新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情爆發以來，從 2020 年 1 月 23 日至 2020 年 3 月 5 日由中國臨床研究人員在中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊網站（www.clinicaltrials.gov）兩個平臺上登記注冊并已經或將要在中國境內進行的針對新型冠狀病毒肺炎的干預性臨床試驗項目總數已超過 200 個。這一現象引起了社會各界的關注。本文在對已登記注冊的 249 個在中國開展的 COVID-19 臨床試驗項目的主要特征作描述性分析的基礎上，借鑒美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）組建的專項疾病領域國家臨床試驗網絡的實踐，思考在突發流行病情況下提高臨床試驗質量與效率的對策。
引用本文： 姚晨, 趙文樂. 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）臨床研究的啟示與國家臨床試驗網絡構想. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(5): 497-503. doi: 10.7507/1672-2531.202003069 復制
世界衛生組織于 2020 年 1 月 30 日發布聲明確認 2019 年底的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情是一次國際關注的重大突發公共衛生事件[1,2]。為控制人與人之間病毒傳播而采取的隔離封堵措施對社會經濟和人民日常生活產生巨大影響[3]。在控制疫情蔓延的同時，及早找到安全有效的治療措施，降低患者死亡率是臨床研究領域的當務之急。高質量科學設計和嚴格運作的臨床試驗是檢驗臨床治療方案安全性與有效性的根本途徑[4]。據統計，從 2020 年 1 月 23 日至 2020 年 3 月 5 日由中國臨床研究人員申請主辦，在中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）[5]和美國臨床試驗注冊網站（www.clinicaltrials.gov）[6]兩個平臺上登記注冊，并已經或將要在中國境內進行的針對 COVID-19 的各類臨床研究項目達到 381 個，其中干預性臨床試驗項目 249 個。在連續 6 周內，針對一個特定疾病，平均每天注冊近 6 個干預性臨床試驗的現象引起了社會各界的關注[7-15]。這一現象一方面反映了 COVID-19 疫情迅速蔓延的嚴重程度和臨床醫學研究人員探索 COVID-19 有效治療方案的緊迫使命感；另一方面也折射出目前我國在臨床試驗立項的規范審核、臨床試驗的科學設計、項目運作的嚴謹管理和開展重大臨床試驗項目時國家層面統籌協調的短板。在發生重大突發公共衛生事件且缺乏現成有效治療方案的緊急情況下，尋找安全有效的治療方法需要整合全國臨床醫學與生物統計領域的人才、資金、技術等多方面資源，合作開發設計高質量的臨床試驗，統一規范相關臨床試驗的倫理審核，統一組織覆蓋全國的臨床試驗網絡，采用集成式信息管理系統，統一對各臨床試驗項目進行實時嚴格的項目運作管理、臨床數據管理和臨床試驗數據安全監察。這才能在確保臨床試驗受試者安全與權益的前提下，盡快得到關于候選治療方案安全性與有效性的科學證據。本文對已登記注冊的 249 個 COVID-19 干預性臨床試驗項目的基本特征作描述性分析，借鑒美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）組建的專項疾病領域國家臨床試驗網絡的實踐，探討在 COVID-19 疫情突發情況下提高臨床試驗質量與效率的對策。
1 COVID-19 干預性臨床試驗現有格局
目前已經在中國和美國臨床試驗注冊網站登記注冊的 249 項 COVID-19 干預性臨床試驗項目的主要設計參數見表 1。絕大部分 COVID-19 干預性臨床試驗由定點集中救治醫院一線臨床研究者獨立主辦，具有明確的針對性和即時性。在疫情迅速蔓延、新冠病毒尚無有效藥物、國家層面專項臨床試驗統籌機制尚不具備的緊急情況下，很多研究者自籌資金，經研究者所在機構的倫理審查委員會快速審核批準后，迅速在本單位啟動小樣本干預性臨床試驗，探索各種治療方案的安全性與有效性，填補了 COVID-19 臨床研究的空白；所獲得的階段性結果對后續大規模高質量臨床試驗的設計提供了寶貴價值。同時，這些臨床試驗注冊信息暴露的資源局限、設計缺陷和可行性風險也值得相關行政主管部門和臨床研究學者認真審視與總結。
表1
已注冊的中國新型冠狀病毒肺炎干預性臨床試驗主要設計參數（n=249）
1.1 臨床試驗的立項申請與審核批準
