引用本文： 魏競競, 梁曉, 付國靜, 賈敏, 陳倩, 雷林, 魯喦, 郭蓉娟, 廖星, 張允嶺. 全球藥物治療成人偏頭痛指南的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(11): 1316-1325. doi: 10.7507/1672-2531.202007055 復制
偏頭痛是一種慢性神經血管性疾病，發病率和致殘率均較高。據估計，至 2016 年，全球偏頭痛患病人數達到了 10.4 億，其中致殘人數達到了 4 510 萬，是全球范圍內致殘的重要原因之一[1]。自 1988 年國際頭痛學會（International Headache Society，IHS）頒布了“頭痛疾患、顱神經痛及顏面痛的分類和診斷標準”，到 2004 年的第二版頭痛疾病的國際分類 ICHD-2（International Classification of Headache Disorder 2nd Edition），再至 2018 年的 ICHD-3（International Classification of Headache Disorder 3rd Edition），偏頭痛的診斷標準逐步明確。2006 年我國發布了偏頭痛診斷與防治專家共識[2]，2011 年發布了國內第一個偏頭痛診治指南[3]，2012 年發布了偏頭痛的中醫臨床實踐指南[4]。
偏頭痛具有反復發作的病情特征，治療手段分為藥物治療和非藥物治療，其中非藥物干預包括訓練患者自主控制心理活動，幫助消除緊張焦慮情緒的生物反饋療法及有創地阻滯星狀神經節、枕大神經等神經阻滯療法等。目前藥物治療仍為主要的治療手段，分為發作期治療以及緩解期的預防治療。近年來，全球多個國家的指南制訂組織在綜合大量新證據基礎上，相繼制訂了藥物干預偏頭痛的指南，并及時修正和更新原有指南內容。
本研究評價全球偏頭痛藥物干預治療指南的方法學質量，并比較不同地區或國家指南中一線治療和預防藥物推薦的異同，分析不同地區/國家、不同質量級別指南中藥物推薦差異，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究疾病：偏頭痛；② 目標人群：成人；③ 干預措施：藥物干預；④ 符合指南定義文獻，包括臨床指南、專家共識、聲明等。
1.1.2 排除標準
① 非中、英文指南；② 同一機構制訂的舊版本指南；③ 非協會/學會/團體組織制訂、發布的指南；④ 指南解讀、譯本、綜述等指南相關文章；⑤ 指南依從性研究；⑥ 指南的后效評價；⑦ 無法獲取全文的指南。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、SinoMed、CNKI、VIP 和 WanFang Data、Up to Date 數據庫，檢索醫脈通、Guideline Central、GIN 和 NICE 等指南網站，搜集藥物干預治療成人偏頭痛的指南，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月 12 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：指南、共識、推薦、聲明、臨床實踐指南、偏頭痛等；英文檢索詞包括：consensus、practice guideline、statement、migraine 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入指南的基本信息，包括指南名稱、發布組織、國家、地區、制訂/更新時間、第一作者等；② 納入指南的基線特征，包括指南制訂目的、涵蓋的衛生問題、應用人群、參與人員、檢索證據的方法及標準、推薦意見是否明確清晰、應用性、編輯的獨立性等；③ 指南針對的疾病類型及推薦藥物名稱和注意事項等。
1.4 納入指南的質量評價
應用 AGREE Ⅱ工具評價偏頭痛治療指南質量[5,6]。由 4 名評價者獨立對納入指南進行質量評價。AGREE Ⅱ評價工具包括以下幾個領域：① 范圍和目的（3 個條目）；② 制訂指南的參與人員（3 個條目）；③ 制訂的嚴謹性（8 個條目）；④ 清晰性與可讀性（3 個條目）；⑤ 適用性（4 個條目）；⑥ 編輯的獨立性（2 個條目）。每個條目根據評價標準按 7 分劃分等級，從 1 分（非常不同意）到 7 分（非常贊同）進行評分。指南某一領域標準化得分（%）=（實際得分?最低可能分）/（最高可能得分?最低可能得分）×100%。
若指南≥6 個領域得分≥60%，則強推薦；若指南≥3 個領域得分≥30%，且有領域得分<60%，則弱推薦；若指南≥3 個領域得分<30%，則不推薦[7]。
1.5 統計分析
采用 Excel 軟件分析比較納入指南的基本特征，包括地區分布、指南質量和藥物推薦差異等。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 168 篇，經逐層篩選后，最終納入 25 個[4, 8-31]成人偏頭痛藥物干預治療相關指南，診斷標準均符合 HIS 制訂的偏頭痛診斷標準（ICHD-1、ICHD-2、ICHD-3beta、ICHD-3），其中英文指南 21 個，中文指南 4 個；循證指南（本研究定義為：有證據級別以及推薦強度描述，基于系統評價形成證據，對干預措施進行利弊評價，依據現有證據來確定推薦意見）22 個，非循證指南 3 個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入指南的基本特征
2.2.1 全球不同地區、國家偏頭痛治療指南的數量分布
