急性非靜脈曲張性上消化道出血（acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）是消化系統最常見的急癥之一。隨著消化內鏡技術的不斷發展及質子泵抑制劑的廣泛使用，ANVUGIB 的發病率和死亡率均有下降趨勢，但在臨床處理過程中仍有許多難點尚待解決。2019 年國際共識組在 2003 年和 2010 年非靜脈曲張性上消化道出血國際共識意見的基礎上進行了更新，在液體復蘇、風險評估、內鏡前處理、內鏡處理、藥物治療和二級預防等方面提出了新的臨床建議。本文對該指南更新內容進行解讀，以期為臨床處理 ANVUGIB 提供參考。
引用本文： 楊雪蘋, 朱亮, 陳幼祥. 《2019 年國際共識組指南：非靜脈曲張性上消化道出血的管理》更新內容解讀. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1000-1003. doi: 10.7507/1672-2531.201912104 復制
非靜脈曲張性上消化道出血（nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB），是指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張疾病所引起的出血，急性 NVUGIB（acute NVUGIB, ANVUGIB）為臨床常見急危重癥之一[1]。盡管隨著內鏡技術的發展和質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）的廣泛使用，NVUGIB 的發病率和死亡率均有下降趨勢，但 30 天死亡率最高仍可達到 11%[2]。基于最新的循證研究成果，2019 年國際共識組在 2003 年和 2010 年非靜脈曲張性上消化道出血國際共識意見的基礎上進行了更新[3, 4]，并提出了新的臨床建議。更新的內容包括液體復蘇、風險評估、內鏡前處理、內鏡處理、藥物治療和二級預防等方面。本文對指南中更新內容進行解讀，以期為臨床處理 ANVUGIB 提供參考。
1 指南制訂
本指南由國際跨學科專家小組制訂，專家小組由胃腸病、心臟病、血液病、放射科、外科及急診醫學等 11 位知名專家組成。指南制訂小組在原指南的基礎上搜索了 MEDLINE、EMbase（Elsevier）、The Cochrane Library 等數據庫在 2018 年 4 月前發表的關于非靜脈曲張性上消化道出血的系統評價和臨床試驗，采用修正版的 AMSTAR-2 工具評估系統評價的質量[5]，使用 GRADE 方法評估整體證據質量（整體證據質量分為極低、低、中或高），小組討論并投票將推薦意見強度分為強推薦及有條件推薦[6]。
2 推薦意見更新及解讀
2.1 液體復蘇
對于 ANVUGIB 及血流動力學不穩定的患者，應首先進行液體復蘇（臨床實踐效果良好）。液體復蘇的目的是在采取措施控制出血的同時恢復終末器官灌注和組織氧合，但對液體的類型（膠體或晶體）及復蘇的速度和時間（激進或限制性）仍不確定。同時，對因外傷或上消化道出血導致的失血性休克患者，最大程度減少血流動力學損害的同時進行有效止血非常重要。
2.2 風險評估
對于 ANVUGIB 患者，建議使用 Glasgow Blatchford 評分而不推薦使用 AIMS65 評分來識別再出血率或死亡率風險極低的患者，這些患者的評分多為 1 分或者更低，并且可能不需要住院或進行內鏡檢查（低質量證據，有條件推薦）。Glasgow Blatchford 評分識別低危患者的敏感性和特異性均較好，而 AIMS65 評分臨界值較高，故主要用來識別高危患者，而識別低危患者的特異性較差[7, 8]。
2.3 內鏡前處理
2.3.1 對于沒有潛在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建議對血紅蛋白水平低于 80 g/L 的患者進行輸血（低質量證據，有條件推薦）
有證據顯示，限制性輸血對 NVUGIB 患者有益且不會增加不良事件發生率[9]。然而，血紅蛋白 80 g/L 這一推薦閾值并不適用于急性失血患者。在急性失血的情況下，由于血液濃縮，血紅蛋白值最初可能無明顯下降。在這種情況下，輸血不應僅根據當前的血紅蛋白水平來確定，而應綜合考慮預期的血紅蛋白下降和患者的臨床狀況。