與其他領域的科學研究不同，臨床試驗以病患（或志愿者）為試驗接受主體。世界醫學協會的赫爾辛基宣言明確要求臨床試驗必須將受試者安全與權益置于其他利益之上，并盡量降低受試者可能承擔的風險[16]。另一方面，隨機對照臨床試驗必須以臨床平衡（clinical equipoise）原則為道德基礎[17]。將受試者隨機分配到臨床試驗的不同治療組意味著當前醫學界對于臨床試驗中使用的不同治療方案的有效性存在真正的不確定性。從倫理角度講，臨床試驗不需要競爭，因為競爭背后可能存在有別于受試者安全與權益的學術與商業利益。當一個治療方案的安全性和有效性被一個高質量的臨床試驗確認（或排除）之后，對該治療方案重復進行臨床試驗有悖于臨床平衡原則。在所有 249 個注冊登記的 COVID-19 干預性臨床試驗項目中，16 項研究主要經費來自國家各類科研基金（其中 1 項為國家科技部新型冠狀病毒應急專項資助）；55 項由地方政府資助（其中 8 項為新冠病毒應急專項資助）；33 項為企業資助；約一半臨床試驗項目由研究者或研究單位自籌經費，未見由國家專項經費資助的大規模多中心臨床試驗。
由研究者自主發起的臨床試驗立項，按照常規只需通過研究者所在單位的倫理審查委員會審核。由于各項目在運作期間的數據保密，各單位之間在相關醫學和臨床試驗設計運作領域能力和水平的差異，各機構倫理審查委員會之間把握審核標準的差異，以及單個機構臨床試驗資源的局限，重復試驗、不合理試驗設計、低質量試驗運作和無法按時完成試驗等風險不容忽視。在這 249 個臨床試驗中，有 27 個臨床試驗項目包含洛匹那韋/利托那韋；有 22 個臨床試驗項目包含氯喹、羥氯喹、磷酸氯喹或硫酸羥氯喹；有 6 個臨床試驗項目包含鹽酸阿比多爾。在 59 項包含中醫中藥治療方案的臨床試驗項目中，10 個試驗項目列出具體中成藥；其余 49 個試驗項目使用更為廣義的中醫辯證治療或中西醫結合治療。盡管同一治療方案可能需要在不同的臨床試驗中針對不同的目標病患群體（輕癥、普通型、重癥、危重癥等）與不同的治療方案進行對照比較，在一個特定疾病領域內實行全國統一的規劃立項和倫理審核是避免重復試驗，提高臨床試驗立項質量和運作效率的關鍵。
1.2 臨床試驗的統計學設計
在醫學領域，一個治療方案的安全性和有效性都是通過與另一個治療方案（包括安慰劑）比較而得出的。需要明確的是，即使數百個患者使用了某個藥物治療之后有 80% 患者恢復了健康并不能說明這個藥物的有效性，因為同樣比例的患者也可能未經治療而恢復健康。而在一個對照試驗中，一個患者是否符合受試者條件、受試者如何被分配到不同的治療方案組、如何實施治療、如何評價治療的安全性和有效性等環節都可能受到臨床研究人員個人意志的影響，從而給研究結果帶來選擇性偏倚。以現代統計學理論為基礎的隨機對照試驗設計通過隨機分組和分配隱藏避免了選擇性偏倚，通過盲法評價減少了信息偏倚，保證了臨床試驗結果的準確性和可信度。在現在檢索到的 249 個 COVID-19 干預性臨床試驗中，192 個試驗項目為隨機對照試驗，其中僅 32 個試驗項目表明采取盲法設計，在公開的注冊資料中，只有少數的臨床試驗，如瑞德西韋臨床試驗方案中明確采用了最佳和嚴格的隨機雙盲安慰劑對照試驗設計，其余 217 個均為開放性試驗或未說明是否采用盲法。
樣本量是影響臨床試驗結果準確性和可信度的主要因素。如果需要比較兩種治療方案（假設死亡率分別為 15% 與 10%），就需要大約 1 400 例受試者。盡管武漢市 COVID-19 累計確診病例接近 5 萬例[2]，單個醫院符合特定臨床試驗入組條件的患者數量遠低于 1 000 例。受制于臨床科研資源，單個醫院難以獨立承擔大樣本量臨床試驗。在 249 個登記注冊的 COVID-19 干預性臨床試驗中，明確登記為多中心試驗的有 41 項；其余 208 項為單中心試驗或未加說明。而大量單中心試驗的局限也反映在樣本量上：約一半試驗的樣本量不足 100 例。而 249 個臨床試驗項目的樣本量合計超過了當時中國全部 COVID-19 確診病例數的三分之一。大量小樣本量臨床試驗項目不僅本身難以取得對特定治療方案安全性與有效性的準確評估，而且會爭搶患者資源，對需要大樣本量完成的高質量臨床試驗項目構成威脅[18]。
1.3 臨床試驗的項目運作管理與數據采集
高質量的臨床試驗結果來自科學的試驗方案設計和嚴格的項目運作管理。垃圾數據只會產生垃圾證據。我國的三甲醫院數量超過 1 300 家[19]，但具備獨立設計運作高質量大型多中心臨床試驗項目所必需的專業人才資源和技術支撐條件的醫院很少。一些重要的臨床試驗項目依舊使用紙質病例報告表（case report form，CRF）采集數據，即使采用了電子 CRF 依然由研究者人工輸入數據。試驗中心和研究人員的資質文件提交審核的電子化程度不高。與電子數據采集系統集成的中央隨機系統也不多。由于編制與人事管理的限制，醫院通常無法為具體臨床試驗項目配備專職臨床研究人員。臨床試驗數據管理和監查主要依靠合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）。新冠病毒的高度傳染性使得機構外人員現場即時采集數據異常困難，而工作在臨床一線的醫生和護士又難以集中精力來填寫臨床試驗的病例報告表。