納入指南的基本特征見表 1。指南主要集中分布于北美洲的加拿大（6 個）和美國（5 個）及亞洲的中國（4 個），除美國有 1 個非循證指南外，其余均為循證指南。南美洲的巴西有 2 個指南，其中 1 個為非循證指南；歐洲的德國有 2 個指南；其余國家各 1 個指南。指南發布時間較早的是加拿大，其次是德國、中國、巴西。
表1
納入指南的基本特征
2.2.2 納入指南的總體質量
采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）對 4 名評價員的所有指南各領域平均得分進行一致性評價，4 位評價員 AGREE Ⅱ的 6 個領域 ICC 的平均得分均大于 95%，可以認為 4 位評價員評價結果的一致性較高。25 個指南總體質量中等：6 個領域中平均得分≥60%的有 4 個，分別是“范圍與目的”、“嚴謹性”、“清晰性與可讀性”和“編輯的獨立性”領域，其中“清晰性與可讀性”領域平均得分最高。5 個（20.0%）指南為 A 級；18 個（72.0%）指南為 B 級；2 個（8.0%）指南為 C 級。各指南各領域得分情況見表 2。
表2
納入指南的 AGREE Ⅱ各領域平均得分
2.2.3 不同國家指南質量比較
不同國家 AGREE Ⅱ各領域評價得分情況見圖 2。值得注意的是，在“編輯的獨立性”領域，中國和日本在該領域平均得分均為 0，意大利平均得分在 30%～60% 之間，其余國家均>60%。
圖2
不同國家 AGREE Ⅱ各領域平均得分比較
2.2.4 循證與非循證指南 AGREE Ⅱ各領域平均得分比較
循證指南在“范圍與目的”、“嚴謹性”、“清晰性與可讀性”領域平均得分>60%，其余 3 個領域在 30%～60% 之間；非循證指南在“清晰與可讀性”、“編輯的獨立性”領域得分>60%，且有 1 個領域得分<30%。循證指南只有在“編輯的獨立性”領域平均得分低于非循證指南。
3 成人偏頭痛治療指南一線藥物推薦
共有 25 個指南推薦了一線用藥，其中 1 個指南[10]根據現有證據得出沒有一線用藥推薦。6 個指南[8-13]只推薦了急性期治療用藥，7 個指南[14-20]僅推薦了預防治療用藥，12 個指南[4, 21-31]推薦了急性期治療及預防治療一線用藥。
3.1 急性期和預防治療的一線用藥
3.1.1 急性期一線用藥
共 18 個指南[4, 8-13, 21-31]推薦了急性發作一線藥物，其中 1 個指南[10]未得出推薦藥物，2 個指南[25, 30]按照處方藥、非處方藥分類推薦，2 個指南[22, 31]按照發作時頭痛程度分為輕中重程度進行推薦；14 個指南[9, 11-13, 21-25, 27-31]推薦曲坦類作為一線用藥；12 個指南[8-9, 11-12, 22-27, 29, 31]推薦非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）；5 個指南[13, 23, 28, 30-31]推薦麥角胺類；5 個指南[11, 13, 26, 30-31]推薦止吐藥；7 個指南[8-9, 23, 25,27-28, 30]推薦聯合用藥，其中 3 個指南[9, 25, 28]推薦（對乙酰氨基酚/阿司匹林/咖啡因）復方制劑，1 個指南[27]推薦曲坦類+NSAIDs 的聯合用藥，1 個指南[8]推薦對乙酰氨基酚與乙酰水楊酸或布洛芬合用；2 個指南[23, 31]推薦使用布托啡諾等阿片受體激動劑，1 個指南[31]強調在發作重度偏頭痛時使用；1 個指南[22]推薦在發作輕度偏頭痛時，使用大劑量簡單止痛藥。在避免用藥上，1 個指南[8]推薦在急性發作時避免使用麥角胺（表 3）。
表3
納入指南偏頭痛治療一線藥物推薦表
3.1.2 預防一線用藥
共 19 個指南[4, 14-31]推薦了預防一線用藥；其中 1 個指南[28]未得出推薦藥物。推薦 β 受體阻滯劑作為預防一線用藥的有 13 個指南[16, 18, 20-27, 29-31]，推薦抗癲癇藥的有 12 個指南[14, 17-18, 20-23, 25, 27, 29-31]，抗抑郁藥 5 個指南[18, 21, 26, 30-31]，肉毒桿菌素 A 5 個指南[14, 16-17, 22-23]，鈣離子拮抗劑 4 個指南[22, 25, 29, 31]，NSAIDs 1 個指南[31]；在推薦其它藥物作為預防治療一線用藥上，2 個指南[15, 22]推薦 anti-CGRP mAbs；1 個指南[19]推薦草藥蜂斗菜作為預防急性發作偏頭痛（episodic migraine，EM）的一線預防用藥；1 個指南[22]推薦坎地沙坦（candesartan）作為 EM 的一線用藥；2 個指南[20, 23]推薦氟哌曲坦（frovatriptan），其中 1 個指南[20]強調預防月經偏頭痛有效；1 個指南[31]推薦 5-HT 拮抗劑可作為一線預防用藥；1 個指南[4]推薦中藥湯劑、中成藥針對頭痛發作期、緩解期進行辨證論治。在避免使用藥物作為一線用藥時，1 個指南[18]強調不推薦肉毒桿菌素 A 作為發作性偏頭痛的預防，1 個指南[20]不推薦使用拉莫三嗪作為 EM 的預防用藥（表 3）。
3.2 不同地區的指南推薦的一線藥物類別及其頻次
