
明確診斷的 HFpEF 患者，其性別、年齡、種族、發病時間和病例來源不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療；對照組：采用西醫常規治療或西藥常規治療+安慰劑。
1.1.4 結局指標
參考《中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術指導原則》以及現有指南[7]、專家共識[3, 8]等擬定關鍵結局指標為：心衰再住院率、心血管死亡率；重要結局指標為：舒張早期二尖瓣峰值速度/舒張晚期二尖瓣峰值速度（E/A）、舒張早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期運動速度（E/e'）；次要結局指標為：B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者；② 干預措施含芪藶強心膠囊以外的中藥或治療期間使用其他中成藥者；③ 數據不完整或錯誤，無法進行數據合并者；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集芪藶強心膠囊治療 HFpEF 的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至 2020 年 8 月 1 日。此外，手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫進行調整。中文檢索詞包括：心力衰竭、舒張功能不全、舒張功能障礙、舒張功能異常、射血分數保留、射血分數正常、芪藶強心膠囊等；英文檢索詞包括：heart failure、diastolic dysfunction、HF、HFpEF、qiliqiangxin、QLQX 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 304 篇，經逐層篩選，最終納入 24 個 RCT[9-32]，包括 2 021 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心衰再住院率
僅納入 1 個 RCT[31]，包含 70 例患者，結果顯示兩組心衰再住院率的差異無統計學意義［RR=0.57，95%CI（0.27，1.19），P=0.13］（表 3）。
表3
Meta 分析結果
2.3.2 心血管死亡率
僅納入 1 個 RCT[31]，包含 70 例患者，結果顯示兩組心血管死亡率的差異無統計學意義［RR=0.33，95%CI（0.04，3.05），P=0.33］（表 3）。
2.3.3 E/A 值
共納入 12 個 RCT[9, 10, 14, 15, 19, 21-23, 25, 26, 30, 31]，包含 977 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可提高患者 E/A［MD=0.17，95%CI（0.13，0.21），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
芪藶強心膠囊組與對照組 E/A 比較的 Meta 分析
2.3.4 E/e' 值
共納入 6 個 RCT[11, 15, 16, 22, 23, 25]，包含 494 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 E/e'［MD=?2.16，95%CI（?3.23，?1.08），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.5 BNP
共納入 10 個 RCT[9, 10, 17, 18, 19, 20, 24, 27, 29, 30]，包含 893 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 BNP［MD=?240.43，95%CI（?357.66，?123.20），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
共納入 10 個 RCT[11-13, 15, 17, 22, 23, 25, 28, 32]，包含 846 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組可降低患者 NT-proBNP［MD=?200.64，95%CI（?290.02，?111.27），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 不良反應發生情況
共納入 10 個 RCT[9, 10, 13, 16, 17, 26-28, 30, 31]，包括 831 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.26，1.34），P=0.20］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析，結果發現剔除單個研究后，結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。
3 討論
HFpEF 是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應性降低，即僵硬度增加（心肌細胞肥大伴間質纖維化），導致左心室在舒張期充盈受損，心搏量減少，左心室舒張末期壓增高，左心室容量顯著減少，心室充盈受損，形成向心性重構，導致壓力與容量曲線向左移動，進而發生心衰。主動松弛能力受損主要由鈣離子回攝入肌漿網及泵出胞外的耗能過程受損導致，心肌僵硬度增加則涉及心肌細胞纖維化、心肌細胞肥大、心肌細胞死亡（如壞死、凋亡、自噬等）、炎癥和內皮功能受損、神經內分泌系統過度激活等多種因素。芪藶強心膠囊是由附子、葶藶子、黃芪、丹參、人參、澤瀉、紅花、香加皮、桂枝、玉竹、陳皮 11 種中藥組成，具有抑制心肌纖維化[33]、抑制心肌細胞凋亡與自噬[34]、抑制心肌炎癥反應[35]、改善心肌能量代謝[36]、進血管新生[37]、改善內皮功能[38]、抑制神經內分泌系統過度激活[39]等功能。
有研究顯示[40]，HFpEF 在心衰患者中所占比例約為 50%，其患病率和住院率都呈逐年上升的趨勢。由于臨床上 HFpEF 與 HFrEF 癥狀、體征相似，故超聲心動圖和生物學標記物在診斷和病情評估中尤為重要。超聲心動圖是目前臨床上唯一可判斷心臟舒張功能不全的成像技術，主要的心臟舒張功能異常指標包括 E/e' 值升高、e' 平均值（室間隔和游離壁）下降、左房容積指數升高、左心室質量指數升高等[41]。BNP 及 NT-proBNP 因診斷的敏感性和特異性得到普遍認可，其在 HFpEF 患者中輕至中度升高，至少在灰色區域[42]。本研究 Meta 分析結果顯示，芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療，可提高 HFpEF 患者 E/A、降低 E/e'、降低 BNP、NT-proBNP，從而改善 HFpEF 患者心臟舒張功能。
本研究的局限性：① 本研究納入的研究樣本量較小，且隨訪時間較短，使得統計效能相對不足，可能影響結果的精確性；② 納入研究的干預措施不完全一致，療程周期差異較大，臨床異質性較大，但由于研究數量限制，無法進行深入分析，影響結果的穩定性；③ 納入的部分研究未明確提及隨機抽樣方法，全部研究未提及分配隱藏方案，僅 1 個研究設盲，試驗設計存在選擇性偏倚和實施偏倚。
總之，芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療可改善 HFpEF 患者神經內分泌及心臟結構，進一步改善心臟舒張功能，但對終點結局指標關注較少。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