2.3.2 對于存在潛在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建議輸血的血紅蛋白閾值要高于無心血管疾病的患者（極低質量證據，有條件推薦）
這一閾值的高低與患者的臨床狀態、心血管疾病的類型及出血的嚴重程度有關。
2.3.3 對于接受抗凝治療（包括維生素 K 拮抗劑及口服抗凝藥）的 ANVUGIB 患者，在改善凝血功能同時不應推遲內鏡檢查（不論是否進行內鏡止血治療）（極低質量證據，有條件推薦）
有隊列研究結果顯示，當服用抗凝劑患者凝血功能得到部分糾正后，早期（發病 24 小時內）內鏡治療是安全的，并且與未服用抗凝劑的患者相比再出血率無明顯升高[10, 11]。
2.4 內鏡處理
2.4.1 接診 ANVUGIB 患者后建議早期進行內鏡檢查（發病 24 小時內）（極低質量證據，有條件推薦）
需要注意的是，在內鏡檢查前需權衡與早期內鏡檢查相關的安全問題。對低風險患者進行早期內鏡檢查較為安全，早期內鏡檢查和內鏡下治療可有效改善預后，降低醫療費用和住院時間，并可減少轉變為高風險患者的幾率[12]。但對于高風險患者，一方面需考慮液體復蘇是否充分、非工作時間內鏡檢查條件是否足夠；另一方面需考慮在不給予內鏡干預的情況下，患者持續出血可能導致預后不佳。基于現有證據，建議無論高風險或者低風險患者，均應在發病 24 h 內進行內鏡檢查。
2.4.2 對于具有高再出血風險或死亡風險的 ANVUGIB 患者，是否在發病 12 h 內進行內鏡檢查仍有爭議（極低質量證據）
高危患者是否能從非常早期的內鏡檢查（發病 12 h 內）中獲益仍未知。盡管活動性出血與不良預后有關，但血流動力學不穩定的患者在內鏡檢查過程中可能出現更多的不良后果[13]。因此，非常早期的內鏡檢查可能會對高危患者帶來負面影響。但需注意的是，對懷疑有靜脈曲張破裂出血的患者仍建議在發病 12 h 內行內鏡檢查[14]。
2.4.3 對于高風險急性潰瘍出血患者，建議內鏡下采用熱凝或硬化劑注射止血（低質量證據，強烈推薦）或使用 Through-The-Scope-Clip（TTSC 鈦夾）止血（極低質量證據，有條件推薦）
對于潰瘍出血患者，內鏡止血治療可有效改善預后。對于高風險（活動性出血或內鏡下可見血管）的患者，建議進行內鏡治療，對于潰瘍表面有血凝塊的患者，也可考慮采用內鏡治療。基于現有證據推薦使用熱凝或硬化劑注射，也可采用 TTSC 鈦夾止血，具體臨床使用哪種方法取決于出血灶的位置和患者的基本特征。
2.4.4 對于有活動性潰瘍出血的患者，建議在無法實行常規內鏡治療或內鏡治療失敗時使用 TC-325 止血粉末噴霧作為臨時治療（極低質量證據，有條件推薦），但不推薦在具備常規內鏡治療條件的前提下將其用作唯一的治療方案（極低質量證據，有條件推薦）
TC-325 是一種止血粉末噴霧，它僅粘附于活動性出血的病灶，但不會促使組織愈合[15]。其停留時間約為 24 h，潰瘍出血患者單獨使用的立即止血率可達 90%，但再出血率極高[16, 17]。研究顯示，常規內鏡治療聯合 TC-325 的方案與單獨使用常規內鏡治療或單獨使用 TC-325 相比，止血療效明顯改善，且總醫療費用更低[18]。因此，TC-325 單一療法可能無法完全治愈有活動性潰瘍出血的患者，但可用作臨時止血措施，并且應該使用二次內鏡止血技術。
2.5 藥物治療
2.5.1 對于內鏡治療成功的高風險潰瘍出血患者，建議給予 PPI 治療，給藥途徑建議靜脈給予負荷量后持續靜脈輸注，不推薦使用 H2 受體拮抗劑或不使用 PPI 治療（中等質量證據，強推薦）
對內鏡治療成功的高風險（活動性出血或內鏡下可見血管）潰瘍出血患者使用大劑量 PPI 療法（即首劑 80 mg 靜脈推注，然后持續 72 小時以 8 mg/L 的速度連續靜脈輸注）較常規劑量 PPI 或不使用 PPI 治療可顯著降低再出血率和死亡率[19]；常規劑量 PPI 治療雖然較無 PPI 治療組再出血率更低，但死亡率無明顯下降[20]，故不建議使用常規劑量 PPI 治療。
2.5.2 對于再出血風險高的潰瘍出血患者（即內鏡治療后需繼續給予 3 天大劑量 PPI 治療的潰瘍患者），后續治療建議每天口服 PPI 兩次，持續 14 天，后改為每天一次（極低質量證據，有條件推薦）
