引用本文： 熊國兵, 毛宇, 王世澤, 邱明星. 腎部分切除術后切緣陽性對患者結局影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1193-1198. doi: 10.7507/1672-2531.202006065 復制
腎癌占所有癌癥的 3%，近年來，其年發病率以 2% 增長[1]。腎部分切除術（partial nephrectomy，PN）是治療局限早期腎癌（T1-2N0M0）的標準方法，可更好保護患者腎功能，從而潛在地降低心血管疾病的發生風險，提高患者生活質量[2-5]。然而，約 2%～8% 的 PN 患者術后切緣呈陽性[6]。目前對術后切緣狀態是否促進腫瘤進展、降低存活，從而影響患者結局仍存較大爭議[7-9]。為此，本研究系統評價 PN 術后切緣陽性對患者結局的影響，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
同期對照研究、隊列研究和病例-對照研究等。
1.1.2 研究對象
采用 PN 手術治療的局限早期腎惡性腫瘤（T1-2N0M0）患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
暴露組：術后手術切緣陽性（positive surgical margin，PSM）；對照組：手術切緣陰性（negative surgical margin，NSM）。
1.1.4 結局指標
① 術后腫瘤進展：局部復發率、遠處轉移發生率、總死亡率和癌癥相關死亡率；② 術后生存：總存活（overall survival，OS）率、無局部復發存活（local recurrence free survival，LRFS）率、無癌復發存活（cancer recurrence free survival，CFR）率、無遠處轉移存活（distant metastasis free survival，MFS）率、癌癥特異性存活（cancer specific survival，CSS）率及無病生存（disease-free survival，DFS）率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 數據不完整且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CCRCT、PubMed、EMbase、Sinomed、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 PN 術后切緣狀態對患者結局影響的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：kidney neoplasms、kidney tumor、kidney cancer、renal tumor、renal cancer、kidney neoplasm、margins of excision 等；中文檢索詞包括：腎腫瘤、腎癌、切緣等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和暴露因素；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[10]評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 167 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個隊列研究[7, 11-31]，包括 20 822 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CCRCT（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后腫瘤進展
2.3.1.1 局部復發率
共納入 16 個研究，包括 8 706 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者局部復發率更高［OR=4.18，95%CI（2.88，6.05），P<0.000 01］（表 3）。
表3
術后腫瘤進展結局指標的 Meta 分析結果
2.3.1.2 遠處轉移率
共納入 11 個研究，包括 6 039 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者遠處轉移率更高［OR=5.28，95%CI（2.84，9.81），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.1.3 總死亡率
共納入 6 個研究，包括 7 803 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者總死亡率更高［OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001］（表 3）。
2.3.1.4 癌癥相關死亡率
僅納入 1 個研究，包括 978 例患者。其結果顯示兩組患者癌癥相關死亡率差異無統計學意義［OR=1.14，95%CI（0.55，2.35），P=0.73］（表 3）。
2.3.2 術后生存情況
2.3.2.1 OS 率
共納入 4 個研究，包括 9 566 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 OS 率差異無統計學意義［OR=0.64，95%CI（0.34，1.19），P=0.16］（表 4）。
表4
術后生存結局指標的 Meta 分析結果
2.3.2.2 LRFS 率
共納入 7 個研究，包括 7 197 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者 LRFS 率更高［OR=0.45，95%CI（0.24，0.86），P=0.02］（表 4）。
2.3.2.3 CFR 率
僅納入 1 個研究，包括 943 例患者。結果顯示：PSM 組患者 CFR 率更高，兩組差異有統計學意義［OR=0.02，95%CI（0.01，0.04），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.2.4 MFS 率
共納入 5 個研究，包括 4 941 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 MFS 率差異無統計學意義［OR=0.70，95%CI（0.26，1.84），P=0.46］（表 4）。
2.3.2.5 CSS 率
共納入 2 個研究，包括 240 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 CSS 率差異無統計學意義［OR=0.43，95%CI（0.06，3.01），P=0.40］（表 4）。
2.3.2.6 DFS 率
僅納入 1 個研究，包括 664 例患者，其結果顯示兩組患者 DFS 率差異無統計學意義［OR=0.81，95%CI（0.35，1.85），P=0.61］（表 4）。
3 討論
PN 手術包括開放、腹腔鏡、手助腹腔鏡及機器人輔助腹腔鏡技術。目前，已有研究證實了 PN 術治療局限性腎癌可獲得與根治性腎切除相同的療效[33]。然而，部分患者會發生切緣陽性[6, 34]。術后切緣狀態是否會促進腫瘤進展、降低存活、進而影響患者結局尚存爭議[7-9, 35, 36]。
本研究發現，PSM 可能與 PN 術后腫瘤局部復發、遠處轉移和總死亡相關，PSM 患者術后進展可能較快。但 PSM 患者 OS、MFS、CSS 及 DFS 率等并未升高，提示患者的術后生存狀態并未發生明顯變化。此外，本研究結果發現 PSM 患者術后 LRFS 率、CFR 率似乎更高，考慮到外科結局隨訪研究存在諸多固有局限[37-40]，可能與組間病例差異、隨訪不充分以及其他臨床異質性因素有關。同時，僅 1 個研究報道 CFR 率，LRFS 漏斗圖提示存在發表偏倚，也可能導致結論不一致。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，受研究設計限制，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 納入研究均為英文，可能存在語言偏倚；③ 納入研究患者腫瘤類型、分期、手術方式、切緣狀態評估方法、隨訪時間并不一致，存在較大臨床異質性，但受原始資料限制，無法進行深入分析，可能影響結論的準確性。
