引用本文： 李樂, 楊楠, 周奇, 羅旭飛, 岳紅梅. 辛伐他汀輔助治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(2): 145-152. doi: 10.7507/1672-2531.202006107 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一種以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病[1]。世界衛生組織 2016 年數據顯示，COPD 是全球第三大死亡原因[2]。中國成人肺部健康研究結果顯示：我國 20 歲及以上成人的 COPD 患病率為 8.6%，其中 20～39 歲人群患病率為 2.1%，40 歲以上人群為 13.7%[3]。COPD 及其并發癥給患者和社會造成了嚴重負擔。目前臨床上常用的藥物治療方案包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰藥、抗生素等[1]，但現有治療方案對部分患者治療效果欠佳。研究顯示，用于降脂治療的他汀類藥物在 COPD 治療中可能具有抗炎、改善肺功能、緩解病情惡化等作用，但目前不同研究的治療效果存在分歧[4-7]。因此，本研究系統評價不同劑量辛伐他汀輔助治療 COPD 的有效性和安全性，以期為臨床醫生用藥決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據 COPD 全球倡議（GOLD 指南）[8]或中華醫學會指南[9]診斷為 COPD 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服辛伐他汀輔助治療，療程在 2 周以上；對照組：使用安慰劑治療或不予干預。兩組其他 COPD 治療措施一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肺功能：① 第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）；②第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）；次要結局指標：①炎性指標：CRP、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α；② COPD 評分（CAT）；③ 6 分鐘步行距離；④ COPD 急性加重次數：⑤不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 關鍵結局數據信息不全；④ 研究對象合并其他肺部疾病。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫，搜集辛伐他汀輔助治療 COPD 有效性和安全性的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 5 月 15 日。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic airway obstruction*、emphysema、chronic bronchitis、lung diseases, obstructive、COLD、COAD、COPD、COBD、simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor 等；中文檢索詞包括：慢性氣道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、辛伐他汀等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和病情分期等；③ 辛伐他汀治療和安慰劑治療的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊中推薦的偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。采用 Egger’s 檢驗[11]進行發表偏倚評估。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 661 篇，經逐層篩選后，最終納入 22 個 RCT[12-33]，共 2 377 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肺功能
2.3.1.1 FEV1%pred
共納入 11 個 RCT[14, 16, 17, 19, 22, 24, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 601 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療可提高 FEV1%pred［MD=5.43，95%CI（0.95，9.91），P=0.018］。以不同劑量進行亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1%pred［MD=3.98，95%CI（1.45，6.51），P=0.002］，而 40 mg 無效（表 3）。因 Criner 等[31]關于該指標的統計方法與其他研究不同，故未進行合并，在該研究中，40 mg 的辛伐他汀也對提高 FEV1%pred 無效。以不同療程進行亞組分析，結果顯示：療程 6 個月時有效［MD=8.05，95%CI（4.93，11.17），P<0.001］，而療程 3 個月時無效。以不同疾病狀態進行亞組分析，結果顯示：辛伐他汀對急性加重期［MD=13.38，95%CI（2.84，23.93），P=0.013］和穩定期［MD=1.48，95%CI（0.54，2.41），P=0.002］的患者 FEV1%pred 均有效。