急性期治療一線用藥推薦，北美洲有 8 個指南[10-13, 23, 26, 30-31]，歐洲有 5 個指南[22, 24, 27-29]，亞洲有 4 個指南[4, 9, 21, 25]，WHO 有 1 個指南[8]。北美洲、歐洲、亞洲較一致推薦曲坦類（6/8、5/5、3/4）、NSAIDs（5/8、4/5、2/4）、聯合用藥（2/8、2/5、2/4），北美洲還推薦使用止嘔劑及麥角胺類作為一線用藥（5/8、4/8），亞洲 1 個指南[4]推薦使用中藥湯劑、中成藥等針對頭痛發作期辨證論治（1/4）。WHO 的指南[8]推薦 NSAIDs 及聯合用藥。從國家來看，美國的 3 個指南[10, 23, 30]涉及到急性期用藥，其中 1 個指南[10]未得出推薦藥物，其余 2 個指南[23, 30]均推薦曲坦類、麥角胺類以及聯合用藥；加拿大的 5 個[11-13, 26, 31]急性期用藥指南，較一致推薦曲坦類、NSAIDs 及止嘔劑（4/5、4/5、4/5）；德國一致推薦曲坦類（2/2）；中國較一致推薦曲坦類、NASIDs、聯合用藥（2/3、2/3、2/3）。
預防一線用藥，北美洲有 7 個指南[18-20, 23, 26, 30-31]，歐洲有 6 個指南[15, 22, 24, 27-29]，亞洲有 4 個指南[4, 16, 21, 25]，南美洲有 2 個指南[14, 17]。北美洲、歐洲指南基本一致推薦 β 受體阻滯劑（6/7、4/6）、抗癲癇藥（5/7、3/6）；北美洲指南較一致推薦抗抑郁藥（4/7），1 個指南[31]推薦鈣離子拮抗劑（1/7），1 個指南[23]推薦肉毒桿菌素 A（1/7），1 個指南[19]推薦使用草藥蜂斗菜（1/7）；歐洲指南 2 個[22, 29]推薦鈣離子拮抗劑（2/6），1 個[22]推薦肉毒桿菌素 A（1/6）；亞洲指南一致推薦 β 受體阻滯劑（3/4），基本一致推薦抗癲癇藥（2/4），推薦鈣離子拮抗劑、抗抑郁藥、肉毒桿菌素 A、中醫藥各 1 個（1/4、1/4、1/4、1/4）；南美洲指南一致推薦抗癲癇藥及肉毒桿菌素 A 作為預防治療一線用藥（2/2、2/2）。從國家來看，美國一致推薦抗癲癇藥、β 受體阻滯劑作為偏頭痛預防治療一線用藥（3/4、3/4）；加拿大一致推薦 β 受體阻滯劑和抗抑郁藥（3/3、3/3）；中國較一致推薦 β 受體阻滯劑（2/3）；巴西一致推薦抗癲癇藥和肉毒桿菌素 A（2/2）。
3.3 不同質量級別的指南推薦的一線藥物類別及其頻次
急性期治療一線用藥 A 級指南 4 個[12, 23-24, 27]，B 級 13 個[4, 8-11, 13, 21-22, 25-26, 28-29, 31]，C 級 1 個[30]；其中 A 級指南一致推薦曲坦類、NSAIDs（4/4/、4/4），2 個[23, 27]推薦聯合用藥、1 個[23]推薦麥角胺類；B 級指南中基本一致推薦曲坦類和 NSAIDs（9/13、8/13），4 個[8-9, 25, 28]推薦聯合用藥（4/13），4 個[11, 13, 26, 31]推薦止嘔劑（4/13），3 個[13,28, 31]推薦麥角胺類（3/13），1 個[4]推薦中藥湯劑、中成藥等補充替代藥物（1/13）；C 級推薦曲坦類、麥角胺類、止嘔劑和聯合用藥。
預防治療一線用藥中，A 級指南 4 個[18, 23-24, 27]，B 級指南 13 個[4, 14-16, 19-22, 25-26, 28-29, 31]，C 級指南 2 個[17, 30]；A 級指南一致推薦 β 受體阻滯劑（4/4），基本一致推薦抗癲癇藥（3/4），1 個[18]推薦抗抑郁藥，1 個[18]不推薦肉毒桿菌素 A；B 級指南推薦 β 受體阻滯劑和抗癲癇藥較多（8/13、7/13），4 個[22, 25, 29, 31]推薦使用鈣離子拮抗劑（4/13），3 個[21, 26, 31]推薦使用抗抑郁藥（3/13），3 個[14, 16, 22]推薦使用肉毒桿菌素 A（3/13），2 個[4, 19]推薦使用補充替代藥物（2/13）；C 級指南一致推薦抗癲癇藥作為一線治療用藥（2/2），分別有 1/2 推薦使用 β 受體阻滯劑、抗抑郁藥、肉毒桿菌素 A。
4 討論
4.1 納入指南的一般情況
本研究納入指南均由相關專業協會和指南組織制訂發布，發布時間橫跨 22 年（1997 年～2019 年）。北美洲的加拿大發布相關指南最多，有 6 個，其次是美國（5 個）、中國（4 個）、德國（2 個）、巴西（2 個）；非洲及大洋洲的各國家缺乏偏頭痛藥物干預的相關指南，這與 2019 年《柳葉刀神經病學》雜志發表的 1990～2016 年 15 種神經系統疾病中偏頭痛致殘率的地區性一致[1]。指南制訂存在地區差異，可能與各地區經濟發展水平，疾病的流行特征、負擔特點等相關。
AGREE 自 2003 年發布，2005 年由國內學者翻譯引入中國；2009 年 AGREE Next Steps 協會發布了 AGREE Ⅱ。本研究納入的 25 個指南中，有 3 個發表于 2009 年以前，均對證據分級及推薦強度進行了描述，2 個屬于 B 級指南，1 個屬于 C 級。而屬于 C 類級別的 2 個指南，有 1 個發表于 2013 年。AGREE Ⅱ發布 10 年來，本研究納入的 22 個指南中 A 級指南占比 22.7%。可見指南質量與發布年限沒有明顯相關性。總體上，本研究中循證指南占比較高，88% 的指南能夠在參考證據分級、專家經驗以及充分考慮患者的獲益與風險后給出合理有效的推薦意見，大大提高了證據的可靠性，但是納入的指南整體方法學質量中等。
4.2 指南質量分析