COVID-19 臨床試驗所面臨的問題呼喚一種新的臨床試驗規劃管理理念，如臨床醫生按照臨床試驗方案要求進行治療和檢查，認真書寫電子醫療病歷（electronic medical records，EMR），然后通過信息技術進行電子數據抓取（electronic data capture，EDC）。美國作為臨床試驗大國在近十多年通過組建國家臨床試驗網絡的方法提高臨床試驗設計運作質量與效率的做法值得借鑒。
2 NIH 臨床試驗網絡的實踐
設計和運作高質量臨床試驗除了合格的專業人才，還需要不菲的資金支持和充足的患者資源。2015～2016 年中，美國聯邦食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）依據 138 個重要臨床試驗的結果批準了 56 項新的治療藥物。這 138 個臨床試驗的中位成本為 1 900 萬美元，單個受試者中位成本為 4.1 萬美元；其中 112 個隨機對照試驗的中位成本為 3 510 萬美元[20]。在美國開展的臨床試驗中有 80% 無法按期完成受試者入組。在多中心臨床試驗中，50% 的試驗中心只入組一個受試者或完全無患者入組[21]。為提高臨床試驗的質量和運作效率，進入 21 世紀以來，各個 NIH 專業研究所在許多重要的疾病領域陸續組建起覆蓋全國的臨床試驗網絡；例如國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）組建的國家臨床試驗網絡（National Clinical Trials Network，NCTN）[22]，國家神經系統疾病與腦卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）組建的國家衛生研究院卒中臨床試驗網絡（NIH Stroke Trials Network，NIH StrokeNet）[23]，和由國家過敏與傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）組建的艾滋病預防臨床試驗網絡（HIV Prevention Trials Network，HPTN）[24]等。這些臨床試驗網絡面向不同的疾病領域，但具備基本相似的組織結構和功能。
2.1 NIH 國家臨床試驗網絡的基礎設施
NIH 針對具體疾病研究領域組建的國家臨床試驗網絡基本結構如圖 1 所示。由 NIH 專業主管研究所資助建設的網絡基礎設施（network infrastructure）包括 1 個國家臨床協調中心（National Clinical Coordinating Center，NCCC），1 個國家統計與數據管理中心（National Statistical and Data Management Center，NSDMC）和若干區域協調中心（Regional Coordinating Centers）。各中心的選擇通過公開項目招標（Funding Opportunity Announcement，FOA）和機構研究項目申請（Research Grant Application），為具體項目設置同行專家評審小組評審，由 NIH 專業主管研究所常設顧問委員會審議是否批準資助。NCCC、NSDMC 和區域協調中心資助額度依網絡規模而定。NIH 卒中臨床試驗網絡 NCCC 的年度預算約為 225 萬美元[25]；NSDMC 的年度預算約為 112 萬美元[26]，各區域協調中心的年度預算約為 25 萬美元[27]。這些資金資助僅支持構架臨床試驗網絡基礎設施的運作，具體臨床試驗項目的運作經費由獲得資助的臨床試驗項目負責人單位向 NCCC 和 NSDMC 另行撥付。國家臨床試驗網絡基礎設施要素每隔 5 年進行一次更新審議。通過再次公開招標，同行專家小組評審和顧問委員會審議，淘汰現有基礎設施中工作質量和效率不高的機構，接收新的申請單位作為基礎設施成員。
圖1
NIH 國家臨床試驗網絡的基本結構
