引用本文： 郭瓊, 程睿, 冷芳群, 張晨陽, 陳璇, 龍囿霖, 賀明棟, 張雯, 杜亮, 黃進. 甲狀腺切除術后纖維蛋白膠應用效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 789-797. doi: 10.7507/1672-2531.201911136 復制
甲狀腺位于頸部的一個封閉腔隙內，其解剖位置復雜、血供豐富、術后滲血多，術后血腫形成風險較大。術后血腫雖發生率不高，約 0.1%～1.1%，但其形成后可能導致氣道壓迫、呼吸窘迫，甚至出現危及生命的嚴重并發癥[1-5]。為預防甲狀腺術后血腫，原來普遍認為術后應清理腔隙、排盡血液，因此常見方法是術后使用引流管[6]。引流有助于醫生識別早期出血，促進傷口愈合，但放置引流管又可能導致逆行感染、氣管刺激、粘連等不良反應[1, 7, 8]。2014 年的一個 Meta 分析結果顯示，甲狀腺術后常規使用引流管未給患者帶來益處[9]。為盡可能減少血腫形成風險，術中應采取各種措施以減少出血，如應用諧波手術刀、血管閉合器及止血材料等[10]。
纖維蛋白膠（fibrin glue，FG），又稱生物蛋白膠，是一種主要由凝血酶和纖維蛋白原組成的局部可吸收止血材料[11]。有研究發現 FG 可減少甲狀腺術后傷口引流量[1, 12]，但也有研究表明 FG 不但增加醫療費用而且在減少引流量方面沒有優勢[13]。對此爭議，本研究采用 Meta 分析方法對國內外相關研究結果進行系統評價，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入行甲狀腺切除術的患者，其種族、年齡、性別、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組術中使用 FG；對照組術中不使用 FG 或使用其他減少出血的措施。其余手術和藥物治療在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 術后 24 h 引流量；② 術后總引流量；③ 術后引流時間；④ 術后腫脹：包括血腫和血清腫；⑤ 術后不適感：如針刺感、異物感、不適感、壓迫感、牽拉感等；⑥ 術后傷口感染；⑦ 喉返神經損傷；⑧ 切口拆線時間。
1.1.5 排除標準
① 患有凝血障礙及術前服用抗血栓藥物的患者；② 無法提取所關注結局指標數據的文獻；③ 對重復發表文獻，僅納入數據最全最新的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集關于評價甲狀腺切除術后應用 FG 效果的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 10 月 29 日。此外，追溯納入研究及相關系統評價的參考文獻，以補充獲取相關文獻。前 4 個數據庫檢索均采用主題詞和自由詞相結合的方式，后 4 個數據庫采用自由詞檢索。英文檢索詞包括：thyroidectomy、thyroid gland、hemithyroidectomy、fibrin glue、fibrin tissue adhesive、fibrin adhesive*、fibrin seal*、tisseel、beriplast、evicel 等；中文檢索詞包括：甲狀腺切除術、纖維蛋白組織黏著劑、生物蛋白膠、纖維蛋白膠、纖維蛋白封閉劑、醫用蛋白膠等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀標題及摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。如有必要，對僅報告結果中位數、范圍或四分位數間距的研究將效應量轉換為均數和標準差[14]。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、國家及發表期刊等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者性別、年齡和手術名稱等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立按照 Cochrane 手冊 5.1.0 版針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[15]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 178 篇，經逐層篩選后，最終納入 15 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-26]，共 2 406 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后 24 h 引流量