表3
各結局指標的 Meta 分析結果
2.3.1.2 FEV1/FVC
共納入 12 個 RCT[15-18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 770 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可提高 FEV1/FVC。以不同劑量進行亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1/FVC［MD=3.87，95%CI（2.57，5.18），P=0.000］，而 40 mg 無效（表 3）。因 Criner 等[31]關于該指標的統計方法與其他研究不同，故未進行合并，在該研究中，40 mg 的辛伐他汀也對提高 FEV1/FVC 無效。按照治療療程為 1、3、6 個月進行亞組分析后顯示，1 個月［MD=11.34，95%CI（?0.55，23.22），P=0.062］、3 個月［MD=1.56，95%CI（?2.31，5.43），P=0.428］治療無效，6 個月［MD=4.86，95%CI（2.79，6.94），P<0.001］治療有效。
2.3.2 炎癥指標
2.3.2.1 CRP
共納入 7 個 RCT[15, 19, 21, 26-28, 30]，包含 414 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 CRP。亞組分析結果顯示：僅 20 mg 的辛伐他汀可降低 CRP［MD=?1.97，95%CI（?2.51，?1.43），P<0.001］，而 40 mg 無效（表 3）。
2.3.2.2 hs-CRP
共納入 4 個 RCT[20, 23, 29, 32]，包含 219 例患者，辛伐他汀治療劑量均為 20 mg。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 hs-CRP［MD=?2.44，95%CI（?4.74，?0.13），P=0.038］（表 3）。
2.3.2.3 IL-6
共納入 7 個 RCT[16, 19, 20, 25, 26, 28, 30]，包含 368 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：各種劑量辛伐他汀輔助治療均不能降低 IL-6。亞組分析結果顯示：各種劑量辛伐他汀對降低 IL-6 均無效（表 3）。
2.3.2.4 IL-8
共納入 5 個 RCT[14, 18, 25, 27, 30]，包含 349 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 IL-8［SMD=?1.15，95%CI（?1.83，?0.48），P=0.001］。亞組分析結果顯示：20 mg 的辛伐他汀可降低 IL-8［SMD=?1.22，95%CI（?2.21，?0.24），P=0.015］，而 40 mg 無效（表 3）。
2.3.2.5 TNF-α
共納入 9 個 RCT[14-16, 18, 20, 25-28]，包含 607 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 TNF-α［SMD=?0.71，95%CI（?1.01，?0.41），P<0.001］。亞組分析結果顯示：20 mg 的辛伐他汀可降低 TNF-α［SMD=?0.76，95%CI（?0.95，?0.57），P<0.001］，而 40 mg 無效；辛伐他汀治療對穩定期 COPD 患者 TNF-α 降低無效［SMD=?0.52，95%CI（?1.04，0.00），P=0.051］，但能降低急性加重期 COPD 患者 TNF-α 水平［SMD=?0.79，95%CI（?1.26，?0.31），P=0.001］。
2.3.3 CAT
共納入 5 個 RCT[12, 13, 24, 32, 33]，包含 394 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：各種劑量的辛伐他汀均可降低 CAT（表 3）。
2.3.4 6 分鐘步行距離
共納入 4 個 RCT[18, 20, 29, 30]，包含 243 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療不能增加患者 6 分鐘步行距離（表 3）。
2.3.5 COPD 急性加重次數
共納入 4 個 RCT[15, 18, 22, 31]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組急性加重次數的差異無統計學意義（表 3）。因 Criner 等的研究[31]關于急性加重次數的統計方法與另外 3 個研究不同，并未將數據進行合并，其結果也顯示兩組差異無統計學意義。
2.3.6 不良反應發生率