NCCC 由在目標疾病領域具備豐富臨床研究經驗和大型臨床試驗組織實施能力的研究型大學醫學院或大型醫學中心承擔，負責主持臨床試驗網絡的日常運作，包括臨床試驗項目的開發、已獲立項資助的臨床試驗項目管理、試驗方案的制訂與調整、試驗項目臨床中心的選擇與合同簽署、研究人員培養、中心倫理審核法規資質文件收集和臨床中心研究經費支付。NSDMC 由具備豐富臨床試驗設計與數據分析經驗的統計學專家團隊和大型多中心臨床試驗數據管理人員與技術支撐條件的研究型大學承擔；參與新臨床試驗項目的開發與研究方案的制訂與調整，負責臨床試驗項目的統計學設計，統計分析計劃制訂，數據采集計劃與病例報告表設計，支持網絡運作和所有臨床試驗項目數據和項目管理的數據庫信息管理系統。區域協調中心由研究型大學醫學院或大型醫學中心承擔，負責對其下屬的網絡成員單位在參加具體臨床試驗項目時提供人員培訓和必要的技術支持。區域中心的數量根據網絡規模的大小而定，從幾個到二十多個不等。NCCC 與區域協調中心作為一個整體，代表了全國在目標疾病領域臨床醫學研究的最高水平。在此基礎上組建的專題工作小組負責新臨床試驗項目的開發。例如，國家衛生研究院卒中臨床試驗網絡包含 3 個專題工作小組，分別為卒中急診治療工作小組、卒中預防工作小組和卒中康復工作小組。各工作小組至少有 2 個成員分別來自 NCCC 或 NSDMC。來自 25 個區域協調中心的負責人按各自研究專長分別加入一個專題工作小組。
從 2018 年起，NIH 要求所有受其資助的多中心臨床試驗采用中心倫理審查機制[28]。國家臨床試驗網絡由 NCCC 指定一個倫理審查委員會作為網絡中心倫理審查委員會獨立行使倫理審查職權。在組建國家臨床試驗網絡時，核心任務是設計運作大型多中心臨床試驗，因此獨立的中央倫理審查委員會是網絡的一個必不可少的機構，由 NCCC 負責選定。中央倫理審查委員會對網絡內所有臨床試驗項目的立項與運作進行倫理審核。
作為臨床試驗資助方，NIH 專業主管研究所在組建臨床試驗網絡的同時還成立了一個獨立的數據與安全監察委員會（Data and Safety Monitoring Board，DSMB），負責對網絡內所有臨床試驗項目的安全性數據、有效性數據、整體研究進度和數據質量進行定期和不定期審查，并就臨床試驗項目是否需要終止或按計劃繼續進行，向資助方和項目承擔者提出建議。DSMB 成員由臨床試驗網絡資助方 NIH 專業主管研究所指定，包括相關領域臨床醫學、生物統計學、臨床倫理學和臨床試驗方法學等方面的專家。
2.2 臨床試驗項目的開發與運作
國家臨床試驗網絡作為一種臨床研究服務設施向目標疾病領域內全國臨床研究人員開放。NCCC、NSDMC 和相關臨床專題工作小組共同幫助臨床試驗項目申辦人完善項目申請報告，優化臨床試驗研究方案，制定統計分析計劃，編制項目預算，并依據網絡成員單位可行性問卷調查結果進行項目可行性分析。專題工作小組成員中大多數是區域協調中心的負責人，代表了具體疾病臨床研究專題領域中的國際最高水平。他們的參與有助于避免低水平重復性臨床試驗。NSDMC 為每一個臨床試驗申請項目指定一名生物統計學專家負責統計學設計，采用先進臨床試驗設計和數據分析方法，如貝葉斯適應性試驗設計。
臨床試驗項目的立項與審批按常規研究項目申報程序執行，由同行專家評審小組和專業主管研究所常設顧問委員會審核。國家臨床試驗網絡成員單位人員需要對網絡內研究人員提交的臨床試驗項目評審實行利益沖突回避。目前臨床試驗項目申請通過各項評審最終獲得 NIH 資助的比例不到 10%。
獲得資助的臨床試驗項目由項目負責人（Principal Investigator，PI）配合 NCCC 和 NSDMC 進行項目運作。NCCC 協助項目負責人選擇參加試驗的臨床中心，負責與各臨床中心簽訂臨床試驗合同，向中心倫理審查委員會提交臨床試驗研究方案，知情協議書及其他法規文件。根據試驗項目的需求，NCCC 負責組建或確定中心藥房、醫學影像閱讀中心、生物樣本庫、醫學安全審核員、中心實驗室和臨床終點事件判定委員會等臨床試驗項目運作功能要素。NSDMC 負責臨床試驗數據采集計劃制定，病例報告表設計，臨床試驗操作手冊編制和數據庫開發。作為臨床試驗網絡的信息中樞，NSDMC 負責開發基于互聯網的管理信息系統，為整個網絡的項目管理與數據管理提供安全可靠的技術支持，包括法規資質文件提交與審核、臨床研究用藥的盲法包裝與分發使用全程電子編碼的追蹤、受試者中央隨機化分組、醫學影像收集、質檢和中心閱片、不良事件醫學安全審核、終點事件判定、基于風險的數據監查和現場源數據核查等。
與每個臨床試驗項目負責人自己組建各自的項目運作管理隊伍，投資搭建自己的數據庫系統相比，由 NCCC 和 NSDMC 共同執行網絡內所有已獲資助的臨床試驗項目的運作管理，具有明顯的優越性，可以概括為臨床試驗項目開發立項的充分科學民主與臨床試驗項目運作的高度專業化集中相結合。不同臨床試驗項目共享國家網絡資源可以提高項目運作管理的質量和效率。
3 關于中國國家臨床試驗網絡的設想
COVID-19 疫情期間大量臨床試驗開展的無序狀態從一個側面反映了組建覆蓋全國的國家臨床試驗網絡的必要性。其目的是集中人才、資金、技術和患者資源，通過統籌規劃，設計運作高質量大規模臨床試驗，提高在短期內尋找安全有效治療方案，降低疾病死亡率的機會。