本研究納入的 25 個指南在 AGREE Ⅱ的各領域平均得分分別為 82.44%、51.94%、62.92%、88.61%、47.92%、61.17%。在“范圍與目的”領域中，多數指南能夠詳細描述指南的總目的及涵蓋的衛生問題。在“參與人員”領域中，24%（6/25）的指南在制訂過程中會考慮到目標人群（患者、公眾等）的觀點和選擇，患者作為指南實行的主要受益者，理應參與指南的制訂，有利于指南推薦意見的實施。指南制訂過程中的“嚴謹性”領域不夠，只有 24%（6/25）的指南明確提出指南發表前經過專家的外部審核，且詳細交代外審方法及專家信息。“表達的清晰性”領域平均得分較高，多數指南能夠利用表格、加粗、斜體、加橫線等形式凸顯推薦意見，使得指南的可讀性大大增加。指南的“應用性”領域方面得分較低，形成了“重制訂、輕推廣”模式[32]，研究的大部分經費被用于指南制訂，指南的宣傳推廣不被重視，導致了指南制訂后不能被很好的利用，也就失去了指南的意義，給后續的更新也帶來了困難。在藥物臨床試驗中簽署利益沖突聲明是保證試驗數據真實可靠的基本保障，在本研究中，56%（14/25）的指南充分描述了存在的利益沖突，32%（8/25）的指南未進行利益沖突的聲明，其中中國的 4 個指南，均未說明指南制訂小組成員的利益沖突情況，指南中也未出現藥物或器械的商品名、對贊助商的致謝。2020 年最新版的《藥物臨床試驗質量管理規范》新增了“臨床試驗的實施應當遵守利益沖突回避原則”，給申辦者、研究者和監管部門都提出了新要求，未來的臨床研究應遵循這一原則開展臨床試驗和指南制訂工作。
4.3 藥物治療推薦
在一線治療藥物推薦中，有的指南僅推薦一種藥物，更多的指南進行了多種藥物推薦。不同地區、國家、年份及質量的指南比較發現，急性期治療及預防治療一線用藥推薦一致性較強。
綜合不同地區、不同質量推薦藥物頻次，發作期一線用藥最被認可的是曲坦類以及 NSAIDs。曲坦類屬于高選擇性 5-羥色胺受體激動劑，作用于大腦的血管平滑肌細胞，通過治療大腦血管的收縮障礙，達到緩解偏頭痛的作用，推薦在頭痛發作期越早應用效果越好，具有安全性好，起效快等特點[33]，在指南推薦中也提出了按需選擇口服、皮下注射及噴鼻劑[21, 25]等多種劑型。NSAIDs 通過抑制前列腺素的合成，抑制淋巴細胞活性和活化的 T 淋巴細胞的分化，減少對傳入神經末梢的刺激，直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質的形成和釋放等多種途徑達到鎮痛的效果，最常用的有阿司匹林、對乙酰氨基酚、萘普生等，但要注意長期服用可能誘導藥物過度使用性頭痛以及對消化道造成的不良影響。一個比較曲坦類和 NSAIDs 治療偏頭痛的 Meta 分析提示依曲曲坦可能是比較適合治療偏頭痛的藥物，同時布洛芬因其良好的耐受性，也是一個不錯的選擇[34]。
綜合指南質量級別和推薦頻次，β 受體阻滯劑和抗癲癇藥是預防治療一線用藥中高質量級別指南推薦頻次最多的兩種藥物類別。最常用的 β 受體阻滯劑是非選擇性 β 受體阻滯劑普萘洛爾以及選擇性 β 受體阻滯劑美托洛爾，但具有體位性低血壓、心臟傳導阻滯、氣喘等疾病患者應避免使用[16]。預防治療偏頭痛最常用的抗癲癇藥物是雙丙戊酸鈉/丙戊酸鈉和托吡酯。要注意的是長期使用雙丙戊酸鈉/丙戊酸鈉應定期檢測血常規、肝功能和淀粉酶等，還需關注體重增加、脫發等現象。多項研究支持托吡酯的治療偏頭痛效果，其能夠有效縮短每次頭痛持續時間，減少疼痛發作次數[35]，且對腦血管無不良影響，安全性較高[36,37]。一個臨床研究顯示，氟桂利嗪聯合托吡酯在減少頭痛發作次數，縮短頭痛持續時間，減輕頭痛程度方面優于氟桂利嗪聯合普萘洛爾，且能明顯改善患者腦血管血流及異常神經元放電，安全性較高[38]。肉毒桿菌素 A 是最常用的預防慢性偏頭痛的治療用藥，建議在使用至少 3 種藥物治療無效后使用，并且要嚴格控制藥量及使用時間，防止過度使用此藥物[39]。
在世界衛生組織的定義中，補充/替代醫學（complementary/alternative medicine，CM/AM）指的是并非該國自身傳統或常規醫學一部分、并且尚未被充分納入主流衛生保健系統的一套廣泛的衛生保健做法。在一些國家，“補充醫學”或“替代醫學”與“傳統醫學”交叉使用。中醫藥作為我國的傳統醫學，是當前主要治療手段之一，已成為主流衛生保健系統的一部分。本研究納入的 25 個指南中，只有 2 個指南[4,19]推薦補充替代藥物（中藥湯劑及中成藥、蜂斗菜），其中 1 個[4]是中醫臨床實踐指南，屬 B 級指南；其余的 23 個指南中，有 1 個[25]把中藥、針刺等治療放入其它治療中進行推薦，3 個[14,16,17]將針刺作為 B/C 級推薦。
醫學的發展與傳播需要借助標準化。而補充/替代醫學有其文化淵源，在不同背景下孕育產生，難以在同一環境下進行標準化，這也是阻礙其發展的重要原因之一。隨著 GRADE 方法，CONSORT 聲明等的提出，補充/替代醫學研究越來越規范化，以中醫藥為例，中醫藥講究整體觀念，辨證論治，在一定程度上難以逐條量化，有學者提出根據中醫藥學的特點，采用真實世界研究（real world study，RWS）方法，評價中醫藥在真實臨床環境下的治療效果，外部真實性較高[40]。現階段我們要積極探索、選擇符合中醫藥特點的研究方法。另一方面，中醫藥試驗的設計及論文發表要符合現有規范，提升中醫藥試驗數據的可信度，緩解中醫藥可信證據不足的局面。
4.4 本研究的局限性
本研究僅納入中英文的藥物干預治療偏頭痛指南，且干預人群局限于成人，存在一定的選擇性偏倚。AGREE Ⅱ作為一種質量評價工具，只提供了方法學質量評估，不提供指南內容的評判標準，也不涉及評價推薦意見的可靠性。考慮到不同國家藥物品種存在不一致性，本研究僅針對一線藥物的類別進行了分析。
綜上所述，本研究共納入 25 個藥物干預治療成人偏頭痛相關臨床指南，涵蓋了 4 大洲的 10 個國家，指南總體質量中等，存在地區差異。循證指南的方法學質量優于非循證指南。在一線藥物推薦上，綜合指南質量及推薦頻次，發作期的一線用藥推薦使用曲坦類及 NSAIDs，緩解期的預防一線用藥推薦 β 受體阻滯劑及抗癲癇藥。中藥治療的證據積累尚有待加強。
