目前，臨床試驗中的結局指標在選擇、測量與報告三個環節中普遍存在不一致、不實用、不規范、發表偏倚等問題。導致同類研究結果不能合并或比較，大量研究資源被浪費。建立同類病證中醫藥臨床試驗均應該報告的、最小的指標集合，即核心指標集（COS），是規范中醫臨床試驗結局指標，解決以上問題的關鍵。研制 COS 工作的第一步需要收集所有現存臨床研究報告的結局指標，即構建中醫臨床試驗結局指標池。指標池是研制核心指標集的基礎，因此，遵循嚴格、科學的方法學進行構建至關重要。本文以已發表文獻、試驗注冊方案、臨床醫生和患者調查問卷 4 種途徑，收集中醫臨床試驗結局指標構建指標池，總結指標池構建的影響因素及各個環節的注意事項，以期為中醫藥臨床試驗 COS 的研制提供指導和參考。
引用本文： 張明妍, 蔡慧姿, 牛柏寒, 李凱, 鄭文科, 張伯禮, 張俊華. 中醫藥核心指標集研究中指標池構建相關影響因素分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 464-468. doi: 10.7507/1672-2531.202008143 復制
1 背景
中醫藥特色優勢的發揮，療效是關鍵，證據是基礎，科學的研究方法是保障[1]。隨著循證醫學和臨床流行病學方法的推廣應用，中醫臨床試驗過程質量控制已顯著提升。然而，對臨床研究設計要素方面的方法學研究還比較薄弱，特別是中醫藥結局指標方面問題突出：異質性大、存在發表偏倚、缺乏實用性和規范性不高等[2]。導致研究結果脫離臨床需求，同類研究不能合并或比較分析，研究結果臨床應用價值嚴重受損，同類研究資源被浪費，阻礙中醫藥療效得到國際認可[3]。針對這些問題，建立同類病證中醫藥臨床試驗均應該報告的、最小的指標集合，即核心指標集（core outcome set，COS），這是規范中醫臨床試驗結局指標，解決以上問題的關鍵[4]。
COS 的形成不需要創建新的指標，而是在某一特定衛生領域或專科病癥中基于已有的所有結局指標，篩選出對患者、臨床醫生、研究者和衛生決策者等各利益相關方最重要的指標。這些指標應在今后所有相關臨床試驗中推廣應用。現存指標的集合是產生初始指標條目清單的來源，之后通過一系列研究規范和流程，產生最終 COS[5]。作為研制核心指標工作的第一步，收集所有現存結局指標是構建核心結局指標集的基礎。因此，如何采用合理的方法學嚴格、科學地收集結局指標至關重要。在本文中，我們通過 4 種方法收集原始結局指標來構建指標池，并分析每種方法的特點及影響因素，為合理構建中醫臨床試驗結局指標池，提供方法學指導。
2 指標池基本概念
結局指標池，簡稱指標池，指通過多種途徑及方法收集某一特定衛生領域中所有臨床試驗的結局指標，經過剔除重復之后產生的指標集合。中醫臨床試驗結局指標池，是指關于某一病癥或特定專科病種、應用中醫藥相關干預措施的臨床試驗中被使用過的結局指標的集合。
3 指標池與 COS 研制的相關性
在確定選題的必要性、可行性之后，開展中醫藥臨床試驗 COS（COS-TCM）研制的基礎是形成初始條目清單。初始條目清單應具有全面性、系統性、代表性、實用性和可靠性。因此，產生一份可靠的初始條目清單需要進行系統全面地指標收集、篩選和規范化流程。而指標池的構建為產生初始條目清單提供了重要的支撐，是 COS 研制的數據庫來源基礎。
4 方法途徑和各自特點
建立指標池，需要收集當前可及的所有結局指標，包括已使用、正使用和未來將會使用的指標，從而保證指標的全面性、完整性和可信性。因當前信息傳播技術的多樣化，同一領域的指標會存在多種途徑來源。不同途徑的資料提供者及針對的目標人群會各有不同，導致關注的結局指標存在差異。中醫藥臨床試驗指標雖然大部分會存在于已發表的臨床研究中，但不同的利益相關群體關注的指標屬性和需求也存在差異。因此，需要綜合考慮指標的代表性，反映不同相關利益群體的需求，盡可能地以不同途徑全面收集結局指標，才能保證指標池的科學性和全面性，為患者、醫生、研究者及衛生管理決策者提供所需求的信息。