自 2012 年起國家科技部在 20 個疾病領域陸續組建了 50 個國家臨床醫學研究中心，包括 3 個國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心。建議在此基礎上構建國家呼吸系統疾病臨床試驗網絡，并通過公開招標，同行專家評議，選定一個研究型大學或醫院作為網絡的統計與數據管理中心，盡快開發并完善同時承擔多項大型多中心臨床試驗的人才隊伍和技術支撐能力。針對此次 COVID-19 疫情臨床試驗，建議統一臨床試驗中心倫理審核機制，對已經注冊登記的臨床試驗項目進行倫理復審，終止設計不合理或條件不具備的 COVID-19 臨床試驗項目。疫情結束后將國家臨床試驗網絡這種模式推廣至其他疾病治療領域的國家臨床研究中心。希望從此次 COVID-19 疫情臨床試驗的無序狀況獲得的教訓能有助于提高國家臨床試驗的總體質量和效率。
致謝 感謝董沖亞博士和王斌博士對本文表 1 數據整理的支持。
世界衛生組織于 2020 年 1 月 30 日發布聲明確認 2019 年底的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情是一次國際關注的重大突發公共衛生事件[1,2]。為控制人與人之間病毒傳播而采取的隔離封堵措施對社會經濟和人民日常生活產生巨大影響[3]。在控制疫情蔓延的同時，及早找到安全有效的治療措施，降低患者死亡率是臨床研究領域的當務之急。高質量科學設計和嚴格運作的臨床試驗是檢驗臨床治療方案安全性與有效性的根本途徑[4]。據統計，從 2020 年 1 月 23 日至 2020 年 3 月 5 日由中國臨床研究人員申請主辦，在中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）[5]和美國臨床試驗注冊網站（www.clinicaltrials.gov）[6]兩個平臺上登記注冊，并已經或將要在中國境內進行的針對 COVID-19 的各類臨床研究項目達到 381 個，其中干預性臨床試驗項目 249 個。在連續 6 周內，針對一個特定疾病，平均每天注冊近 6 個干預性臨床試驗的現象引起了社會各界的關注[7-15]。這一現象一方面反映了 COVID-19 疫情迅速蔓延的嚴重程度和臨床醫學研究人員探索 COVID-19 有效治療方案的緊迫使命感；另一方面也折射出目前我國在臨床試驗立項的規范審核、臨床試驗的科學設計、項目運作的嚴謹管理和開展重大臨床試驗項目時國家層面統籌協調的短板。在發生重大突發公共衛生事件且缺乏現成有效治療方案的緊急情況下，尋找安全有效的治療方法需要整合全國臨床醫學與生物統計領域的人才、資金、技術等多方面資源，合作開發設計高質量的臨床試驗，統一規范相關臨床試驗的倫理審核，統一組織覆蓋全國的臨床試驗網絡，采用集成式信息管理系統，統一對各臨床試驗項目進行實時嚴格的項目運作管理、臨床數據管理和臨床試驗數據安全監察。這才能在確保臨床試驗受試者安全與權益的前提下，盡快得到關于候選治療方案安全性與有效性的科學證據。本文對已登記注冊的 249 個 COVID-19 干預性臨床試驗項目的基本特征作描述性分析，借鑒美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）組建的專項疾病領域國家臨床試驗網絡的實踐，探討在 COVID-19 疫情突發情況下提高臨床試驗質量與效率的對策。
1 COVID-19 干預性臨床試驗現有格局
目前已經在中國和美國臨床試驗注冊網站登記注冊的 249 項 COVID-19 干預性臨床試驗項目的主要設計參數見表 1。絕大部分 COVID-19 干預性臨床試驗由定點集中救治醫院一線臨床研究者獨立主辦，具有明確的針對性和即時性。在疫情迅速蔓延、新冠病毒尚無有效藥物、國家層面專項臨床試驗統籌機制尚不具備的緊急情況下，很多研究者自籌資金，經研究者所在機構的倫理審查委員會快速審核批準后，迅速在本單位啟動小樣本干預性臨床試驗，探索各種治療方案的安全性與有效性，填補了 COVID-19 臨床研究的空白；所獲得的階段性結果對后續大規模高質量臨床試驗的設計提供了寶貴價值。同時，這些臨床試驗注冊信息暴露的資源局限、設計缺陷和可行性風險也值得相關行政主管部門和臨床研究學者認真審視與總結。
表1
已注冊的中國新型冠狀病毒肺炎干預性臨床試驗主要設計參數（n=249）
1.1 臨床試驗的立項申請與審核批準
與其他領域的科學研究不同，臨床試驗以病患（或志愿者）為試驗接受主體。世界醫學協會的赫爾辛基宣言明確要求臨床試驗必須將受試者安全與權益置于其他利益之上，并盡量降低受試者可能承擔的風險[16]。另一方面，隨機對照臨床試驗必須以臨床平衡（clinical equipoise）原則為道德基礎[17]。將受試者隨機分配到臨床試驗的不同治療組意味著當前醫學界對于臨床試驗中使用的不同治療方案的有效性存在真正的不確定性。從倫理角度講，臨床試驗不需要競爭，因為競爭背后可能存在有別于受試者安全與權益的學術與商業利益。當一個治療方案的安全性和有效性被一個高質量的臨床試驗確認（或排除）之后，對該治療方案重復進行臨床試驗有悖于臨床平衡原則。在所有 249 個注冊登記的 COVID-19 干預性臨床試驗項目中，16 項研究主要經費來自國家各類科研基金（其中 1 項為國家科技部新型冠狀病毒應急專項資助）；55 項由地方政府資助（其中 8 項為新冠病毒應急專項資助）；33 項為企業資助；約一半臨床試驗項目由研究者或研究單位自籌經費，未見由國家專項經費資助的大規模多中心臨床試驗。