共納入 10 個 RCT[1, 13, 16-18, 20, 22-25]，包含試驗組 616 例和對照組 1 349 例。其中 8 個研究[1, 13, 16-18, 22, 24, 25]定量報告了結果，除 1 個研究[22]報告數據不全（FS 組：30 mL～90 mL；對照組：60 mL～120 mL）未納入 Meta 分析外，其他 7 個研究的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［MD=?17.98，95%CI（?28.35，?7.60），P=0.000 7］（圖 2）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在負壓引流、常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流方式下的術后 24 h 引流量差異均有統計學意義（圖 2）。另外 2 個研究報告了引流量>20 mL/30 mL 的發生率[20, 23]，勞衛榮等[20]研究顯示，常規引流下 FG 組術后 24 h 傷口引流量>30 mL 的發生率比對照組更低［RR=0.23，95%CI（0.11，0.48），P<0.000 1］。何兆群等研究顯示[23]，無引流的 FG 組術后 24 h 傷口引流量>20 mL 的發生率比常規引流組更低［RR=0.1，95%CI（0.04，0.23），P<0.000 01］。
圖2
纖維蛋白膠組與對照組術后 24 h 引流量比較的 Meta 分析
2.3.2 術后總引流量
共納入 7 個 RCT[1, 12, 13, 17, 22, 25, 26]，包含試驗組 289 例和對照組 286 例。除 1 個研究[22]報告數據不全（FS 組：100 mL～220 mL；對照組：200 mL～720 mL）未納入 Meta 分析外，其他研究的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［MD=?40.92，95%CI（?46.25，?35.59），P<0.000 01］（圖 3）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流下兩組術后總引流量差異有統計學意義，但在負壓引流下兩組差異無統計學意義（圖 3）。
圖3
纖維蛋白膠組與對照組術后總引流量比較的 Meta 分析
2.3.3 術后引流時間
共納入 8 個 RCT[12, 13, 16-18, 20, 24, 25]，包括試驗組 368 例和對照組 359 例。其中 7 個 RCT[13, 16-18, 20, 24, 25]定量報告了結果，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組的差異有統計學意義［MD=?9.99，95%CI（?15.74，?4.23），P=0.000 7］（圖 4）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的引流時間差異均有統計學意義，但在負壓引流下的差異無統計學意義（圖 4）。而 Uwiera 等[12]研究報告，相比于對照組，雖然常規引流下 FG 組在術后 40 h、48 h 和 56 h 未拔管人數更少，但兩組差異無統計學意義。
圖4
纖維蛋白膠組與對照組術后引流時間比較的 Meta 分析
2.3.4 術后腫脹
共納入 12 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-19, 21, 23, 24, 26]，包括試驗組 723 例和對照組 1 446 例。其中 9 個 RCT[1, 12, 13, 16-19, 24, 26]報告了在兩組引流的情況下術后腫脹的發生率。2 個 RCT[12, 13]結果顯示，兩組均未出現術后腫脹。其他 7 個 RCT[1, 16-19, 24, 26]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異無統計學意義［RR=0.78，95%CI（0.48，1.28），P=0.32］。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的術后腫脹發生率差異均無統計學意義（表 3）。另外，何兆群等[23]研究顯示，無引流的 FG 組與常規引流組均未發生術后腫脹。而 S?zen 等[2]研究顯示，無引流的 FG 組與負壓引流組的術后腫脹發生率均為 6%。王景麗等[21]研究未提及引流方式，但 FG 組術后腫脹率為 8.8%，而對照組未出現術后腫脹。
表3
不同引流方式下術后腫脹、術后不適感、術后傷口感染及喉返神經損傷發生情況比較的 Meta 分析結果
2.3.5 術后不適感
共納入 9 個 RCT[1, 2, 16-18, 20, 23-25]，包括試驗組 616 例和對照組 1 347 例。其中 6 個 RCT[1, 16-18, 20, 24]報告了兩組術后不適感發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［RR=0.48，95%CI（0.35，0.66），P<0.000 01］。亞組分析結果提示，兩組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的術后不適感發生率差異均有統計學意義（表 3）。張獻義等[25]研究報告，在常規引流下 FG 組的不適感少于對照組（P<0.05）。何兆群等[23]研究顯示，相比于常規引流組，不引流的 FG 組不適感發生率降低［RR=0.22，95%CI（0.14，0.35），P<0.000 01］。S?zen 等[2]研究僅報告 3 人出現術后不適感，但未報告發生組別。