一個臨床試驗納入了 293 例消化性潰瘍出血患者，他們均進行了成功的內鏡止血，并接受了 3 天大劑量 PPI 治療（靜脈注射艾美拉唑，80 mg 負荷劑量，8 mg/h 連續輸注）。其中再出血風險高（Rockall 評分≥6 分）的 187 例患者隨機分為常規劑量組（口服埃索奧美拉唑 40 mg，每天 1 次）或雙倍劑量組（口服埃索奧美拉唑 40 mg，每天 2 次），持續 11 天（第 4 天至第 14 天）。該療程結束后所有患者額外接受 2 周的每天 1 次口服 PPI 治療。其結果顯示，與每天 1 次 PPI 口服組相比，每天 2 次 PPI 口服組的患者再出血發生率顯著下降，但兩組死亡率無明顯差異。因此，該指南認為對于再出血風險高的患者，采用每天口服 2 次 PPI（雙倍劑量）并持續 14 天的方案可有效降低患者再出血風險，減少內鏡干預次數，進而有效降低醫療費用[21]。
2.6 二級預防
2.6.1 對于既往有潰瘍性出血病史且采用單藥或雙藥抗血小板治療預防心血管疾病的患者，建議使用 PPI 治療（低質量證據，有條件推薦）
預防再出血的 PPI 治療持續時間應與抗血小板治療持續時間一致。對于合并幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）感染的患者采用根除 HP 治療即可降低出血風險，但額外的 PPI 治療會帶來更多益處[22, 23]。
2.6.2 對于既往有潰瘍性出血病史且需要繼續用抗凝劑（維生素 K 拮抗劑及口服抗凝藥）進行心血管疾病預防的患者，建議使用 PPI 治療（極低質量證據，有條件推薦）
有證據表明，有潰瘍出血史患者使用抗凝劑出血風險增加[24]。盡管抗凝藥本身并不會引起潰瘍出血，但會增加黏膜破損部位出血的風險。盡管長期服用 PPI 存在一定不良反應[25]，但對于需持續使用抗凝劑的高危患者，使用 PPI 進行二次預防的利大于弊[26]。
3 展望
雖然在過去 20 年中 ANVUGIB 的管理有了質的改善，但仍有較多問題尚缺乏循證醫學證據支持，如血流動力學不穩定的 ANVUGIB 患者的最佳液體復蘇策略（包括時機和液體復蘇的量、速度），伴有心血管疾病的 ANVUGIB 患者最佳輸血閾值和目標，接受抗凝治療患者的最佳內鏡止血治療方案，在不同時間范圍（如早期和晚期）進行內鏡檢查的成本效益分析，內鏡下止血夾法和熱凝法療效的比較，各種 PPI 制劑的有效性和安全性分析（包括開始時間、劑量、持續時間、再出血率、死亡率和成本效益）等，需要更多大樣本高質量研究進一步探討。
非靜脈曲張性上消化道出血（nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB），是指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張疾病所引起的出血，急性 NVUGIB（acute NVUGIB, ANVUGIB）為臨床常見急危重癥之一[1]。盡管隨著內鏡技術的發展和質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）的廣泛使用，NVUGIB 的發病率和死亡率均有下降趨勢，但 30 天死亡率最高仍可達到 11%[2]。基于最新的循證研究成果，2019 年國際共識組在 2003 年和 2010 年非靜脈曲張性上消化道出血國際共識意見的基礎上進行了更新[3, 4]，并提出了新的臨床建議。更新的內容包括液體復蘇、風險評估、內鏡前處理、內鏡處理、藥物治療和二級預防等方面。本文對指南中更新內容進行解讀，以期為臨床處理 ANVUGIB 提供參考。
1 指南制訂
本指南由國際跨學科專家小組制訂，專家小組由胃腸病、心臟病、血液病、放射科、外科及急診醫學等 11 位知名專家組成。指南制訂小組在原指南的基礎上搜索了 MEDLINE、EMbase（Elsevier）、The Cochrane Library 等數據庫在 2018 年 4 月前發表的關于非靜脈曲張性上消化道出血的系統評價和臨床試驗，采用修正版的 AMSTAR-2 工具評估系統評價的質量[5]，使用 GRADE 方法評估整體證據質量（整體證據質量分為極低、低、中或高），小組討論并投票將推薦意見強度分為強推薦及有條件推薦[6]。