由研究者自主發起的臨床試驗立項，按照常規只需通過研究者所在單位的倫理審查委員會審核。由于各項目在運作期間的數據保密，各單位之間在相關醫學和臨床試驗設計運作領域能力和水平的差異，各機構倫理審查委員會之間把握審核標準的差異，以及單個機構臨床試驗資源的局限，重復試驗、不合理試驗設計、低質量試驗運作和無法按時完成試驗等風險不容忽視。在這 249 個臨床試驗中，有 27 個臨床試驗項目包含洛匹那韋/利托那韋；有 22 個臨床試驗項目包含氯喹、羥氯喹、磷酸氯喹或硫酸羥氯喹；有 6 個臨床試驗項目包含鹽酸阿比多爾。在 59 項包含中醫中藥治療方案的臨床試驗項目中，10 個試驗項目列出具體中成藥；其余 49 個試驗項目使用更為廣義的中醫辯證治療或中西醫結合治療。盡管同一治療方案可能需要在不同的臨床試驗中針對不同的目標病患群體（輕癥、普通型、重癥、危重癥等）與不同的治療方案進行對照比較，在一個特定疾病領域內實行全國統一的規劃立項和倫理審核是避免重復試驗，提高臨床試驗立項質量和運作效率的關鍵。
1.2 臨床試驗的統計學設計
在醫學領域，一個治療方案的安全性和有效性都是通過與另一個治療方案（包括安慰劑）比較而得出的。需要明確的是，即使數百個患者使用了某個藥物治療之后有 80% 患者恢復了健康并不能說明這個藥物的有效性，因為同樣比例的患者也可能未經治療而恢復健康。而在一個對照試驗中，一個患者是否符合受試者條件、受試者如何被分配到不同的治療方案組、如何實施治療、如何評價治療的安全性和有效性等環節都可能受到臨床研究人員個人意志的影響，從而給研究結果帶來選擇性偏倚。以現代統計學理論為基礎的隨機對照試驗設計通過隨機分組和分配隱藏避免了選擇性偏倚，通過盲法評價減少了信息偏倚，保證了臨床試驗結果的準確性和可信度。在現在檢索到的 249 個 COVID-19 干預性臨床試驗中，192 個試驗項目為隨機對照試驗，其中僅 32 個試驗項目表明采取盲法設計，在公開的注冊資料中，只有少數的臨床試驗，如瑞德西韋臨床試驗方案中明確采用了最佳和嚴格的隨機雙盲安慰劑對照試驗設計，其余 217 個均為開放性試驗或未說明是否采用盲法。
樣本量是影響臨床試驗結果準確性和可信度的主要因素。如果需要比較兩種治療方案（假設死亡率分別為 15% 與 10%），就需要大約 1 400 例受試者。盡管武漢市 COVID-19 累計確診病例接近 5 萬例[2]，單個醫院符合特定臨床試驗入組條件的患者數量遠低于 1 000 例。受制于臨床科研資源，單個醫院難以獨立承擔大樣本量臨床試驗。在 249 個登記注冊的 COVID-19 干預性臨床試驗中，明確登記為多中心試驗的有 41 項；其余 208 項為單中心試驗或未加說明。而大量單中心試驗的局限也反映在樣本量上：約一半試驗的樣本量不足 100 例。而 249 個臨床試驗項目的樣本量合計超過了當時中國全部 COVID-19 確診病例數的三分之一。大量小樣本量臨床試驗項目不僅本身難以取得對特定治療方案安全性與有效性的準確評估，而且會爭搶患者資源，對需要大樣本量完成的高質量臨床試驗項目構成威脅[18]。
1.3 臨床試驗的項目運作管理與數據采集
高質量的臨床試驗結果來自科學的試驗方案設計和嚴格的項目運作管理。垃圾數據只會產生垃圾證據。我國的三甲醫院數量超過 1 300 家[19]，但具備獨立設計運作高質量大型多中心臨床試驗項目所必需的專業人才資源和技術支撐條件的醫院很少。一些重要的臨床試驗項目依舊使用紙質病例報告表（case report form，CRF）采集數據，即使采用了電子 CRF 依然由研究者人工輸入數據。試驗中心和研究人員的資質文件提交審核的電子化程度不高。與電子數據采集系統集成的中央隨機系統也不多。由于編制與人事管理的限制，醫院通常無法為具體臨床試驗項目配備專職臨床研究人員。臨床試驗數據管理和監查主要依靠合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）。新冠病毒的高度傳染性使得機構外人員現場即時采集數據異常困難，而工作在臨床一線的醫生和護士又難以集中精力來填寫臨床試驗的病例報告表。
COVID-19 臨床試驗所面臨的問題呼喚一種新的臨床試驗規劃管理理念，如臨床醫生按照臨床試驗方案要求進行治療和檢查，認真書寫電子醫療病歷（electronic medical records，EMR），然后通過信息技術進行電子數據抓取（electronic data capture，EDC）。美國作為臨床試驗大國在近十多年通過組建國家臨床試驗網絡的方法提高臨床試驗設計運作質量與效率的做法值得借鑒。