共納入 14 個 RCT[14-16, 18-20, 22, 24, 26, 28-32]。在辛伐他汀劑量為 20 mg 的 9 個研究[14-16, 19, 20, 24, 26, 29 32]中，6 個研究[14-16, 19, 26, 32]無不良反應的發生；1 個研究[20]有 2 例患者出現輕度轉氨酶升高，但未說明具體人數；1 個研究[24]試驗組有 2 例患者轉氨酶輕度升高，其余患者均無明顯不良反應；1 個研究[29]報道了肌肉骨骼、呼吸系統、胃腸道等方面的不良反應，但兩組差異無統計學意義。在辛伐他汀劑量為 40 mg 的 5 個研究[18, 22, 28, 30, 31]中，2 個研究[18, 28]無不良反應發生；1 個研究[22]試驗組有 2 例患者出現惡心、腹瀉，對照組有 1 例出現皮疹、瘙癢，對癥治療后好轉；1 個研究[30]試驗組有一人因不良反應退出，但未說明癥狀；1 個研究[31]顯示兩組在呼吸系統、心血管、胃腸道、腫瘤等方面不良反應發生率的差異無統計學意義。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示郭新躍[17]、陳煥珍[18]和Kaczmarek[28]3 個研究對結果的影響較大，考慮因為劑量和療程不同所致，但剔除以上研究后合并分析結果未發生方向性變化，說明 Meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
針對 FEV1/FVC 這一結局指標進行發表偏倚檢驗，Egger’s 檢驗結果（P=0.939）提示存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究對辛伐他汀輔助治療 COPD 的 RCT 進行 Meta 分析，較之前的系統評價[6, 7]納入了更多研究，并以不同劑量、不同治療時間、不同疾病狀態等為依據進行了亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀治療可改善 COPD 患者 FEV1/FVC、FEV1%pred，而 40 mg 無效；治療時間為 3 個月無效，而 6 個月有效。分析可能的原因有：① 辛伐他汀劑量為 20 mg 的研究，療程多在 3 個月以上，而劑量為 40 mg 的研究療程多在 3 個月及以下，治療時間長短而非劑量可能是造成療效差異的原因之一；② 辛伐他汀在體內的代謝與分布與細胞色素 P450 3A4（CYP450 3A4）和 P 糖蛋白轉運子的活性相關[34, 35]，而 CYP450 酶系和 P 糖蛋白的基因存在多態性，此外他汀類藥物的吸收主要在肝臟，肝臟在吸收他汀類藥物的過程中，細胞膜上的陰離子轉運多肽發揮重要作用，而陰離子轉運多肽 C 基因也存在多態性，以上原因導致了他汀在不同種族人群間藥物生物利用度的差異[36, 37]，目前研究認為亞洲人群較敏感[38]。本研究納入辛伐他汀劑量為 40 mg 的 7 個研究中，有 4 個研究對象為歐洲、北美洲人群，而納入辛伐他汀劑量為 20 mg 的 15 個研究中，14 個研究對象為亞洲人群；③ 同時患有心血管疾病和較高基線血脂的 COPD 患者使用他汀類藥物后可能會有更大的好處，包括肺功能的改善，而對于 LDL-C 水平正常的患者則沒有影響[39]，心血管風險升高的 COPD 患者可能是他汀類藥物的合適應用人群。納入辛伐他汀劑量為 40 mg 的 7 個研究中，有 5 個研究將有心血管疾病或總膽固醇升高的符合他汀類藥物治療標準的患者排除在外。將肺功能和炎癥指標中以不同疾病狀態為依據進行分組后，對兩組之間治療劑量、時間差異均較小的結局指標 FEV1%pred、TNF-α 進行了分析，結果顯示辛伐他汀對急性加重期、穩定期 FEV1%pred 均有效，對穩定期炎性指標 TNF-α 無效，對急性加重期 TNF-α 有效，考慮與急性加重期炎癥反應加重有關。
炎癥機制是 COPD 的主要發病機制，與氣道和肺實質的慢性炎癥有關，也與全身性炎癥有關[40]。既往的研究顯示，他汀類藥物在 COPD 治療中，具有抗炎、抗氧化等作用[41]，還可減少肺功能的下降[42]，減少病情的惡化[43]。在改善肺功能、降低炎癥介質方面，本研究得出的結論與 Lu 等[6]的 Meta 分析結論一致，但在能否降低 COPD 患者的急性加重次數方面，本研究結果顯示辛伐他汀與降低 COPD 急性加重無關。有隊列研究[44]表明，他汀類藥物可能僅在合并心血管疾病的 COPD 患者中，能降低惡化風險。最新一個隊列研究[45]顯示，他汀類藥物的使用與 COPD 患者首次加重后住院惡化的風險顯著降低有關，在頻繁惡化患者中使用他汀類藥物，只對 75 歲及以上合并糖尿病、高血壓或心血管疾病的男性患者（肺癌或抑郁癥患者除外）提供保護作用。本研究納入的絕大部分研究排除了患有心血管疾病的患者，可能是該結局指標陰性的原因之一。
本研究的局限性：① 納入研究絕大部分未報告具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，存在選擇、實施和測量偏倚風險較大，影響結果的準確性；② 納入研究療程跨度較大，對部分結局指標無法進行時間亞組分析，存在一定的異質性；③ 大部分研究未報告研究對象的氣流受限嚴重程度及基礎治療具體方案，無法根據其進行亞組分析，雖對治療前后差值進行 Meta 分析以期減少各研究間差異，但仍可能對結果造成一定影響。