2 推薦意見更新及解讀
2.1 液體復蘇
對于 ANVUGIB 及血流動力學不穩定的患者，應首先進行液體復蘇（臨床實踐效果良好）。液體復蘇的目的是在采取措施控制出血的同時恢復終末器官灌注和組織氧合，但對液體的類型（膠體或晶體）及復蘇的速度和時間（激進或限制性）仍不確定。同時，對因外傷或上消化道出血導致的失血性休克患者，最大程度減少血流動力學損害的同時進行有效止血非常重要。
2.2 風險評估
對于 ANVUGIB 患者，建議使用 Glasgow Blatchford 評分而不推薦使用 AIMS65 評分來識別再出血率或死亡率風險極低的患者，這些患者的評分多為 1 分或者更低，并且可能不需要住院或進行內鏡檢查（低質量證據，有條件推薦）。Glasgow Blatchford 評分識別低危患者的敏感性和特異性均較好，而 AIMS65 評分臨界值較高，故主要用來識別高危患者，而識別低危患者的特異性較差[7, 8]。
2.3 內鏡前處理
2.3.1 對于沒有潛在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建議對血紅蛋白水平低于 80 g/L 的患者進行輸血（低質量證據，有條件推薦）
有證據顯示，限制性輸血對 NVUGIB 患者有益且不會增加不良事件發生率[9]。然而，血紅蛋白 80 g/L 這一推薦閾值并不適用于急性失血患者。在急性失血的情況下，由于血液濃縮，血紅蛋白值最初可能無明顯下降。在這種情況下，輸血不應僅根據當前的血紅蛋白水平來確定，而應綜合考慮預期的血紅蛋白下降和患者的臨床狀況。
2.3.2 對于存在潛在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建議輸血的血紅蛋白閾值要高于無心血管疾病的患者（極低質量證據，有條件推薦）
這一閾值的高低與患者的臨床狀態、心血管疾病的類型及出血的嚴重程度有關。
2.3.3 對于接受抗凝治療（包括維生素 K 拮抗劑及口服抗凝藥）的 ANVUGIB 患者，在改善凝血功能同時不應推遲內鏡檢查（不論是否進行內鏡止血治療）（極低質量證據，有條件推薦）
有隊列研究結果顯示，當服用抗凝劑患者凝血功能得到部分糾正后，早期（發病 24 小時內）內鏡治療是安全的，并且與未服用抗凝劑的患者相比再出血率無明顯升高[10, 11]。
2.4 內鏡處理
2.4.1 接診 ANVUGIB 患者后建議早期進行內鏡檢查（發病 24 小時內）（極低質量證據，有條件推薦）
需要注意的是，在內鏡檢查前需權衡與早期內鏡檢查相關的安全問題。對低風險患者進行早期內鏡檢查較為安全，早期內鏡檢查和內鏡下治療可有效改善預后，降低醫療費用和住院時間，并可減少轉變為高風險患者的幾率[12]。但對于高風險患者，一方面需考慮液體復蘇是否充分、非工作時間內鏡檢查條件是否足夠；另一方面需考慮在不給予內鏡干預的情況下，患者持續出血可能導致預后不佳。基于現有證據，建議無論高風險或者低風險患者，均應在發病 24 h 內進行內鏡檢查。
2.4.2 對于具有高再出血風險或死亡風險的 ANVUGIB 患者，是否在發病 12 h 內進行內鏡檢查仍有爭議（極低質量證據）
高危患者是否能從非常早期的內鏡檢查（發病 12 h 內）中獲益仍未知。盡管活動性出血與不良預后有關，但血流動力學不穩定的患者在內鏡檢查過程中可能出現更多的不良后果[13]。因此，非常早期的內鏡檢查可能會對高危患者帶來負面影響。但需注意的是，對懷疑有靜脈曲張破裂出血的患者仍建議在發病 12 h 內行內鏡檢查[14]。
2.4.3 對于高風險急性潰瘍出血患者，建議內鏡下采用熱凝或硬化劑注射止血（低質量證據，強烈推薦）或使用 Through-The-Scope-Clip（TTSC 鈦夾）止血（極低質量證據，有條件推薦）
對于潰瘍出血患者，內鏡止血治療可有效改善預后。對于高風險（活動性出血或內鏡下可見血管）的患者，建議進行內鏡治療，對于潰瘍表面有血凝塊的患者，也可考慮采用內鏡治療。基于現有證據推薦使用熱凝或硬化劑注射，也可采用 TTSC 鈦夾止血，具體臨床使用哪種方法取決于出血灶的位置和患者的基本特征。