4.1 已發表臨床研究
已發表的臨床試驗文獻是結局指標的主要來源。已發表的臨床試驗可從專業數據庫獲取，如 CNKI、WanFang Data、VIP、Sinomed、PubMed、EMbase 等。合理制定檢索策略，全面檢索醫學電子數據庫，可以快速地、系統地獲取已發表的相關臨床試驗研究。通過對臨床研究指標信息進行提取，也可更全面地了解現有指標存在的問題。
然而，已發表的文獻研究也具有局限性。首先，文獻信息代表著以前這個領域的研究成果，因試驗從最初設計、實施過程到最終報告發表，中間會需要很長一段時間，可能會導致一些指標不具有時效性。因此，最新發表的文獻所采用的指標可能更有實用性和重要性。
其次，英文醫學期刊的質量和發表要求通常比國內期刊要高，因此，英文發表的臨床研究文獻的指標選擇更加嚴謹、科學，國際認可度較高。中醫藥臨床研究近幾年雖然數量猛增，但研究質量卻不容樂觀[6-8]，導致研究指標的科學性、重要性存在較多問題。因此，語言差異需要關注。
另外，臨床試驗實施和報告的主體是臨床研究者。因此，這些文獻研究中選擇的結局指標則主要代表著研究者的意愿。研究者為了便于文章的發表，多會選擇一些生化指標、簡單指標及一些便于檢測的中間指標，導致結局指標代表性存在問題[2]。
總言之，已發表的臨床試驗研究是指標池收集指標的重要來源，具有易于獲取、集中性強、內容豐富等特點，但因文獻發表時限、質量及代表性問題，可能導致結局指標存在過時、重要性不高、臨床代表性低等問題。
4.2 臨床試驗注冊方案
臨床試驗注冊是將臨床試驗的設計、實施、監管和研究結果的相關信息在國際認可的注冊機構中公開，任何人均可免費獲取具體相關信息，從而實現研究設計、實施過程和結果的透明化，并可追溯[9]。臨床試驗的透明化體現了公眾對衛生研究信息的知情權和監督權，有利于：① 避免不必要的重復性研究和文獻發表；② 避免隱瞞陰性試驗結果，選擇性報告研究結果（報告偏倚）；③ 加強研究設計和質量控制。
《赫爾辛基宣言》要求“每個臨床試驗必須于納入第 1 例試驗參與者前在供公眾使用的公共注冊機構注冊”[10]，這就意味著臨床試驗注冊庫中的試驗方案會包含目前已經完成、正在進行和即將進行的臨床試驗。在注冊庫中的臨床試驗方案的方法學由于需要經過審核優化，整體質量比未注冊研究普遍更高，選擇的結局指標權威性和合理性更高。其所采用的結局指標時效性較強，故可以彌補已發表文獻中部分指標老舊的缺點。
因此，臨床試驗注冊庫中研究方案的結局指標可作為對已發表臨床試驗研究文獻中指標的重要補充，是建立指標池的重要數據來源。
4.3 臨床醫生問卷調查
臨床試驗結局指標的實用性，主要取決于是否能夠反映不同利益相關群體的需求。利益相關群體主要包括醫生、患者、臨床試驗者、系統評價者、期刊編輯、企業、衛生決策者、方法學家等。醫生是醫療活動的直接參與群體，熟知疾病情況并直接接觸、管理患者，能夠直接提出來源于實踐經驗的重要結局指標[11-13]。然而，對如何在研究中選擇評價指標，可能缺乏方法學指導，或是避重就輕，僅關注容易測評的指標。
可通過對醫生問卷調查，獲取部分臨床重要性結局指標。選擇調查對象時需要注意：一是調查目標病癥本領域的臨床醫生，尤其是資深專家；二是既要有西醫也要有中醫；三是為避免相同醫院科室受統一的治療路徑和評價思路影響，盡可能跨地域選擇多家醫院、多個醫生進行調查。鑒于醫生這個群體普遍受教育水平較高，且保證能遴選出最重要的指標，優先選擇發放開放式問卷，由醫生自行填寫所關注的結局指標。
4.4 患者問卷調查或半結構化訪談