2.3.6 術后傷口感染
共納入 8 個 RCT[1, 2, 12, 17, 19, 20, 23, 25]，包括試驗組 572 例和對照組 1 307 例。其中 6 個 RCT[1, 12, 17, 19, 20, 25]報告了兩組常規引流下的感染發生率。3 個 RCT[12, 20, 25]報告兩組均未發生感染，另 3 個 RCT[1, 17, 19]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異無統計學意義［RR=0.28，95%CI（0.07，1.21），P=0.09］（表 3）。何兆群等[23]研究顯示，常規引流組和不引流的 FG 組均未發生感染。S?zen 等[2]研究顯示，負壓引流組感染發生率為 4%，而不引流的 FG 組未發生感染。
2.3.7 喉返神經損傷
共納入 6 個 RCT[2, 12, 13, 17, 21, 22]，包括試驗組 197 例和對照組 207 例。其中 4 個 RCT[12, 13, 17, 22]報告了在兩組均引流下的喉返神經損傷發生率。Uwiera 等[12]研究顯示，常規引流下 FG 組和對照組均未發生喉返神經損傷。其余 3 個 RCT[13, 17, 22]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組差異無統計學意義［RR=0.83，95%CI（0.21，3.29），P=0.79］。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和負壓引流下的喉返神經損傷發生率差異均無統計學意義（表 3）。S?zen 等[2]研究顯示，負壓引流組和無引流的 FG 組喉返神經損傷發生率均為 2%。王景麗等[21]研究未提及引流方式，但 FG 組喉返神經損傷發生率為 2.9%，而對照組未發生。
2.3.8 切口拆線時間
共納入 4 個 RCT[1, 17, 20, 25]，包括試驗組 243 例和對照組 234 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：常規引流下 FG 組與對照組的差異有統計學意義［MD=?1.49，95%CI（?2.10，?0.87），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
纖維蛋白膠+常規引流組與空白+對照引流組切口拆線時間比較的 Meta 分析
3 討論
甲狀腺切除術是普外最常見的手術之一，該部位血液淋巴循環豐富，手術創面滲血多，術后具有血腫形成風險[1, 2]。有研究發現 FG 可降低甲狀腺術后引流量并促進傷口愈合[2]。早在 1909 年，FG 就首次被用作手術止血劑[27]，如今已廣泛應用于心血管、骨科、整形、胃腸及頭頸部等手術中，并被證實具有減少出血，降低輸血率的作用[2, 28, 29]。但其在甲狀腺手術的應用效果仍有爭議。
本系統評價對 15 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-26]的 Meta 分析結果顯示，與不使用 FG 相比，FG 的應用可減少術后 24 h 引流量和總引流量，縮短術后引流時間及切口拆線時間，降低術后不適感，但在減少術后短期并發癥，如腫脹、喉返神經損傷及傷口感染方面，兩組差異無統計學意義。FG 具有止血、密封及粘連特性，其可通過封堵毛細血管、粘附手術表面以減少出血，從而減少引流量，縮短引流時間[27, 30]。此外，FG 可通過促進血管生成及刺激巨噬細胞來促進傷口愈合，縮短切口拆線時間[2, 31]。FG 使用方便，能噴灑在手術表面形成薄層且幾天后可生物降解，患者不適感小[17, 32]。另因其減少滲血，促進傷口愈合等作用可使患者自覺恢復良好。有研究顯示甲狀腺術后放置引流管易發生感染及喉返神經損傷等[2]，但由于大部分納入研究在兩組均設置了引流，故本研究未發現兩組在此方面的差異。另外，理論上 FG 減少滲血可降低腫脹發生率，但在引流情況下甲狀腺術后腫脹發生風險極低[12]，因此在樣本量不夠大的情況下我們認為難以發現兩組差異。
雖然已有兩篇相關 Meta 分析發表[33, 34]，但本研究納入了更多的 RCT，并同時納入了中英文文獻，采用了 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評價工具進行偏倚風險評價，研究結果更加客觀。此外，所關注的重要結局指標更充分并對結果進行了亞組分析。本 Meta 分析結果顯示，術后 24 h 引流量、術后總引流量及切口拆線時間在 FG 組與對照組之間差異有統計學意義，而術后傷口感染和術后腫脹在兩組的差異無統計學意義，這與以前的 Meta 分析結果一致。
