引用本文： 張羽博, 杜雅馨, 管潔瓊, 王莉娜. 黛力新治療功能性消化不良有效性與安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 438-445. doi: 10.7507/1672-2531.202008072 復制
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指患者因胃和十二指腸功能紊亂出現的癥狀，經系統檢查排除可能引起這些癥狀的器質性疾病的一組臨床綜合征，主要癥狀包括：上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹和早飽，是一種常見的消化道疾病[1]。雖然該病不危及患者生命，但癥狀的反復發作不僅明顯降低患者的生活質量，還給社會造成較高的經濟負擔[2]。目前，FD 的發病機制尚未完全明確，可能與胃動力異常、內臟感覺障礙、幽門螺桿菌感染等因素有關，雖然臨床治療手段多樣，但仍無一種方法適用于所有患者。近年來，隨著研究的不斷進步，精神、心理因素被公認為 FD 的重要病因之一[3]，一些抗抑郁藥物也逐漸被納入該病的治療選擇，并取得肯定的療效。
黛力新是目前臨床使用較為廣泛的新型抗抑郁、焦慮藥物，其主要成分為氟哌噻噸和美利曲辛。前者為神經阻滯劑，小劑量氟哌噻噸作用于突觸前膜的多巴胺受體，從而增加突觸間隙多巴胺的含量，起到抗焦慮和抗抑郁的作用[4]。美利曲辛則可通過抑制突觸前膜對 5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取，提高突觸間隙單胺類遞質的含量，起到抗抑郁的功效[5]。兩者組合不影響各自的藥動學特性，且用藥后的不良反應發生率較低，能夠有效調節患者植物神經功能，進而緩解 FD 的大部分臨床癥狀[4]。
自黛力新進入臨床使用以來，有關該藥物獨立或輔助治療 FD 的臨床研究層出不窮，但多數研究報告納入樣本數量較小，部分研究結果不能證明該藥物與對照藥物的比較差異具有統計學意義，同時，有關于該藥物使用安全性的結果報告也不能得出統一結論。已發表的 Meta 分析[4]雖表明黛力新聯合常規藥物治療 FD 的療效優于單獨常規治療，但其后又有多個新的研究發表，且尚未對藥物的安全性進行系統評價。因此，本文系統評價黛力新聯合常規藥物治療 FD 的有效性和安全性，以期為指導臨床用藥提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合 FD 臨床診斷標準（遵照 Rome Ⅲ、Rome Ⅳ診斷標準）的成年人，其性別、種族不限。
1.1.3 干預措施
治療組：采用黛力新聯合其他常規消化道藥物治療；對照組：采用相應常規藥物治療或安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
① 總有效率，計算方法：總有效率=（有效例數+顯效例數）/總例數×100%（顯效：治療后所有臨床癥狀、體征徹底消失，癥狀積分降低>75%；有效：治療后臨床癥狀、體征基本消失或改善明顯，癥狀積分降低程度在 50%～75% 范圍內）；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得；④ 有全身性或其他系統疾病的患者（如結締組織病、糖尿病等內分泌疾病）；⑤ 有嚴重的精神心理疾病者或既往有腹部手術史者；⑥ 有過敏史、乙醇或藥物濫用史者；⑦ 使用中醫藥方劑及其他非常規治療手段治療；⑧ 孕婦及哺乳期婦女。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、LWW 和 Web of Science 數據庫，搜集有關黛力新治療 FD 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 6 月 30 日。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取自由詞和主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：黛力新、氟哌噻噸美利曲辛、功能性消化不良等；英文檢索詞包括：Deanxit、Flupenthixol-melitracen、functional dyspepsia 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 StataSE 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 289 篇，經逐層篩選，最終納入 53 個 RCT[6-58]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