作為利益相關群體的重要組成，患者同樣是醫療活動的直接參與群體，能夠真實地反映干預措施的真實療效，更能反饋出臨床價值和實用性大的結局指標。目前，患者報告的結局指標（patient-reported outcome measures，PROM）越來越受到衛生決策專家的重視，認為他們的觀點對評估臨床療效非常關鍵，如生活質量相關指標[11-14]。因此，收集目標疾病中患者或其照護者關注的療效指標對指標池的構建至關重要。
由于我國患者對醫學知識的掌握情況及對醫學相關研究的參與意識較薄弱，加之缺乏相應的患者管理組織，使得他們參與臨床研究的難度較大。考慮在調查過程中由經過培訓的調查者以面對面半結構化訪談的形式調查患者關注的結局指標，之后再由調查者填寫問卷，以便于溝通和規范填寫指標。
綜上，調查醫生和患者所關注的結局指標是構建指標池的必要步驟，是通過文獻數據庫調查收集結局指標所無法替代的。因為這些指標最具有臨床相關性、重要性等特點。
5 指標池構建影響因素分析
5.1 研究年份
以穩定型心絞痛臨床試驗結局指標調查為例，通過對連續 2 年、5 年及 10 年的研究指標對比，發現：① 不同年份使用率較高的指標基本不變（表 1）；② 10 年前的指標過于簡單、數量較少，例如：2015 年納入指標 115 個，而 2005 年納入指標 59 個；③ 近 5 年之間的指標代表性較好，基本涵蓋新舊指標，并基本上可找到已存在的指標及問題；④ 連續 2 年研究之間采用的指標種類基本不變。
表1
不同年份 SAP 臨床試驗中使用率前 10 位指標比較
這提示 COS 研究者在構建指標池時，研究發表年份對于從臨床文獻中獲取結局指標具有一定影響，若檢索結果不多，無需限制年份；若文獻數量過多，推薦采用年份間斷檢索，以近 5 年為宜，且至少包含近 2 年。
5.2 文獻類型
通過對穩定型心絞痛隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、臨床對照試驗和病例報告等研究類型中結局指標進行對比，發現 RCT 作為臨床研究的金標準，采用的結局指標質量和種類基本涵蓋了臨床對照研究和病例報告中的結局指標。隨著循證醫學的引入，中醫藥臨床試驗 RCT 數量顯著增多[8]。目前國外 COS 研究中，采用指標的來源均大部分為 RCT。臨床對照和病例報告研究因數量較少且質量較低，在 RCT 數量足夠多的情況下，對指標池構建影響不大，可以不納入。但若稀有疾病或相關臨床研究很少的情況下，則需要納入更多類型研究的結局指標進行全面收集指標。
5.3 語種
中醫藥臨床研究主要由中國研究者開展，并發表在中文期刊。其他部分研究以英文發表，但數量較少，包括注冊試驗方案，但此部分以英文發表的研究普遍質量較高，對指標的全面性和共識性具有重要補充作用。
5.4 文獻研究質量
這一因素與研究類型、語種具有相互關聯性。此外，期刊的質量、排名、審查及納入研究的方法學與報告質量，對已發表文獻的臨床試驗研究均有影響，甚至成為很多研究評估試驗研究質量的手段[6,7]。通過前期研究發現，目前中醫藥臨床試驗質量雖有提高但仍普遍較低[8]。結局指標作為臨床試驗設計的重要部分，試驗質量對指標質量具有重要影響。但考慮到 COS 研究開展的可行性和嚴謹性，太多質量評估標準劃分、比較會導致 COS 工作量繁重，若僅納入高質量研究則會引起納入指標具有局限性，不利于后期指標的全面篩選。綜合考慮，文獻質量可通過限制納入研究類型（如僅納入 RCT）來進行把關，可以整體把握質量又不影響指標的代表性。
5.5 指標來源