偏頭痛是一種慢性神經血管性疾病，發病率和致殘率均較高。據估計，至 2016 年，全球偏頭痛患病人數達到了 10.4 億，其中致殘人數達到了 4 510 萬，是全球范圍內致殘的重要原因之一[1]。自 1988 年國際頭痛學會（International Headache Society，IHS）頒布了“頭痛疾患、顱神經痛及顏面痛的分類和診斷標準”，到 2004 年的第二版頭痛疾病的國際分類 ICHD-2（International Classification of Headache Disorder 2nd Edition），再至 2018 年的 ICHD-3（International Classification of Headache Disorder 3rd Edition），偏頭痛的診斷標準逐步明確。2006 年我國發布了偏頭痛診斷與防治專家共識[2]，2011 年發布了國內第一個偏頭痛診治指南[3]，2012 年發布了偏頭痛的中醫臨床實踐指南[4]。
偏頭痛具有反復發作的病情特征，治療手段分為藥物治療和非藥物治療，其中非藥物干預包括訓練患者自主控制心理活動，幫助消除緊張焦慮情緒的生物反饋療法及有創地阻滯星狀神經節、枕大神經等神經阻滯療法等。目前藥物治療仍為主要的治療手段，分為發作期治療以及緩解期的預防治療。近年來，全球多個國家的指南制訂組織在綜合大量新證據基礎上，相繼制訂了藥物干預偏頭痛的指南，并及時修正和更新原有指南內容。
本研究評價全球偏頭痛藥物干預治療指南的方法學質量，并比較不同地區或國家指南中一線治療和預防藥物推薦的異同，分析不同地區/國家、不同質量級別指南中藥物推薦差異，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究疾病：偏頭痛；② 目標人群：成人；③ 干預措施：藥物干預；④ 符合指南定義文獻，包括臨床指南、專家共識、聲明等。
1.1.2 排除標準
① 非中、英文指南；② 同一機構制訂的舊版本指南；③ 非協會/學會/團體組織制訂、發布的指南；④ 指南解讀、譯本、綜述等指南相關文章；⑤ 指南依從性研究；⑥ 指南的后效評價；⑦ 無法獲取全文的指南。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、SinoMed、CNKI、VIP 和 WanFang Data、Up to Date 數據庫，檢索醫脈通、Guideline Central、GIN 和 NICE 等指南網站，搜集藥物干預治療成人偏頭痛的指南，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月 12 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：指南、共識、推薦、聲明、臨床實踐指南、偏頭痛等；英文檢索詞包括：consensus、practice guideline、statement、migraine 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入指南的基本信息，包括指南名稱、發布組織、國家、地區、制訂/更新時間、第一作者等；② 納入指南的基線特征，包括指南制訂目的、涵蓋的衛生問題、應用人群、參與人員、檢索證據的方法及標準、推薦意見是否明確清晰、應用性、編輯的獨立性等；③ 指南針對的疾病類型及推薦藥物名稱和注意事項等。
1.4 納入指南的質量評價
應用 AGREE Ⅱ工具評價偏頭痛治療指南質量[5,6]。由 4 名評價者獨立對納入指南進行質量評價。AGREE Ⅱ評價工具包括以下幾個領域：① 范圍和目的（3 個條目）；② 制訂指南的參與人員（3 個條目）；③ 制訂的嚴謹性（8 個條目）；④ 清晰性與可讀性（3 個條目）；⑤ 適用性（4 個條目）；⑥ 編輯的獨立性（2 個條目）。每個條目根據評價標準按 7 分劃分等級，從 1 分（非常不同意）到 7 分（非常贊同）進行評分。指南某一領域標準化得分（%）=（實際得分?最低可能分）/（最高可能得分?最低可能得分）×100%。
若指南≥6 個領域得分≥60%，則強推薦；若指南≥3 個領域得分≥30%，且有領域得分<60%，則弱推薦；若指南≥3 個領域得分<30%，則不推薦[7]。
1.5 統計分析
采用 Excel 軟件分析比較納入指南的基本特征，包括地區分布、指南質量和藥物推薦差異等。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 168 篇，經逐層篩選后，最終納入 25 個[4, 8-31]成人偏頭痛藥物干預治療相關指南，診斷標準均符合 HIS 制訂的偏頭痛診斷標準（ICHD-1、ICHD-2、ICHD-3beta、ICHD-3），其中英文指南 21 個，中文指南 4 個；循證指南（本研究定義為：有證據級別以及推薦強度描述，基于系統評價形成證據，對干預措施進行利弊評價，依據現有證據來確定推薦意見）22 個，非循證指南 3 個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入指南的基本特征
2.2.1 全球不同地區、國家偏頭痛治療指南的數量分布
納入指南的基本特征見表 1。指南主要集中分布于北美洲的加拿大（6 個）和美國（5 個）及亞洲的中國（4 個），除美國有 1 個非循證指南外，其余均為循證指南。南美洲的巴西有 2 個指南，其中 1 個為非循證指南；歐洲的德國有 2 個指南；其余國家各 1 個指南。指南發布時間較早的是加拿大，其次是德國、中國、巴西。