綜上所述，當前有限證據表明，20 mg 的辛伐他汀作為 COPD 患者常規治療的輔助治療，長期治療后可改善患者肺功能、降低炎性指標、優化 CAT 評分等。目前在 COPD 指南中，尚無他汀類藥物治療的推薦，臨床中他汀類藥物主要應用于心血管疾病的患者，故對有心血管疾病危險因素的 COPD 患者，長期使用 20 mg 的辛伐他汀治療可能獲益。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一種以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病[1]。世界衛生組織 2016 年數據顯示，COPD 是全球第三大死亡原因[2]。中國成人肺部健康研究結果顯示：我國 20 歲及以上成人的 COPD 患病率為 8.6%，其中 20～39 歲人群患病率為 2.1%，40 歲以上人群為 13.7%[3]。COPD 及其并發癥給患者和社會造成了嚴重負擔。目前臨床上常用的藥物治療方案包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰藥、抗生素等[1]，但現有治療方案對部分患者治療效果欠佳。研究顯示，用于降脂治療的他汀類藥物在 COPD 治療中可能具有抗炎、改善肺功能、緩解病情惡化等作用，但目前不同研究的治療效果存在分歧[4-7]。因此，本研究系統評價不同劑量辛伐他汀輔助治療 COPD 的有效性和安全性，以期為臨床醫生用藥決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據 COPD 全球倡議（GOLD 指南）[8]或中華醫學會指南[9]診斷為 COPD 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服辛伐他汀輔助治療，療程在 2 周以上；對照組：使用安慰劑治療或不予干預。兩組其他 COPD 治療措施一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肺功能：① 第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）；②第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）；次要結局指標：①炎性指標：CRP、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α；② COPD 評分（CAT）；③ 6 分鐘步行距離；④ COPD 急性加重次數：⑤不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 關鍵結局數據信息不全；④ 研究對象合并其他肺部疾病。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫，搜集辛伐他汀輔助治療 COPD 有效性和安全性的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 5 月 15 日。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic airway obstruction*、emphysema、chronic bronchitis、lung diseases, obstructive、COLD、COAD、COPD、COBD、simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor 等；中文檢索詞包括：慢性氣道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、辛伐他汀等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和病情分期等；③ 辛伐他汀治療和安慰劑治療的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊中推薦的偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。采用 Egger’s 檢驗[11]進行發表偏倚評估。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 661 篇，經逐層篩選后，最終納入 22 個 RCT[12-33]，共 2 377 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肺功能
2.3.1.1 FEV1%pred
共納入 11 個 RCT[14, 16, 17, 19, 22, 24, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 601 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療可提高 FEV1%pred［MD=5.43，95%CI（0.95，9.91），P=0.018］。以不同劑量進行亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1%pred［MD=3.98，95%CI（1.45，6.51），P=0.002］，而 40 mg 無效（表 3）。因 Criner 等[31]關于該指標的統計方法與其他研究不同，故未進行合并，在該研究中，40 mg 的辛伐他汀也對提高 FEV1%pred 無效。以不同療程進行亞組分析，結果顯示：療程 6 個月時有效［MD=8.05，95%CI（4.93，11.17），P<0.001］，而療程 3 個月時無效。以不同疾病狀態進行亞組分析，結果顯示：辛伐他汀對急性加重期［MD=13.38，95%CI（2.84，23.93），P=0.013］和穩定期［MD=1.48，95%CI（0.54，2.41），P=0.002］的患者 FEV1%pred 均有效。