2 NIH 臨床試驗網絡的實踐
設計和運作高質量臨床試驗除了合格的專業人才，還需要不菲的資金支持和充足的患者資源。2015～2016 年中，美國聯邦食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）依據 138 個重要臨床試驗的結果批準了 56 項新的治療藥物。這 138 個臨床試驗的中位成本為 1 900 萬美元，單個受試者中位成本為 4.1 萬美元；其中 112 個隨機對照試驗的中位成本為 3 510 萬美元[20]。在美國開展的臨床試驗中有 80% 無法按期完成受試者入組。在多中心臨床試驗中，50% 的試驗中心只入組一個受試者或完全無患者入組[21]。為提高臨床試驗的質量和運作效率，進入 21 世紀以來，各個 NIH 專業研究所在許多重要的疾病領域陸續組建起覆蓋全國的臨床試驗網絡；例如國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）組建的國家臨床試驗網絡（National Clinical Trials Network，NCTN）[22]，國家神經系統疾病與腦卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）組建的國家衛生研究院卒中臨床試驗網絡（NIH Stroke Trials Network，NIH StrokeNet）[23]，和由國家過敏與傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）組建的艾滋病預防臨床試驗網絡（HIV Prevention Trials Network，HPTN）[24]等。這些臨床試驗網絡面向不同的疾病領域，但具備基本相似的組織結構和功能。
2.1 NIH 國家臨床試驗網絡的基礎設施
NIH 針對具體疾病研究領域組建的國家臨床試驗網絡基本結構如圖 1 所示。由 NIH 專業主管研究所資助建設的網絡基礎設施（network infrastructure）包括 1 個國家臨床協調中心（National Clinical Coordinating Center，NCCC），1 個國家統計與數據管理中心（National Statistical and Data Management Center，NSDMC）和若干區域協調中心（Regional Coordinating Centers）。各中心的選擇通過公開項目招標（Funding Opportunity Announcement，FOA）和機構研究項目申請（Research Grant Application），為具體項目設置同行專家評審小組評審，由 NIH 專業主管研究所常設顧問委員會審議是否批準資助。NCCC、NSDMC 和區域協調中心資助額度依網絡規模而定。NIH 卒中臨床試驗網絡 NCCC 的年度預算約為 225 萬美元[25]；NSDMC 的年度預算約為 112 萬美元[26]，各區域協調中心的年度預算約為 25 萬美元[27]。這些資金資助僅支持構架臨床試驗網絡基礎設施的運作，具體臨床試驗項目的運作經費由獲得資助的臨床試驗項目負責人單位向 NCCC 和 NSDMC 另行撥付。國家臨床試驗網絡基礎設施要素每隔 5 年進行一次更新審議。通過再次公開招標，同行專家小組評審和顧問委員會審議，淘汰現有基礎設施中工作質量和效率不高的機構，接收新的申請單位作為基礎設施成員。
圖1
NIH 國家臨床試驗網絡的基本結構
NCCC 由在目標疾病領域具備豐富臨床研究經驗和大型臨床試驗組織實施能力的研究型大學醫學院或大型醫學中心承擔，負責主持臨床試驗網絡的日常運作，包括臨床試驗項目的開發、已獲立項資助的臨床試驗項目管理、試驗方案的制訂與調整、試驗項目臨床中心的選擇與合同簽署、研究人員培養、中心倫理審核法規資質文件收集和臨床中心研究經費支付。NSDMC 由具備豐富臨床試驗設計與數據分析經驗的統計學專家團隊和大型多中心臨床試驗數據管理人員與技術支撐條件的研究型大學承擔；參與新臨床試驗項目的開發與研究方案的制訂與調整，負責臨床試驗項目的統計學設計，統計分析計劃制訂，數據采集計劃與病例報告表設計，支持網絡運作和所有臨床試驗項目數據和項目管理的數據庫信息管理系統。區域協調中心由研究型大學醫學院或大型醫學中心承擔，負責對其下屬的網絡成員單位在參加具體臨床試驗項目時提供人員培訓和必要的技術支持。區域中心的數量根據網絡規模的大小而定，從幾個到二十多個不等。NCCC 與區域協調中心作為一個整體，代表了全國在目標疾病領域臨床醫學研究的最高水平。在此基礎上組建的專題工作小組負責新臨床試驗項目的開發。例如，國家衛生研究院卒中臨床試驗網絡包含 3 個專題工作小組，分別為卒中急診治療工作小組、卒中預防工作小組和卒中康復工作小組。各工作小組至少有 2 個成員分別來自 NCCC 或 NSDMC。來自 25 個區域協調中心的負責人按各自研究專長分別加入一個專題工作小組。