表1
納入指南的基本特征
2.2.2 納入指南的總體質量
采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）對 4 名評價員的所有指南各領域平均得分進行一致性評價，4 位評價員 AGREE Ⅱ的 6 個領域 ICC 的平均得分均大于 95%，可以認為 4 位評價員評價結果的一致性較高。25 個指南總體質量中等：6 個領域中平均得分≥60%的有 4 個，分別是“范圍與目的”、“嚴謹性”、“清晰性與可讀性”和“編輯的獨立性”領域，其中“清晰性與可讀性”領域平均得分最高。5 個（20.0%）指南為 A 級；18 個（72.0%）指南為 B 級；2 個（8.0%）指南為 C 級。各指南各領域得分情況見表 2。
表2
納入指南的 AGREE Ⅱ各領域平均得分
2.2.3 不同國家指南質量比較
不同國家 AGREE Ⅱ各領域評價得分情況見圖 2。值得注意的是，在“編輯的獨立性”領域，中國和日本在該領域平均得分均為 0，意大利平均得分在 30%～60% 之間，其余國家均>60%。
圖2
不同國家 AGREE Ⅱ各領域平均得分比較
2.2.4 循證與非循證指南 AGREE Ⅱ各領域平均得分比較
循證指南在“范圍與目的”、“嚴謹性”、“清晰性與可讀性”領域平均得分>60%，其余 3 個領域在 30%～60% 之間；非循證指南在“清晰與可讀性”、“編輯的獨立性”領域得分>60%，且有 1 個領域得分<30%。循證指南只有在“編輯的獨立性”領域平均得分低于非循證指南。
3 成人偏頭痛治療指南一線藥物推薦
共有 25 個指南推薦了一線用藥，其中 1 個指南[10]根據現有證據得出沒有一線用藥推薦。6 個指南[8-13]只推薦了急性期治療用藥，7 個指南[14-20]僅推薦了預防治療用藥，12 個指南[4, 21-31]推薦了急性期治療及預防治療一線用藥。
3.1 急性期和預防治療的一線用藥
3.1.1 急性期一線用藥
共 18 個指南[4, 8-13, 21-31]推薦了急性發作一線藥物，其中 1 個指南[10]未得出推薦藥物，2 個指南[25, 30]按照處方藥、非處方藥分類推薦，2 個指南[22, 31]按照發作時頭痛程度分為輕中重程度進行推薦；14 個指南[9, 11-13, 21-25, 27-31]推薦曲坦類作為一線用藥；12 個指南[8-9, 11-12, 22-27, 29, 31]推薦非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）；5 個指南[13, 23, 28, 30-31]推薦麥角胺類；5 個指南[11, 13, 26, 30-31]推薦止吐藥；7 個指南[8-9, 23, 25,27-28, 30]推薦聯合用藥，其中 3 個指南[9, 25, 28]推薦（對乙酰氨基酚/阿司匹林/咖啡因）復方制劑，1 個指南[27]推薦曲坦類+NSAIDs 的聯合用藥，1 個指南[8]推薦對乙酰氨基酚與乙酰水楊酸或布洛芬合用；2 個指南[23, 31]推薦使用布托啡諾等阿片受體激動劑，1 個指南[31]強調在發作重度偏頭痛時使用；1 個指南[22]推薦在發作輕度偏頭痛時，使用大劑量簡單止痛藥。在避免用藥上，1 個指南[8]推薦在急性發作時避免使用麥角胺（表 3）。
表3
納入指南偏頭痛治療一線藥物推薦表
3.1.2 預防一線用藥
共 19 個指南[4, 14-31]推薦了預防一線用藥；其中 1 個指南[28]未得出推薦藥物。推薦 β 受體阻滯劑作為預防一線用藥的有 13 個指南[16, 18, 20-27, 29-31]，推薦抗癲癇藥的有 12 個指南[14, 17-18, 20-23, 25, 27, 29-31]，抗抑郁藥 5 個指南[18, 21, 26, 30-31]，肉毒桿菌素 A 5 個指南[14, 16-17, 22-23]，鈣離子拮抗劑 4 個指南[22, 25, 29, 31]，NSAIDs 1 個指南[31]；在推薦其它藥物作為預防治療一線用藥上，2 個指南[15, 22]推薦 anti-CGRP mAbs；1 個指南[19]推薦草藥蜂斗菜作為預防急性發作偏頭痛（episodic migraine，EM）的一線預防用藥；1 個指南[22]推薦坎地沙坦（candesartan）作為 EM 的一線用藥；2 個指南[20, 23]推薦氟哌曲坦（frovatriptan），其中 1 個指南[20]強調預防月經偏頭痛有效；1 個指南[31]推薦 5-HT 拮抗劑可作為一線預防用藥；1 個指南[4]推薦中藥湯劑、中成藥針對頭痛發作期、緩解期進行辨證論治。在避免使用藥物作為一線用藥時，1 個指南[18]強調不推薦肉毒桿菌素 A 作為發作性偏頭痛的預防，1 個指南[20]不推薦使用拉莫三嗪作為 EM 的預防用藥（表 3）。
3.2 不同地區的指南推薦的一線藥物類別及其頻次
急性期治療一線用藥推薦，北美洲有 8 個指南[10-13, 23, 26, 30-31]，歐洲有 5 個指南[22, 24, 27-29]，亞洲有 4 個指南[4, 9, 21, 25]，WHO 有 1 個指南[8]。北美洲、歐洲、亞洲較一致推薦曲坦類（6/8、5/5、3/4）、NSAIDs（5/8、4/5、2/4）、聯合用藥（2/8、2/5、2/4），北美洲還推薦使用止嘔劑及麥角胺類作為一線用藥（5/8、4/8），亞洲 1 個指南[4]推薦使用中藥湯劑、中成藥等針對頭痛發作期辨證論治（1/4）。WHO 的指南[8]推薦 NSAIDs 及聯合用藥。從國家來看，美國的 3 個指南[10, 23, 30]涉及到急性期用藥，其中 1 個指南[10]未得出推薦藥物，其余 2 個指南[23, 30]均推薦曲坦類、麥角胺類以及聯合用藥；加拿大的 5 個[11-13, 26, 31]急性期用藥指南，較一致推薦曲坦類、NSAIDs 及止嘔劑（4/5、4/5、4/5）；德國一致推薦曲坦類（2/2）；中國較一致推薦曲坦類、NASIDs、聯合用藥（2/3、2/3、2/3）。