表3
各結局指標的 Meta 分析結果
2.3.1.2 FEV1/FVC
共納入 12 個 RCT[15-18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 770 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可提高 FEV1/FVC。以不同劑量進行亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1/FVC［MD=3.87，95%CI（2.57，5.18），P=0.000］，而 40 mg 無效（表 3）。因 Criner 等[31]關于該指標的統計方法與其他研究不同，故未進行合并，在該研究中，40 mg 的辛伐他汀也對提高 FEV1/FVC 無效。按照治療療程為 1、3、6 個月進行亞組分析后顯示，1 個月［MD=11.34，95%CI（?0.55，23.22），P=0.062］、3 個月［MD=1.56，95%CI（?2.31，5.43），P=0.428］治療無效，6 個月［MD=4.86，95%CI（2.79，6.94），P<0.001］治療有效。
2.3.2 炎癥指標
2.3.2.1 CRP
共納入 7 個 RCT[15, 19, 21, 26-28, 30]，包含 414 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 CRP。亞組分析結果顯示：僅 20 mg 的辛伐他汀可降低 CRP［MD=?1.97，95%CI（?2.51，?1.43），P<0.001］，而 40 mg 無效（表 3）。
2.3.2.2 hs-CRP
共納入 4 個 RCT[20, 23, 29, 32]，包含 219 例患者，辛伐他汀治療劑量均為 20 mg。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 hs-CRP［MD=?2.44，95%CI（?4.74，?0.13），P=0.038］（表 3）。
2.3.2.3 IL-6
共納入 7 個 RCT[16, 19, 20, 25, 26, 28, 30]，包含 368 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：各種劑量辛伐他汀輔助治療均不能降低 IL-6。亞組分析結果顯示：各種劑量辛伐他汀對降低 IL-6 均無效（表 3）。
2.3.2.4 IL-8
共納入 5 個 RCT[14, 18, 25, 27, 30]，包含 349 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 IL-8［SMD=?1.15，95%CI（?1.83，?0.48），P=0.001］。亞組分析結果顯示：20 mg 的辛伐他汀可降低 IL-8［SMD=?1.22，95%CI（?2.21，?0.24），P=0.015］，而 40 mg 無效（表 3）。
2.3.2.5 TNF-α
共納入 9 個 RCT[14-16, 18, 20, 25-28]，包含 607 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療后可降低 TNF-α［SMD=?0.71，95%CI（?1.01，?0.41），P<0.001］。亞組分析結果顯示：20 mg 的辛伐他汀可降低 TNF-α［SMD=?0.76，95%CI（?0.95，?0.57），P<0.001］，而 40 mg 無效；辛伐他汀治療對穩定期 COPD 患者 TNF-α 降低無效［SMD=?0.52，95%CI（?1.04，0.00），P=0.051］，但能降低急性加重期 COPD 患者 TNF-α 水平［SMD=?0.79，95%CI（?1.26，?0.31），P=0.001］。
2.3.3 CAT
共納入 5 個 RCT[12, 13, 24, 32, 33]，包含 394 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：各種劑量的辛伐他汀均可降低 CAT（表 3）。
2.3.4 6 分鐘步行距離
共納入 4 個 RCT[18, 20, 29, 30]，包含 243 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：辛伐他汀輔助治療不能增加患者 6 分鐘步行距離（表 3）。
2.3.5 COPD 急性加重次數
共納入 4 個 RCT[15, 18, 22, 31]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組急性加重次數的差異無統計學意義（表 3）。因 Criner 等的研究[31]關于急性加重次數的統計方法與另外 3 個研究不同，并未將數據進行合并，其結果也顯示兩組差異無統計學意義。
2.3.6 不良反應發生率