綜上，現有證據表明，腎腫瘤患者 PN 術后切緣陽性可能與術后腫瘤進展相關，但不影響術后患者存活。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
腎癌占所有癌癥的 3%，近年來，其年發病率以 2% 增長[1]。腎部分切除術（partial nephrectomy，PN）是治療局限早期腎癌（T1-2N0M0）的標準方法，可更好保護患者腎功能，從而潛在地降低心血管疾病的發生風險，提高患者生活質量[2-5]。然而，約 2%～8% 的 PN 患者術后切緣呈陽性[6]。目前對術后切緣狀態是否促進腫瘤進展、降低存活，從而影響患者結局仍存較大爭議[7-9]。為此，本研究系統評價 PN 術后切緣陽性對患者結局的影響，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
同期對照研究、隊列研究和病例-對照研究等。
1.1.2 研究對象
采用 PN 手術治療的局限早期腎惡性腫瘤（T1-2N0M0）患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
暴露組：術后手術切緣陽性（positive surgical margin，PSM）；對照組：手術切緣陰性（negative surgical margin，NSM）。
1.1.4 結局指標
① 術后腫瘤進展：局部復發率、遠處轉移發生率、總死亡率和癌癥相關死亡率；② 術后生存：總存活（overall survival，OS）率、無局部復發存活（local recurrence free survival，LRFS）率、無癌復發存活（cancer recurrence free survival，CFR）率、無遠處轉移存活（distant metastasis free survival，MFS）率、癌癥特異性存活（cancer specific survival，CSS）率及無病生存（disease-free survival，DFS）率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 數據不完整且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CCRCT、PubMed、EMbase、Sinomed、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 PN 術后切緣狀態對患者結局影響的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：kidney neoplasms、kidney tumor、kidney cancer、renal tumor、renal cancer、kidney neoplasm、margins of excision 等；中文檢索詞包括：腎腫瘤、腎癌、切緣等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和暴露因素；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[10]評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 167 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個隊列研究[7, 11-31]，包括 20 822 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CCRCT（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后腫瘤進展
2.3.1.1 局部復發率
共納入 16 個研究，包括 8 706 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者局部復發率更高［OR=4.18，95%CI（2.88，6.05），P<0.000 01］（表 3）。
表3
術后腫瘤進展結局指標的 Meta 分析結果
2.3.1.2 遠處轉移率
共納入 11 個研究，包括 6 039 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者遠處轉移率更高［OR=5.28，95%CI（2.84，9.81），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.1.3 總死亡率
共納入 6 個研究，包括 7 803 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者總死亡率更高［OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001］（表 3）。
2.3.1.4 癌癥相關死亡率
僅納入 1 個研究，包括 978 例患者。其結果顯示兩組患者癌癥相關死亡率差異無統計學意義［OR=1.14，95%CI（0.55，2.35），P=0.73］（表 3）。
2.3.2 術后生存情況
2.3.2.1 OS 率
共納入 4 個研究，包括 9 566 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 OS 率差異無統計學意義［OR=0.64，95%CI（0.34，1.19），P=0.16］（表 4）。
表4
術后生存結局指標的 Meta 分析結果
2.3.2.2 LRFS 率
共納入 7 個研究，包括 7 197 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示 PSM 組患者 LRFS 率更高［OR=0.45，95%CI（0.24，0.86），P=0.02］（表 4）。
2.3.2.3 CFR 率
僅納入 1 個研究，包括 943 例患者。結果顯示：PSM 組患者 CFR 率更高，兩組差異有統計學意義［OR=0.02，95%CI（0.01，0.04），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.2.4 MFS 率
共納入 5 個研究，包括 4 941 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 MFS 率差異無統計學意義［OR=0.70，95%CI（0.26，1.84），P=0.46］（表 4）。
2.3.2.5 CSS 率
共納入 2 個研究，包括 240 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示兩組患者 CSS 率差異無統計學意義［OR=0.43，95%CI（0.06，3.01），P=0.40］（表 4）。
2.3.2.6 DFS 率
僅納入 1 個研究，包括 664 例患者，其結果顯示兩組患者 DFS 率差異無統計學意義［OR=0.81，95%CI（0.35，1.85），P=0.61］（表 4）。
3 討論
PN 手術包括開放、腹腔鏡、手助腹腔鏡及機器人輔助腹腔鏡技術。目前，已有研究證實了 PN 術治療局限性腎癌可獲得與根治性腎切除相同的療效[33]。然而，部分患者會發生切緣陽性[6, 34]。術后切緣狀態是否會促進腫瘤進展、降低存活、進而影響患者結局尚存爭議[7-9, 35, 36]。
本研究發現，PSM 可能與 PN 術后腫瘤局部復發、遠處轉移和總死亡相關，PSM 患者術后進展可能較快。但 PSM 患者 OS、MFS、CSS 及 DFS 率等并未升高，提示患者的術后生存狀態并未發生明顯變化。此外，本研究結果發現 PSM 患者術后 LRFS 率、CFR 率似乎更高，考慮到外科結局隨訪研究存在諸多固有局限[37-40]，可能與組間病例差異、隨訪不充分以及其他臨床異質性因素有關。同時，僅 1 個研究報道 CFR 率，LRFS 漏斗圖提示存在發表偏倚，也可能導致結論不一致。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，受研究設計限制，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 納入研究均為英文，可能存在語言偏倚；③ 納入研究患者腫瘤類型、分期、手術方式、切緣狀態評估方法、隨訪時間并不一致，存在較大臨床異質性，但受原始資料限制，無法進行深入分析，可能影響結論的準確性。
綜上，現有證據表明，腎腫瘤患者 PN 術后切緣陽性可能與術后腫瘤進展相關，但不影響術后患者存活。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