所納入研究對總有效率判斷標準不一，其中 32 個 RCT[6-9,11,12,17,19-21,26-28,32-39,42,43,46-50,53-56]采用胃腸癥狀評分法（gastrointestinal symptom rating scalel，GSRS）對治療前后癥狀進行評價并報告總有效率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規療法聯合黛力新治療 FD 的總有效率高于對照組［RR=1.30，95%CI（1.21，1.39），P<0.01］，（表 3）。其他未采用 GSRS 評分的研究[10,13-16,18,22-25,29-31,40,41,44,45,51,52,57,58]均以患者主觀感受來區分和評價藥物的療效，結果均顯示常規療法聯合黛力新治療 FD 的總有效率高于對照組。
表3
黛力新治療功能性消化不良的 Meta 分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同對照組藥物類型、樣本量大小、患者平均年齡和療程進行亞組分析，結果顯示：對照組藥物為西甲硅油及療程為 2 周和 8 周時，兩組治療有效率的差異無統計學意義（P>0.05），與總體分析結果不同，可能是由于該亞組樣本量較少導致；另外，不同療程亞組的結果不同，可能是由于黛力新的起效時間一般大于 2 周。值得注意的是，分組后各亞組的異質性并未明顯降低，提示本文所分亞組并非納入研究異質性的全部來源（表 4）。
表4
黛力新治療功能性消化不良有效率的亞組分析結果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后結果均未發生方向性改變，提示結果比較穩定。
2.3.4 不良反應
共 43 個 RCT[6-10,12-19,21-35,37,40,41,43-46,48,49,51-53,55,57,58]報告了不良反應發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合使用黛力新治療 FD 的不良反應發生率［RR=1.23，95%CI（1.03，1.47），P=0.026］高于單獨使用常規消化道藥物或安慰劑（表 3）。納入研究所報道的不良反應均為輕微不良反應，其類型見表 5。
表5
黛力新治療功能性消化不良的常見不良反應
3 討論
作為一種消化系統常見疾病，目前 FD 的發病機制尚不明確，但中樞神經系統內 5-羥色胺和去甲腎上腺素的變化與該疾病發病的相關性已得到證實[59]，因此 5-羥色胺再攝取抑制劑可能在 FD 的治療中發揮重要作用。
目前臨床常用于治療 FD 的藥物主要包括以下幾類：① 抑酸藥：包括質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）或 H2 受體拮抗劑（H2 receptor antagonist，H2RA），根據以往研究，PPI 對 FD 患者的療效明顯高于安慰劑組[60]；② 促胃腸動力藥：有研究[61]顯示多潘立酮與莫沙必利聯用可讓胃動力得到明顯改善，更快緩解 FD 臨床癥狀；③ 胃底舒張藥：以坦度螺酮和丁螺環酮為代表的 5-羥色胺 1A 受體激動劑也可以顯著降低消化不良癥狀的程度，改善患者預后[62]；④ 中樞神經藥物：有研究[63]結果顯示，氟西汀對伴有抑郁的 FD 患者癥狀改善明顯優于不伴抑郁的 FD 患者。
作為一種新型抗抑郁藥，黛力新的主要成分為氟哌噻噸和美利曲辛，這兩種藥物在 2016 年前都沒有在國內單獨使用過，但在歐洲，黛力新已被批準用于治療抑郁、焦慮等疾病[64]。氟哌噻噸在低劑量使用時可以作用于突觸前膜的的多巴胺調節受體，促進多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺的含量增加。而后者則通過抑制突觸前膜對 5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取以提高突觸間隙內單胺類神經遞質的含量。與此同時，氟哌噻噸可加強美利曲辛的去甲腎上腺素再攝取抑制功效，而美利曲辛可以拮抗氟哌噻噸可能引起的錐體外系反應。因此二者合用，不僅能夠提高療效，還可以減少藥物不良反應的發生[5]。本研究結果顯示黛力新聯合常規藥物治療 FD 療效明顯優于單獨常規治療或安慰劑，TSA 結果也證明黛力新治療 FD 有效，Meta 分析結果存在假陽性的可能較小。
本研究結果顯示，聯合使用黛力新的不良反應發生率高于對照組，這與所納入的大部分研究結果不同，但由于當前研究的數量、質量及樣本量的限制，結論尚不確切。與此同時，根據以往研究結果[64,65]，黛力新的不良反應表現復雜多樣，嚴重程度不一，涉及全身多個系統器官，為了進一步驗證黛力新的安全性，我們仍需更多上市后藥物監測數據支撐。
本研究的局限性：① 由于納入研究在研究對象、干預措施等方面存在差異，導致不同研究間有較大的異質性，亞組分析未能發現異質性來源，可能影響結論的準確性；② 本研究以總有效率和不良反應發生率為結局指標，未進行更為具體的分析，精確性可能不足；③ 納入研究總體質量不高，多數未報道隨機方法、隱藏、盲法等信息，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；④ 結果顯示存在發表偏倚，可能夸大陽性結果。