2.4.4 對于有活動性潰瘍出血的患者，建議在無法實行常規內鏡治療或內鏡治療失敗時使用 TC-325 止血粉末噴霧作為臨時治療（極低質量證據，有條件推薦），但不推薦在具備常規內鏡治療條件的前提下將其用作唯一的治療方案（極低質量證據，有條件推薦）
TC-325 是一種止血粉末噴霧，它僅粘附于活動性出血的病灶，但不會促使組織愈合[15]。其停留時間約為 24 h，潰瘍出血患者單獨使用的立即止血率可達 90%，但再出血率極高[16, 17]。研究顯示，常規內鏡治療聯合 TC-325 的方案與單獨使用常規內鏡治療或單獨使用 TC-325 相比，止血療效明顯改善，且總醫療費用更低[18]。因此，TC-325 單一療法可能無法完全治愈有活動性潰瘍出血的患者，但可用作臨時止血措施，并且應該使用二次內鏡止血技術。
2.5 藥物治療
2.5.1 對于內鏡治療成功的高風險潰瘍出血患者，建議給予 PPI 治療，給藥途徑建議靜脈給予負荷量后持續靜脈輸注，不推薦使用 H2 受體拮抗劑或不使用 PPI 治療（中等質量證據，強推薦）
對內鏡治療成功的高風險（活動性出血或內鏡下可見血管）潰瘍出血患者使用大劑量 PPI 療法（即首劑 80 mg 靜脈推注，然后持續 72 小時以 8 mg/L 的速度連續靜脈輸注）較常規劑量 PPI 或不使用 PPI 治療可顯著降低再出血率和死亡率[19]；常規劑量 PPI 治療雖然較無 PPI 治療組再出血率更低，但死亡率無明顯下降[20]，故不建議使用常規劑量 PPI 治療。
2.5.2 對于再出血風險高的潰瘍出血患者（即內鏡治療后需繼續給予 3 天大劑量 PPI 治療的潰瘍患者），后續治療建議每天口服 PPI 兩次，持續 14 天，后改為每天一次（極低質量證據，有條件推薦）
一個臨床試驗納入了 293 例消化性潰瘍出血患者，他們均進行了成功的內鏡止血，并接受了 3 天大劑量 PPI 治療（靜脈注射艾美拉唑，80 mg 負荷劑量，8 mg/h 連續輸注）。其中再出血風險高（Rockall 評分≥6 分）的 187 例患者隨機分為常規劑量組（口服埃索奧美拉唑 40 mg，每天 1 次）或雙倍劑量組（口服埃索奧美拉唑 40 mg，每天 2 次），持續 11 天（第 4 天至第 14 天）。該療程結束后所有患者額外接受 2 周的每天 1 次口服 PPI 治療。其結果顯示，與每天 1 次 PPI 口服組相比，每天 2 次 PPI 口服組的患者再出血發生率顯著下降，但兩組死亡率無明顯差異。因此，該指南認為對于再出血風險高的患者，采用每天口服 2 次 PPI（雙倍劑量）并持續 14 天的方案可有效降低患者再出血風險，減少內鏡干預次數，進而有效降低醫療費用[21]。
2.6 二級預防
2.6.1 對于既往有潰瘍性出血病史且采用單藥或雙藥抗血小板治療預防心血管疾病的患者，建議使用 PPI 治療（低質量證據，有條件推薦）
預防再出血的 PPI 治療持續時間應與抗血小板治療持續時間一致。對于合并幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）感染的患者采用根除 HP 治療即可降低出血風險，但額外的 PPI 治療會帶來更多益處[22, 23]。
2.6.2 對于既往有潰瘍性出血病史且需要繼續用抗凝劑（維生素 K 拮抗劑及口服抗凝藥）進行心血管疾病預防的患者，建議使用 PPI 治療（極低質量證據，有條件推薦）
有證據表明，有潰瘍出血史患者使用抗凝劑出血風險增加[24]。盡管抗凝藥本身并不會引起潰瘍出血，但會增加黏膜破損部位出血的風險。盡管長期服用 PPI 存在一定不良反應[25]，但對于需持續使用抗凝劑的高危患者，使用 PPI 進行二次預防的利大于弊[26]。
3 展望
雖然在過去 20 年中 ANVUGIB 的管理有了質的改善，但仍有較多問題尚缺乏循證醫學證據支持，如血流動力學不穩定的 ANVUGIB 患者的最佳液體復蘇策略（包括時機和液體復蘇的量、速度），伴有心血管疾病的 ANVUGIB 患者最佳輸血閾值和目標，接受抗凝治療患者的最佳內鏡止血治療方案，在不同時間范圍（如早期和晚期）進行內鏡檢查的成本效益分析，內鏡下止血夾法和熱凝法療效的比較，各種 PPI 制劑的有效性和安全性分析（包括開始時間、劑量、持續時間、再出血率、死亡率和成本效益）等，需要更多大樣本高質量研究進一步探討。