預防一線用藥，北美洲有 7 個指南[18-20, 23, 26, 30-31]，歐洲有 6 個指南[15, 22, 24, 27-29]，亞洲有 4 個指南[4, 16, 21, 25]，南美洲有 2 個指南[14, 17]。北美洲、歐洲指南基本一致推薦 β 受體阻滯劑（6/7、4/6）、抗癲癇藥（5/7、3/6）；北美洲指南較一致推薦抗抑郁藥（4/7），1 個指南[31]推薦鈣離子拮抗劑（1/7），1 個指南[23]推薦肉毒桿菌素 A（1/7），1 個指南[19]推薦使用草藥蜂斗菜（1/7）；歐洲指南 2 個[22, 29]推薦鈣離子拮抗劑（2/6），1 個[22]推薦肉毒桿菌素 A（1/6）；亞洲指南一致推薦 β 受體阻滯劑（3/4），基本一致推薦抗癲癇藥（2/4），推薦鈣離子拮抗劑、抗抑郁藥、肉毒桿菌素 A、中醫藥各 1 個（1/4、1/4、1/4、1/4）；南美洲指南一致推薦抗癲癇藥及肉毒桿菌素 A 作為預防治療一線用藥（2/2、2/2）。從國家來看，美國一致推薦抗癲癇藥、β 受體阻滯劑作為偏頭痛預防治療一線用藥（3/4、3/4）；加拿大一致推薦 β 受體阻滯劑和抗抑郁藥（3/3、3/3）；中國較一致推薦 β 受體阻滯劑（2/3）；巴西一致推薦抗癲癇藥和肉毒桿菌素 A（2/2）。
3.3 不同質量級別的指南推薦的一線藥物類別及其頻次
急性期治療一線用藥 A 級指南 4 個[12, 23-24, 27]，B 級 13 個[4, 8-11, 13, 21-22, 25-26, 28-29, 31]，C 級 1 個[30]；其中 A 級指南一致推薦曲坦類、NSAIDs（4/4/、4/4），2 個[23, 27]推薦聯合用藥、1 個[23]推薦麥角胺類；B 級指南中基本一致推薦曲坦類和 NSAIDs（9/13、8/13），4 個[8-9, 25, 28]推薦聯合用藥（4/13），4 個[11, 13, 26, 31]推薦止嘔劑（4/13），3 個[13,28, 31]推薦麥角胺類（3/13），1 個[4]推薦中藥湯劑、中成藥等補充替代藥物（1/13）；C 級推薦曲坦類、麥角胺類、止嘔劑和聯合用藥。
預防治療一線用藥中，A 級指南 4 個[18, 23-24, 27]，B 級指南 13 個[4, 14-16, 19-22, 25-26, 28-29, 31]，C 級指南 2 個[17, 30]；A 級指南一致推薦 β 受體阻滯劑（4/4），基本一致推薦抗癲癇藥（3/4），1 個[18]推薦抗抑郁藥，1 個[18]不推薦肉毒桿菌素 A；B 級指南推薦 β 受體阻滯劑和抗癲癇藥較多（8/13、7/13），4 個[22, 25, 29, 31]推薦使用鈣離子拮抗劑（4/13），3 個[21, 26, 31]推薦使用抗抑郁藥（3/13），3 個[14, 16, 22]推薦使用肉毒桿菌素 A（3/13），2 個[4, 19]推薦使用補充替代藥物（2/13）；C 級指南一致推薦抗癲癇藥作為一線治療用藥（2/2），分別有 1/2 推薦使用 β 受體阻滯劑、抗抑郁藥、肉毒桿菌素 A。
4 討論
4.1 納入指南的一般情況
本研究納入指南均由相關專業協會和指南組織制訂發布，發布時間橫跨 22 年（1997 年～2019 年）。北美洲的加拿大發布相關指南最多，有 6 個，其次是美國（5 個）、中國（4 個）、德國（2 個）、巴西（2 個）；非洲及大洋洲的各國家缺乏偏頭痛藥物干預的相關指南，這與 2019 年《柳葉刀神經病學》雜志發表的 1990～2016 年 15 種神經系統疾病中偏頭痛致殘率的地區性一致[1]。指南制訂存在地區差異，可能與各地區經濟發展水平，疾病的流行特征、負擔特點等相關。
AGREE 自 2003 年發布，2005 年由國內學者翻譯引入中國；2009 年 AGREE Next Steps 協會發布了 AGREE Ⅱ。本研究納入的 25 個指南中，有 3 個發表于 2009 年以前，均對證據分級及推薦強度進行了描述，2 個屬于 B 級指南，1 個屬于 C 級。而屬于 C 類級別的 2 個指南，有 1 個發表于 2013 年。AGREE Ⅱ發布 10 年來，本研究納入的 22 個指南中 A 級指南占比 22.7%。可見指南質量與發布年限沒有明顯相關性。總體上，本研究中循證指南占比較高，88% 的指南能夠在參考證據分級、專家經驗以及充分考慮患者的獲益與風險后給出合理有效的推薦意見，大大提高了證據的可靠性，但是納入的指南整體方法學質量中等。
4.2 指南質量分析