綜上所述，黛力新治療 FD 比單獨使用常規消化道藥物或安慰劑具有較高的療效，但不良反應發生率可能更高。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指患者因胃和十二指腸功能紊亂出現的癥狀，經系統檢查排除可能引起這些癥狀的器質性疾病的一組臨床綜合征，主要癥狀包括：上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹和早飽，是一種常見的消化道疾病[1]。雖然該病不危及患者生命，但癥狀的反復發作不僅明顯降低患者的生活質量，還給社會造成較高的經濟負擔[2]。目前，FD 的發病機制尚未完全明確，可能與胃動力異常、內臟感覺障礙、幽門螺桿菌感染等因素有關，雖然臨床治療手段多樣，但仍無一種方法適用于所有患者。近年來，隨著研究的不斷進步，精神、心理因素被公認為 FD 的重要病因之一[3]，一些抗抑郁藥物也逐漸被納入該病的治療選擇，并取得肯定的療效。
黛力新是目前臨床使用較為廣泛的新型抗抑郁、焦慮藥物，其主要成分為氟哌噻噸和美利曲辛。前者為神經阻滯劑，小劑量氟哌噻噸作用于突觸前膜的多巴胺受體，從而增加突觸間隙多巴胺的含量，起到抗焦慮和抗抑郁的作用[4]。美利曲辛則可通過抑制突觸前膜對 5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取，提高突觸間隙單胺類遞質的含量，起到抗抑郁的功效[5]。兩者組合不影響各自的藥動學特性，且用藥后的不良反應發生率較低，能夠有效調節患者植物神經功能，進而緩解 FD 的大部分臨床癥狀[4]。
自黛力新進入臨床使用以來，有關該藥物獨立或輔助治療 FD 的臨床研究層出不窮，但多數研究報告納入樣本數量較小，部分研究結果不能證明該藥物與對照藥物的比較差異具有統計學意義，同時，有關于該藥物使用安全性的結果報告也不能得出統一結論。已發表的 Meta 分析[4]雖表明黛力新聯合常規藥物治療 FD 的療效優于單獨常規治療，但其后又有多個新的研究發表，且尚未對藥物的安全性進行系統評價。因此，本文系統評價黛力新聯合常規藥物治療 FD 的有效性和安全性，以期為指導臨床用藥提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合 FD 臨床診斷標準（遵照 Rome Ⅲ、Rome Ⅳ診斷標準）的成年人，其性別、種族不限。
1.1.3 干預措施
治療組：采用黛力新聯合其他常規消化道藥物治療；對照組：采用相應常規藥物治療或安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
① 總有效率，計算方法：總有效率=（有效例數+顯效例數）/總例數×100%（顯效：治療后所有臨床癥狀、體征徹底消失，癥狀積分降低>75%；有效：治療后臨床癥狀、體征基本消失或改善明顯，癥狀積分降低程度在 50%～75% 范圍內）；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得；④ 有全身性或其他系統疾病的患者（如結締組織病、糖尿病等內分泌疾病）；⑤ 有嚴重的精神心理疾病者或既往有腹部手術史者；⑥ 有過敏史、乙醇或藥物濫用史者；⑦ 使用中醫藥方劑及其他非常規治療手段治療；⑧ 孕婦及哺乳期婦女。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、LWW 和 Web of Science 數據庫，搜集有關黛力新治療 FD 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 6 月 30 日。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取自由詞和主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：黛力新、氟哌噻噸美利曲辛、功能性消化不良等；英文檢索詞包括：Deanxit、Flupenthixol-melitracen、functional dyspepsia 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 StataSE 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 289 篇，經逐層篩選，最終納入 53 個 RCT[6-58]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
所納入研究對總有效率判斷標準不一，其中 32 個 RCT[6-9,11,12,17,19-21,26-28,32-39,42,43,46-50,53-56]采用胃腸癥狀評分法（gastrointestinal symptom rating scalel，GSRS）對治療前后癥狀進行評價并報告總有效率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規療法聯合黛力新治療 FD 的總有效率高于對照組［RR=1.30，95%CI（1.21，1.39），P<0.01］，（表 3）。其他未采用 GSRS 評分的研究[10,13-16,18,22-25,29-31,40,41,44,45,51,52,57,58]均以患者主觀感受來區分和評價藥物的療效，結果均顯示常規療法聯合黛力新治療 FD 的總有效率高于對照組。