從 2018 年起，NIH 要求所有受其資助的多中心臨床試驗采用中心倫理審查機制[28]。國家臨床試驗網絡由 NCCC 指定一個倫理審查委員會作為網絡中心倫理審查委員會獨立行使倫理審查職權。在組建國家臨床試驗網絡時，核心任務是設計運作大型多中心臨床試驗，因此獨立的中央倫理審查委員會是網絡的一個必不可少的機構，由 NCCC 負責選定。中央倫理審查委員會對網絡內所有臨床試驗項目的立項與運作進行倫理審核。
作為臨床試驗資助方，NIH 專業主管研究所在組建臨床試驗網絡的同時還成立了一個獨立的數據與安全監察委員會（Data and Safety Monitoring Board，DSMB），負責對網絡內所有臨床試驗項目的安全性數據、有效性數據、整體研究進度和數據質量進行定期和不定期審查，并就臨床試驗項目是否需要終止或按計劃繼續進行，向資助方和項目承擔者提出建議。DSMB 成員由臨床試驗網絡資助方 NIH 專業主管研究所指定，包括相關領域臨床醫學、生物統計學、臨床倫理學和臨床試驗方法學等方面的專家。
2.2 臨床試驗項目的開發與運作
國家臨床試驗網絡作為一種臨床研究服務設施向目標疾病領域內全國臨床研究人員開放。NCCC、NSDMC 和相關臨床專題工作小組共同幫助臨床試驗項目申辦人完善項目申請報告，優化臨床試驗研究方案，制定統計分析計劃，編制項目預算，并依據網絡成員單位可行性問卷調查結果進行項目可行性分析。專題工作小組成員中大多數是區域協調中心的負責人，代表了具體疾病臨床研究專題領域中的國際最高水平。他們的參與有助于避免低水平重復性臨床試驗。NSDMC 為每一個臨床試驗申請項目指定一名生物統計學專家負責統計學設計，采用先進臨床試驗設計和數據分析方法，如貝葉斯適應性試驗設計。
臨床試驗項目的立項與審批按常規研究項目申報程序執行，由同行專家評審小組和專業主管研究所常設顧問委員會審核。國家臨床試驗網絡成員單位人員需要對網絡內研究人員提交的臨床試驗項目評審實行利益沖突回避。目前臨床試驗項目申請通過各項評審最終獲得 NIH 資助的比例不到 10%。
獲得資助的臨床試驗項目由項目負責人（Principal Investigator，PI）配合 NCCC 和 NSDMC 進行項目運作。NCCC 協助項目負責人選擇參加試驗的臨床中心，負責與各臨床中心簽訂臨床試驗合同，向中心倫理審查委員會提交臨床試驗研究方案，知情協議書及其他法規文件。根據試驗項目的需求，NCCC 負責組建或確定中心藥房、醫學影像閱讀中心、生物樣本庫、醫學安全審核員、中心實驗室和臨床終點事件判定委員會等臨床試驗項目運作功能要素。NSDMC 負責臨床試驗數據采集計劃制定，病例報告表設計，臨床試驗操作手冊編制和數據庫開發。作為臨床試驗網絡的信息中樞，NSDMC 負責開發基于互聯網的管理信息系統，為整個網絡的項目管理與數據管理提供安全可靠的技術支持，包括法規資質文件提交與審核、臨床研究用藥的盲法包裝與分發使用全程電子編碼的追蹤、受試者中央隨機化分組、醫學影像收集、質檢和中心閱片、不良事件醫學安全審核、終點事件判定、基于風險的數據監查和現場源數據核查等。
與每個臨床試驗項目負責人自己組建各自的項目運作管理隊伍，投資搭建自己的數據庫系統相比，由 NCCC 和 NSDMC 共同執行網絡內所有已獲資助的臨床試驗項目的運作管理，具有明顯的優越性，可以概括為臨床試驗項目開發立項的充分科學民主與臨床試驗項目運作的高度專業化集中相結合。不同臨床試驗項目共享國家網絡資源可以提高項目運作管理的質量和效率。
3 關于中國國家臨床試驗網絡的設想
COVID-19 疫情期間大量臨床試驗開展的無序狀態從一個側面反映了組建覆蓋全國的國家臨床試驗網絡的必要性。其目的是集中人才、資金、技術和患者資源，通過統籌規劃，設計運作高質量大規模臨床試驗，提高在短期內尋找安全有效治療方案，降低疾病死亡率的機會。
自 2012 年起國家科技部在 20 個疾病領域陸續組建了 50 個國家臨床醫學研究中心，包括 3 個國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心。建議在此基礎上構建國家呼吸系統疾病臨床試驗網絡，并通過公開招標，同行專家評議，選定一個研究型大學或醫院作為網絡的統計與數據管理中心，盡快開發并完善同時承擔多項大型多中心臨床試驗的人才隊伍和技術支撐能力。針對此次 COVID-19 疫情臨床試驗，建議統一臨床試驗中心倫理審核機制，對已經注冊登記的臨床試驗項目進行倫理復審，終止設計不合理或條件不具備的 COVID-19 臨床試驗項目。疫情結束后將國家臨床試驗網絡這種模式推廣至其他疾病治療領域的國家臨床研究中心。希望從此次 COVID-19 疫情臨床試驗的無序狀況獲得的教訓能有助于提高國家臨床試驗的總體質量和效率。
致謝 感謝董沖亞博士和王斌博士對本文表 1 數據整理的支持。