本研究納入的 25 個指南在 AGREE Ⅱ的各領域平均得分分別為 82.44%、51.94%、62.92%、88.61%、47.92%、61.17%。在“范圍與目的”領域中，多數指南能夠詳細描述指南的總目的及涵蓋的衛生問題。在“參與人員”領域中，24%（6/25）的指南在制訂過程中會考慮到目標人群（患者、公眾等）的觀點和選擇，患者作為指南實行的主要受益者，理應參與指南的制訂，有利于指南推薦意見的實施。指南制訂過程中的“嚴謹性”領域不夠，只有 24%（6/25）的指南明確提出指南發表前經過專家的外部審核，且詳細交代外審方法及專家信息。“表達的清晰性”領域平均得分較高，多數指南能夠利用表格、加粗、斜體、加橫線等形式凸顯推薦意見，使得指南的可讀性大大增加。指南的“應用性”領域方面得分較低，形成了“重制訂、輕推廣”模式[32]，研究的大部分經費被用于指南制訂，指南的宣傳推廣不被重視，導致了指南制訂后不能被很好的利用，也就失去了指南的意義，給后續的更新也帶來了困難。在藥物臨床試驗中簽署利益沖突聲明是保證試驗數據真實可靠的基本保障，在本研究中，56%（14/25）的指南充分描述了存在的利益沖突，32%（8/25）的指南未進行利益沖突的聲明，其中中國的 4 個指南，均未說明指南制訂小組成員的利益沖突情況，指南中也未出現藥物或器械的商品名、對贊助商的致謝。2020 年最新版的《藥物臨床試驗質量管理規范》新增了“臨床試驗的實施應當遵守利益沖突回避原則”，給申辦者、研究者和監管部門都提出了新要求，未來的臨床研究應遵循這一原則開展臨床試驗和指南制訂工作。
4.3 藥物治療推薦
在一線治療藥物推薦中，有的指南僅推薦一種藥物，更多的指南進行了多種藥物推薦。不同地區、國家、年份及質量的指南比較發現，急性期治療及預防治療一線用藥推薦一致性較強。
綜合不同地區、不同質量推薦藥物頻次，發作期一線用藥最被認可的是曲坦類以及 NSAIDs。曲坦類屬于高選擇性 5-羥色胺受體激動劑，作用于大腦的血管平滑肌細胞，通過治療大腦血管的收縮障礙，達到緩解偏頭痛的作用，推薦在頭痛發作期越早應用效果越好，具有安全性好，起效快等特點[33]，在指南推薦中也提出了按需選擇口服、皮下注射及噴鼻劑[21, 25]等多種劑型。NSAIDs 通過抑制前列腺素的合成，抑制淋巴細胞活性和活化的 T 淋巴細胞的分化，減少對傳入神經末梢的刺激，直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質的形成和釋放等多種途徑達到鎮痛的效果，最常用的有阿司匹林、對乙酰氨基酚、萘普生等，但要注意長期服用可能誘導藥物過度使用性頭痛以及對消化道造成的不良影響。一個比較曲坦類和 NSAIDs 治療偏頭痛的 Meta 分析提示依曲曲坦可能是比較適合治療偏頭痛的藥物，同時布洛芬因其良好的耐受性，也是一個不錯的選擇[34]。
綜合指南質量級別和推薦頻次，β 受體阻滯劑和抗癲癇藥是預防治療一線用藥中高質量級別指南推薦頻次最多的兩種藥物類別。最常用的 β 受體阻滯劑是非選擇性 β 受體阻滯劑普萘洛爾以及選擇性 β 受體阻滯劑美托洛爾，但具有體位性低血壓、心臟傳導阻滯、氣喘等疾病患者應避免使用[16]。預防治療偏頭痛最常用的抗癲癇藥物是雙丙戊酸鈉/丙戊酸鈉和托吡酯。要注意的是長期使用雙丙戊酸鈉/丙戊酸鈉應定期檢測血常規、肝功能和淀粉酶等，還需關注體重增加、脫發等現象。多項研究支持托吡酯的治療偏頭痛效果，其能夠有效縮短每次頭痛持續時間，減少疼痛發作次數[35]，且對腦血管無不良影響，安全性較高[36,37]。一個臨床研究顯示，氟桂利嗪聯合托吡酯在減少頭痛發作次數，縮短頭痛持續時間，減輕頭痛程度方面優于氟桂利嗪聯合普萘洛爾，且能明顯改善患者腦血管血流及異常神經元放電，安全性較高[38]。肉毒桿菌素 A 是最常用的預防慢性偏頭痛的治療用藥，建議在使用至少 3 種藥物治療無效后使用，并且要嚴格控制藥量及使用時間，防止過度使用此藥物[39]。
在世界衛生組織的定義中，補充/替代醫學（complementary/alternative medicine，CM/AM）指的是并非該國自身傳統或常規醫學一部分、并且尚未被充分納入主流衛生保健系統的一套廣泛的衛生保健做法。在一些國家，“補充醫學”或“替代醫學”與“傳統醫學”交叉使用。中醫藥作為我國的傳統醫學，是當前主要治療手段之一，已成為主流衛生保健系統的一部分。本研究納入的 25 個指南中，只有 2 個指南[4,19]推薦補充替代藥物（中藥湯劑及中成藥、蜂斗菜），其中 1 個[4]是中醫臨床實踐指南，屬 B 級指南；其余的 23 個指南中，有 1 個[25]把中藥、針刺等治療放入其它治療中進行推薦，3 個[14,16,17]將針刺作為 B/C 級推薦。
醫學的發展與傳播需要借助標準化。而補充/替代醫學有其文化淵源，在不同背景下孕育產生，難以在同一環境下進行標準化，這也是阻礙其發展的重要原因之一。隨著 GRADE 方法，CONSORT 聲明等的提出，補充/替代醫學研究越來越規范化，以中醫藥為例，中醫藥講究整體觀念，辨證論治，在一定程度上難以逐條量化，有學者提出根據中醫藥學的特點，采用真實世界研究（real world study，RWS）方法，評價中醫藥在真實臨床環境下的治療效果，外部真實性較高[40]。現階段我們要積極探索、選擇符合中醫藥特點的研究方法。另一方面，中醫藥試驗的設計及論文發表要符合現有規范，提升中醫藥試驗數據的可信度，緩解中醫藥可信證據不足的局面。
4.4 本研究的局限性
本研究僅納入中英文的藥物干預治療偏頭痛指南，且干預人群局限于成人，存在一定的選擇性偏倚。AGREE Ⅱ作為一種質量評價工具，只提供了方法學質量評估，不提供指南內容的評判標準，也不涉及評價推薦意見的可靠性。考慮到不同國家藥物品種存在不一致性，本研究僅針對一線藥物的類別進行了分析。
綜上所述，本研究共納入 25 個藥物干預治療成人偏頭痛相關臨床指南，涵蓋了 4 大洲的 10 個國家，指南總體質量中等，存在地區差異。循證指南的方法學質量優于非循證指南。在一線藥物推薦上，綜合指南質量及推薦頻次，發作期的一線用藥推薦使用曲坦類及 NSAIDs，緩解期的預防一線用藥推薦 β 受體阻滯劑及抗癲癇藥。中藥治療的證據積累尚有待加強。