表3
黛力新治療功能性消化不良的 Meta 分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同對照組藥物類型、樣本量大小、患者平均年齡和療程進行亞組分析，結果顯示：對照組藥物為西甲硅油及療程為 2 周和 8 周時，兩組治療有效率的差異無統計學意義（P>0.05），與總體分析結果不同，可能是由于該亞組樣本量較少導致；另外，不同療程亞組的結果不同，可能是由于黛力新的起效時間一般大于 2 周。值得注意的是，分組后各亞組的異質性并未明顯降低，提示本文所分亞組并非納入研究異質性的全部來源（表 4）。
表4
黛力新治療功能性消化不良有效率的亞組分析結果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后結果均未發生方向性改變，提示結果比較穩定。
2.3.4 不良反應
共 43 個 RCT[6-10,12-19,21-35,37,40,41,43-46,48,49,51-53,55,57,58]報告了不良反應發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合使用黛力新治療 FD 的不良反應發生率［RR=1.23，95%CI（1.03，1.47），P=0.026］高于單獨使用常規消化道藥物或安慰劑（表 3）。納入研究所報道的不良反應均為輕微不良反應，其類型見表 5。
表5
黛力新治療功能性消化不良的常見不良反應
3 討論
作為一種消化系統常見疾病，目前 FD 的發病機制尚不明確，但中樞神經系統內 5-羥色胺和去甲腎上腺素的變化與該疾病發病的相關性已得到證實[59]，因此 5-羥色胺再攝取抑制劑可能在 FD 的治療中發揮重要作用。
目前臨床常用于治療 FD 的藥物主要包括以下幾類：① 抑酸藥：包括質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）或 H2 受體拮抗劑（H2 receptor antagonist，H2RA），根據以往研究，PPI 對 FD 患者的療效明顯高于安慰劑組[60]；② 促胃腸動力藥：有研究[61]顯示多潘立酮與莫沙必利聯用可讓胃動力得到明顯改善，更快緩解 FD 臨床癥狀；③ 胃底舒張藥：以坦度螺酮和丁螺環酮為代表的 5-羥色胺 1A 受體激動劑也可以顯著降低消化不良癥狀的程度，改善患者預后[62]；④ 中樞神經藥物：有研究[63]結果顯示，氟西汀對伴有抑郁的 FD 患者癥狀改善明顯優于不伴抑郁的 FD 患者。
作為一種新型抗抑郁藥，黛力新的主要成分為氟哌噻噸和美利曲辛，這兩種藥物在 2016 年前都沒有在國內單獨使用過，但在歐洲，黛力新已被批準用于治療抑郁、焦慮等疾病[64]。氟哌噻噸在低劑量使用時可以作用于突觸前膜的的多巴胺調節受體，促進多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺的含量增加。而后者則通過抑制突觸前膜對 5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取以提高突觸間隙內單胺類神經遞質的含量。與此同時，氟哌噻噸可加強美利曲辛的去甲腎上腺素再攝取抑制功效，而美利曲辛可以拮抗氟哌噻噸可能引起的錐體外系反應。因此二者合用，不僅能夠提高療效，還可以減少藥物不良反應的發生[5]。本研究結果顯示黛力新聯合常規藥物治療 FD 療效明顯優于單獨常規治療或安慰劑，TSA 結果也證明黛力新治療 FD 有效，Meta 分析結果存在假陽性的可能較小。
本研究結果顯示，聯合使用黛力新的不良反應發生率高于對照組，這與所納入的大部分研究結果不同，但由于當前研究的數量、質量及樣本量的限制，結論尚不確切。與此同時，根據以往研究結果[64,65]，黛力新的不良反應表現復雜多樣，嚴重程度不一，涉及全身多個系統器官，為了進一步驗證黛力新的安全性，我們仍需更多上市后藥物監測數據支撐。
本研究的局限性：① 由于納入研究在研究對象、干預措施等方面存在差異，導致不同研究間有較大的異質性，亞組分析未能發現異質性來源，可能影響結論的準確性；② 本研究以總有效率和不良反應發生率為結局指標，未進行更為具體的分析，精確性可能不足；③ 納入研究總體質量不高，多數未報道隨機方法、隱藏、盲法等信息，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；④ 結果顯示存在發表偏倚，可能夸大陽性結果。
綜上所述，黛力新治療 FD 比單獨使用常規消化道藥物或安慰劑具有較高的療效，但不良反應發生率可能更高。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