結局指標的收集途徑因參與的利益相關群體不同會存在差異。通過對已發表文獻、注冊試驗方案、醫生調查和患者調查四種方法收集到的指標對比，我們發現來源途徑不同，指標比重和種類也不同，尤其是文獻研究與臨床調查指標差異較大。已發表文獻研究與注冊方案研究指標構成基本一致，偏重理化指標，忽視遠期預后指標。相反，醫生和患者報告的指標則更多關注癥狀/體征和遠期預后指標。這提示 COS 研究者在構建指標池的過程中一定要注重不同群體對指標的影響程度，從數據庫研究和目標病癥的直接相關人群如醫生和患者角度進行入手，尤其是關注患者報告的結局指標。
6 討論
COS 源自一份初始指標清單，而初始指標清單產生于研究領域指標池中被廣泛應用、能代表各利益相關群體的指標，因此全面收集、歸納當前所使用的結局指標，構建指標池是有效開展 COS 研究工作的關鍵基礎。構建指標池，不僅需要收集研究中已采用的和未來研究將要采用的指標，更需要關注臨床直接利益相關方醫生和患者報告的觀點，才能收集到“真實”的臨床重要性指標。因不同來源途徑的指標各有優勢和不足，需相互補充。本研究提出了通過檢索文獻數據庫、臨床試驗注冊庫、醫生問卷調查和患者問卷調查四種途徑，分別收集已發表文獻研究中指標、注冊試驗方案中指標、醫生和患者或其照護者關注的指標構建指標池。
目前指標池的構建普遍采用的方法是通過收集已發表研究或相關學術文獻中的結局指標等完成。這個過程，首先需要確定這些研究文獻中包含了哪些主要利益相關者的觀點，以及未包含的主要利益相關者觀點是否重要，從而決定是否需要補充指標來源。若有必要補充某些利益相關方觀點，可采取定性研究，如通過半結構化訪談獲取患者或其看護者的觀點。值得注意的是，關于定性研究的執行要求有專業知識背景的人員參與。由開放性問題為切入點，進行針對性展開。需要咨詢的問題，可根據數據庫中提取的指標進行設計，保證通俗易懂。目前，患者訪談獲取結局指標的問題模板已被廣泛關注，研究前可結合實施較好的 COS 研究進行借鑒[15]。如果采用半結構化訪談，則訪談內容將成為補充新指標、創建新指標域的重要參考依據，為避免轉錄和理解的偏差，可使用音頻記錄。每個利益相關群體的意見，盡可能用其自己的話來回答，以保留不同利益相關群體的獨特視角[5]。
在指標池構建過程中，對原始指標提取完之后，需要將相同定義的指標名詞歸類分組。對結局指標分類整理時，我們發現最大的難點在于原始結局指標的不一致性和表達方法的多樣性，給指標的合并及指標域的確定帶來困難。這些問題也驗證了中醫藥臨床試驗結局指標普遍存在的問題，導致在指標合并時錯雜無端，分歧較大。基于此，在研究中可首先進行相似性排序，根據相似程度進行批次性合并，逐級遞減。探索運用樹狀圖的方法展示指標合并過程，保證研究過程方法的透明性[2]。
1 背景
中醫藥特色優勢的發揮，療效是關鍵，證據是基礎，科學的研究方法是保障[1]。隨著循證醫學和臨床流行病學方法的推廣應用，中醫臨床試驗過程質量控制已顯著提升。然而，對臨床研究設計要素方面的方法學研究還比較薄弱，特別是中醫藥結局指標方面問題突出：異質性大、存在發表偏倚、缺乏實用性和規范性不高等[2]。導致研究結果脫離臨床需求，同類研究不能合并或比較分析，研究結果臨床應用價值嚴重受損，同類研究資源被浪費，阻礙中醫藥療效得到國際認可[3]。針對這些問題，建立同類病證中醫藥臨床試驗均應該報告的、最小的指標集合，即核心指標集（core outcome set，COS），這是規范中醫臨床試驗結局指標，解決以上問題的關鍵[4]。
COS 的形成不需要創建新的指標，而是在某一特定衛生領域或專科病癥中基于已有的所有結局指標，篩選出對患者、臨床醫生、研究者和衛生決策者等各利益相關方最重要的指標。這些指標應在今后所有相關臨床試驗中推廣應用。現存指標的集合是產生初始指標條目清單的來源，之后通過一系列研究規范和流程，產生最終 COS[5]。作為研制核心指標工作的第一步，收集所有現存結局指標是構建核心結局指標集的基礎。因此，如何采用合理的方法學嚴格、科學地收集結局指標至關重要。在本文中，我們通過 4 種方法收集原始結局指標來構建指標池，并分析每種方法的特點及影響因素，為合理構建中醫臨床試驗結局指標池，提供方法學指導。