共納入 14 個 RCT[14-16, 18-20, 22, 24, 26, 28-32]。在辛伐他汀劑量為 20 mg 的 9 個研究[14-16, 19, 20, 24, 26, 29 32]中，6 個研究[14-16, 19, 26, 32]無不良反應的發生；1 個研究[20]有 2 例患者出現輕度轉氨酶升高，但未說明具體人數；1 個研究[24]試驗組有 2 例患者轉氨酶輕度升高，其余患者均無明顯不良反應；1 個研究[29]報道了肌肉骨骼、呼吸系統、胃腸道等方面的不良反應，但兩組差異無統計學意義。在辛伐他汀劑量為 40 mg 的 5 個研究[18, 22, 28, 30, 31]中，2 個研究[18, 28]無不良反應發生；1 個研究[22]試驗組有 2 例患者出現惡心、腹瀉，對照組有 1 例出現皮疹、瘙癢，對癥治療后好轉；1 個研究[30]試驗組有一人因不良反應退出，但未說明癥狀；1 個研究[31]顯示兩組在呼吸系統、心血管、胃腸道、腫瘤等方面不良反應發生率的差異無統計學意義。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示郭新躍[17]、陳煥珍[18]和Kaczmarek[28]3 個研究對結果的影響較大，考慮因為劑量和療程不同所致，但剔除以上研究后合并分析結果未發生方向性變化，說明 Meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
針對 FEV1/FVC 這一結局指標進行發表偏倚檢驗，Egger’s 檢驗結果（P=0.939）提示存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究對辛伐他汀輔助治療 COPD 的 RCT 進行 Meta 分析，較之前的系統評價[6, 7]納入了更多研究，并以不同劑量、不同治療時間、不同疾病狀態等為依據進行了亞組分析，結果顯示：20 mg 的辛伐他汀治療可改善 COPD 患者 FEV1/FVC、FEV1%pred，而 40 mg 無效；治療時間為 3 個月無效，而 6 個月有效。分析可能的原因有：① 辛伐他汀劑量為 20 mg 的研究，療程多在 3 個月以上，而劑量為 40 mg 的研究療程多在 3 個月及以下，治療時間長短而非劑量可能是造成療效差異的原因之一；② 辛伐他汀在體內的代謝與分布與細胞色素 P450 3A4（CYP450 3A4）和 P 糖蛋白轉運子的活性相關[34, 35]，而 CYP450 酶系和 P 糖蛋白的基因存在多態性，此外他汀類藥物的吸收主要在肝臟，肝臟在吸收他汀類藥物的過程中，細胞膜上的陰離子轉運多肽發揮重要作用，而陰離子轉運多肽 C 基因也存在多態性，以上原因導致了他汀在不同種族人群間藥物生物利用度的差異[36, 37]，目前研究認為亞洲人群較敏感[38]。本研究納入辛伐他汀劑量為 40 mg 的 7 個研究中，有 4 個研究對象為歐洲、北美洲人群，而納入辛伐他汀劑量為 20 mg 的 15 個研究中，14 個研究對象為亞洲人群；③ 同時患有心血管疾病和較高基線血脂的 COPD 患者使用他汀類藥物后可能會有更大的好處，包括肺功能的改善，而對于 LDL-C 水平正常的患者則沒有影響[39]，心血管風險升高的 COPD 患者可能是他汀類藥物的合適應用人群。納入辛伐他汀劑量為 40 mg 的 7 個研究中，有 5 個研究將有心血管疾病或總膽固醇升高的符合他汀類藥物治療標準的患者排除在外。將肺功能和炎癥指標中以不同疾病狀態為依據進行分組后，對兩組之間治療劑量、時間差異均較小的結局指標 FEV1%pred、TNF-α 進行了分析，結果顯示辛伐他汀對急性加重期、穩定期 FEV1%pred 均有效，對穩定期炎性指標 TNF-α 無效，對急性加重期 TNF-α 有效，考慮與急性加重期炎癥反應加重有關。
炎癥機制是 COPD 的主要發病機制，與氣道和肺實質的慢性炎癥有關，也與全身性炎癥有關[40]。既往的研究顯示，他汀類藥物在 COPD 治療中，具有抗炎、抗氧化等作用[41]，還可減少肺功能的下降[42]，減少病情的惡化[43]。在改善肺功能、降低炎癥介質方面，本研究得出的結論與 Lu 等[6]的 Meta 分析結論一致，但在能否降低 COPD 患者的急性加重次數方面，本研究結果顯示辛伐他汀與降低 COPD 急性加重無關。有隊列研究[44]表明，他汀類藥物可能僅在合并心血管疾病的 COPD 患者中，能降低惡化風險。最新一個隊列研究[45]顯示，他汀類藥物的使用與 COPD 患者首次加重后住院惡化的風險顯著降低有關，在頻繁惡化患者中使用他汀類藥物，只對 75 歲及以上合并糖尿病、高血壓或心血管疾病的男性患者（肺癌或抑郁癥患者除外）提供保護作用。本研究納入的絕大部分研究排除了患有心血管疾病的患者，可能是該結局指標陰性的原因之一。
本研究的局限性：① 納入研究絕大部分未報告具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，存在選擇、實施和測量偏倚風險較大，影響結果的準確性；② 納入研究療程跨度較大，對部分結局指標無法進行時間亞組分析，存在一定的異質性；③ 大部分研究未報告研究對象的氣流受限嚴重程度及基礎治療具體方案，無法根據其進行亞組分析，雖對治療前后差值進行 Meta 分析以期減少各研究間差異，但仍可能對結果造成一定影響。
綜上所述，當前有限證據表明，20 mg 的辛伐他汀作為 COPD 患者常規治療的輔助治療，長期治療后可改善患者肺功能、降低炎性指標、優化 CAT 評分等。目前在 COPD 指南中，尚無他汀類藥物治療的推薦，臨床中他汀類藥物主要應用于心血管疾病的患者，故對有心血管疾病危險因素的 COPD 患者，長期使用 20 mg 的辛伐他汀治療可能獲益。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