2 指標池基本概念
結局指標池，簡稱指標池，指通過多種途徑及方法收集某一特定衛生領域中所有臨床試驗的結局指標，經過剔除重復之后產生的指標集合。中醫臨床試驗結局指標池，是指關于某一病癥或特定專科病種、應用中醫藥相關干預措施的臨床試驗中被使用過的結局指標的集合。
3 指標池與 COS 研制的相關性
在確定選題的必要性、可行性之后，開展中醫藥臨床試驗 COS（COS-TCM）研制的基礎是形成初始條目清單。初始條目清單應具有全面性、系統性、代表性、實用性和可靠性。因此，產生一份可靠的初始條目清單需要進行系統全面地指標收集、篩選和規范化流程。而指標池的構建為產生初始條目清單提供了重要的支撐，是 COS 研制的數據庫來源基礎。
4 方法途徑和各自特點
建立指標池，需要收集當前可及的所有結局指標，包括已使用、正使用和未來將會使用的指標，從而保證指標的全面性、完整性和可信性。因當前信息傳播技術的多樣化，同一領域的指標會存在多種途徑來源。不同途徑的資料提供者及針對的目標人群會各有不同，導致關注的結局指標存在差異。中醫藥臨床試驗指標雖然大部分會存在于已發表的臨床研究中，但不同的利益相關群體關注的指標屬性和需求也存在差異。因此，需要綜合考慮指標的代表性，反映不同相關利益群體的需求，盡可能地以不同途徑全面收集結局指標，才能保證指標池的科學性和全面性，為患者、醫生、研究者及衛生管理決策者提供所需求的信息。
4.1 已發表臨床研究
已發表的臨床試驗文獻是結局指標的主要來源。已發表的臨床試驗可從專業數據庫獲取，如 CNKI、WanFang Data、VIP、Sinomed、PubMed、EMbase 等。合理制定檢索策略，全面檢索醫學電子數據庫，可以快速地、系統地獲取已發表的相關臨床試驗研究。通過對臨床研究指標信息進行提取，也可更全面地了解現有指標存在的問題。
然而，已發表的文獻研究也具有局限性。首先，文獻信息代表著以前這個領域的研究成果，因試驗從最初設計、實施過程到最終報告發表，中間會需要很長一段時間，可能會導致一些指標不具有時效性。因此，最新發表的文獻所采用的指標可能更有實用性和重要性。
其次，英文醫學期刊的質量和發表要求通常比國內期刊要高，因此，英文發表的臨床研究文獻的指標選擇更加嚴謹、科學，國際認可度較高。中醫藥臨床研究近幾年雖然數量猛增，但研究質量卻不容樂觀[6-8]，導致研究指標的科學性、重要性存在較多問題。因此，語言差異需要關注。
另外，臨床試驗實施和報告的主體是臨床研究者。因此，這些文獻研究中選擇的結局指標則主要代表著研究者的意愿。研究者為了便于文章的發表，多會選擇一些生化指標、簡單指標及一些便于檢測的中間指標，導致結局指標代表性存在問題[2]。
總言之，已發表的臨床試驗研究是指標池收集指標的重要來源，具有易于獲取、集中性強、內容豐富等特點，但因文獻發表時限、質量及代表性問題，可能導致結局指標存在過時、重要性不高、臨床代表性低等問題。
4.2 臨床試驗注冊方案
臨床試驗注冊是將臨床試驗的設計、實施、監管和研究結果的相關信息在國際認可的注冊機構中公開，任何人均可免費獲取具體相關信息，從而實現研究設計、實施過程和結果的透明化，并可追溯[9]。臨床試驗的透明化體現了公眾對衛生研究信息的知情權和監督權，有利于：① 避免不必要的重復性研究和文獻發表；② 避免隱瞞陰性試驗結果，選擇性報告研究結果（報告偏倚）；③ 加強研究設計和質量控制。
《赫爾辛基宣言》要求“每個臨床試驗必須于納入第 1 例試驗參與者前在供公眾使用的公共注冊機構注冊”[10]，這就意味著臨床試驗注冊庫中的試驗方案會包含目前已經完成、正在進行和即將進行的臨床試驗。在注冊庫中的臨床試驗方案的方法學由于需要經過審核優化，整體質量比未注冊研究普遍更高，選擇的結局指標權威性和合理性更高。其所采用的結局指標時效性較強，故可以彌補已發表文獻中部分指標老舊的缺點。
因此，臨床試驗注冊庫中研究方案的結局指標可作為對已發表臨床試驗研究文獻中指標的重要補充，是建立指標池的重要數據來源。
4.3 臨床醫生問卷調查
臨床試驗結局指標的實用性，主要取決于是否能夠反映不同利益相關群體的需求。利益相關群體主要包括醫生、患者、臨床試驗者、系統評價者、期刊編輯、企業、衛生決策者、方法學家等。醫生是醫療活動的直接參與群體，熟知疾病情況并直接接觸、管理患者，能夠直接提出來源于實踐經驗的重要結局指標[11-13]。然而，對如何在研究中選擇評價指標，可能缺乏方法學指導，或是避重就輕，僅關注容易測評的指標。
可通過對醫生問卷調查，獲取部分臨床重要性結局指標。選擇調查對象時需要注意：一是調查目標病癥本領域的臨床醫生，尤其是資深專家；二是既要有西醫也要有中醫；三是為避免相同醫院科室受統一的治療路徑和評價思路影響，盡可能跨地域選擇多家醫院、多個醫生進行調查。鑒于醫生這個群體普遍受教育水平較高，且保證能遴選出最重要的指標，優先選擇發放開放式問卷，由醫生自行填寫所關注的結局指標。
4.4 患者問卷調查或半結構化訪談
作為利益相關群體的重要組成，患者同樣是醫療活動的直接參與群體，能夠真實地反映干預措施的真實療效，更能反饋出臨床價值和實用性大的結局指標。目前，患者報告的結局指標（patient-reported outcome measures，PROM）越來越受到衛生決策專家的重視，認為他們的觀點對評估臨床療效非常關鍵，如生活質量相關指標[11-14]。因此，收集目標疾病中患者或其照護者關注的療效指標對指標池的構建至關重要。
由于我國患者對醫學知識的掌握情況及對醫學相關研究的參與意識較薄弱，加之缺乏相應的患者管理組織，使得他們參與臨床研究的難度較大。考慮在調查過程中由經過培訓的調查者以面對面半結構化訪談的形式調查患者關注的結局指標，之后再由調查者填寫問卷，以便于溝通和規范填寫指標。
綜上，調查醫生和患者所關注的結局指標是構建指標池的必要步驟，是通過文獻數據庫調查收集結局指標所無法替代的。因為這些指標最具有臨床相關性、重要性等特點。
5 指標池構建影響因素分析
5.1 研究年份
以穩定型心絞痛臨床試驗結局指標調查為例，通過對連續 2 年、5 年及 10 年的研究指標對比，發現：① 不同年份使用率較高的指標基本不變（表 1）；② 10 年前的指標過于簡單、數量較少，例如：2015 年納入指標 115 個，而 2005 年納入指標 59 個；③ 近 5 年之間的指標代表性較好，基本涵蓋新舊指標，并基本上可找到已存在的指標及問題；④ 連續 2 年研究之間采用的指標種類基本不變。
表1
不同年份 SAP 臨床試驗中使用率前 10 位指標比較
這提示 COS 研究者在構建指標池時，研究發表年份對于從臨床文獻中獲取結局指標具有一定影響，若檢索結果不多，無需限制年份；若文獻數量過多，推薦采用年份間斷檢索，以近 5 年為宜，且至少包含近 2 年。
5.2 文獻類型
通過對穩定型心絞痛隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、臨床對照試驗和病例報告等研究類型中結局指標進行對比，發現 RCT 作為臨床研究的金標準，采用的結局指標質量和種類基本涵蓋了臨床對照研究和病例報告中的結局指標。隨著循證醫學的引入，中醫藥臨床試驗 RCT 數量顯著增多[8]。目前國外 COS 研究中，采用指標的來源均大部分為 RCT。臨床對照和病例報告研究因數量較少且質量較低，在 RCT 數量足夠多的情況下，對指標池構建影響不大，可以不納入。但若稀有疾病或相關臨床研究很少的情況下，則需要納入更多類型研究的結局指標進行全面收集指標。
5.3 語種
中醫藥臨床研究主要由中國研究者開展，并發表在中文期刊。其他部分研究以英文發表，但數量較少，包括注冊試驗方案，但此部分以英文發表的研究普遍質量較高，對指標的全面性和共識性具有重要補充作用。
5.4 文獻研究質量
這一因素與研究類型、語種具有相互關聯性。此外，期刊的質量、排名、審查及納入研究的方法學與報告質量，對已發表文獻的臨床試驗研究均有影響，甚至成為很多研究評估試驗研究質量的手段[6,7]。通過前期研究發現，目前中醫藥臨床試驗質量雖有提高但仍普遍較低[8]。結局指標作為臨床試驗設計的重要部分，試驗質量對指標質量具有重要影響。但考慮到 COS 研究開展的可行性和嚴謹性，太多質量評估標準劃分、比較會導致 COS 工作量繁重，若僅納入高質量研究則會引起納入指標具有局限性，不利于后期指標的全面篩選。綜合考慮，文獻質量可通過限制納入研究類型（如僅納入 RCT）來進行把關，可以整體把握質量又不影響指標的代表性。
5.5 指標來源
結局指標的收集途徑因參與的利益相關群體不同會存在差異。通過對已發表文獻、注冊試驗方案、醫生調查和患者調查四種方法收集到的指標對比，我們發現來源途徑不同，指標比重和種類也不同，尤其是文獻研究與臨床調查指標差異較大。已發表文獻研究與注冊方案研究指標構成基本一致，偏重理化指標，忽視遠期預后指標。相反，醫生和患者報告的指標則更多關注癥狀/體征和遠期預后指標。這提示 COS 研究者在構建指標池的過程中一定要注重不同群體對指標的影響程度，從數據庫研究和目標病癥的直接相關人群如醫生和患者角度進行入手，尤其是關注患者報告的結局指標。
6 討論
COS 源自一份初始指標清單，而初始指標清單產生于研究領域指標池中被廣泛應用、能代表各利益相關群體的指標，因此全面收集、歸納當前所使用的結局指標，構建指標池是有效開展 COS 研究工作的關鍵基礎。構建指標池，不僅需要收集研究中已采用的和未來研究將要采用的指標，更需要關注臨床直接利益相關方醫生和患者報告的觀點，才能收集到“真實”的臨床重要性指標。因不同來源途徑的指標各有優勢和不足，需相互補充。本研究提出了通過檢索文獻數據庫、臨床試驗注冊庫、醫生問卷調查和患者問卷調查四種途徑，分別收集已發表文獻研究中指標、注冊試驗方案中指標、醫生和患者或其照護者關注的指標構建指標池。
目前指標池的構建普遍采用的方法是通過收集已發表研究或相關學術文獻中的結局指標等完成。這個過程，首先需要確定這些研究文獻中包含了哪些主要利益相關者的觀點，以及未包含的主要利益相關者觀點是否重要，從而決定是否需要補充指標來源。若有必要補充某些利益相關方觀點，可采取定性研究，如通過半結構化訪談獲取患者或其看護者的觀點。值得注意的是，關于定性研究的執行要求有專業知識背景的人員參與。由開放性問題為切入點，進行針對性展開。需要咨詢的問題，可根據數據庫中提取的指標進行設計，保證通俗易懂。目前，患者訪談獲取結局指標的問題模板已被廣泛關注，研究前可結合實施較好的 COS 研究進行借鑒[15]。如果采用半結構化訪談，則訪談內容將成為補充新指標、創建新指標域的重要參考依據，為避免轉錄和理解的偏差，可使用音頻記錄。每個利益相關群體的意見，盡可能用其自己的話來回答，以保留不同利益相關群體的獨特視角[5]。
在指標池構建過程中，對原始指標提取完之后，需要將相同定義的指標名詞歸類分組。對結局指標分類整理時，我們發現最大的難點在于原始結局指標的不一致性和表達方法的多樣性，給指標的合并及指標域的確定帶來困難。這些問題也驗證了中醫藥臨床試驗結局指標普遍存在的問題，導致在指標合并時錯雜無端，分歧較大。基于此，在研究中可首先進行相似性排序，根據相似程度進行批次性合并，逐級遞減。探索運用樹狀圖的方法展示指標合并過程，保證研究過程方法的透明性[2]。