本系統評價存在一定的局限性：① 多數研究未報告術后拔管標準，不同拔管標準可能導致拔管時間和術后引流時間變化；② 納入研究多數偏倚風險條目不清楚，研究整體質量不高；③ 大部分研究未報告 FG 使用劑量，已報告研究的劑量也不盡相同，而劑量可能影響 FG 效果；④ 非中、英文文獻及會議論文等被排除，潛在的發表偏倚不可避免。
綜上所述，當前證據顯示甲狀腺切除術后應用 FG 能取得較好的效果。受納入研究數量及質量的限制，本研究結論尚需要大樣本、多中心的高質量 RCT 加以驗證。
甲狀腺位于頸部的一個封閉腔隙內，其解剖位置復雜、血供豐富、術后滲血多，術后血腫形成風險較大。術后血腫雖發生率不高，約 0.1%～1.1%，但其形成后可能導致氣道壓迫、呼吸窘迫，甚至出現危及生命的嚴重并發癥[1-5]。為預防甲狀腺術后血腫，原來普遍認為術后應清理腔隙、排盡血液，因此常見方法是術后使用引流管[6]。引流有助于醫生識別早期出血，促進傷口愈合，但放置引流管又可能導致逆行感染、氣管刺激、粘連等不良反應[1, 7, 8]。2014 年的一個 Meta 分析結果顯示，甲狀腺術后常規使用引流管未給患者帶來益處[9]。為盡可能減少血腫形成風險，術中應采取各種措施以減少出血，如應用諧波手術刀、血管閉合器及止血材料等[10]。
纖維蛋白膠（fibrin glue，FG），又稱生物蛋白膠，是一種主要由凝血酶和纖維蛋白原組成的局部可吸收止血材料[11]。有研究發現 FG 可減少甲狀腺術后傷口引流量[1, 12]，但也有研究表明 FG 不但增加醫療費用而且在減少引流量方面沒有優勢[13]。對此爭議，本研究采用 Meta 分析方法對國內外相關研究結果進行系統評價，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入行甲狀腺切除術的患者，其種族、年齡、性別、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組術中使用 FG；對照組術中不使用 FG 或使用其他減少出血的措施。其余手術和藥物治療在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 術后 24 h 引流量；② 術后總引流量；③ 術后引流時間；④ 術后腫脹：包括血腫和血清腫；⑤ 術后不適感：如針刺感、異物感、不適感、壓迫感、牽拉感等；⑥ 術后傷口感染；⑦ 喉返神經損傷；⑧ 切口拆線時間。
1.1.5 排除標準
① 患有凝血障礙及術前服用抗血栓藥物的患者；② 無法提取所關注結局指標數據的文獻；③ 對重復發表文獻，僅納入數據最全最新的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集關于評價甲狀腺切除術后應用 FG 效果的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 10 月 29 日。此外，追溯納入研究及相關系統評價的參考文獻，以補充獲取相關文獻。前 4 個數據庫檢索均采用主題詞和自由詞相結合的方式，后 4 個數據庫采用自由詞檢索。英文檢索詞包括：thyroidectomy、thyroid gland、hemithyroidectomy、fibrin glue、fibrin tissue adhesive、fibrin adhesive*、fibrin seal*、tisseel、beriplast、evicel 等；中文檢索詞包括：甲狀腺切除術、纖維蛋白組織黏著劑、生物蛋白膠、纖維蛋白膠、纖維蛋白封閉劑、醫用蛋白膠等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀標題及摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。如有必要，對僅報告結果中位數、范圍或四分位數間距的研究將效應量轉換為均數和標準差[14]。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、國家及發表期刊等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者性別、年齡和手術名稱等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立按照 Cochrane 手冊 5.1.0 版針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[15]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 178 篇，經逐層篩選后，最終納入 15 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-26]，共 2 406 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后 24 h 引流量
共納入 10 個 RCT[1, 13, 16-18, 20, 22-25]，包含試驗組 616 例和對照組 1 349 例。其中 8 個研究[1, 13, 16-18, 22, 24, 25]定量報告了結果，除 1 個研究[22]報告數據不全（FS 組：30 mL～90 mL；對照組：60 mL～120 mL）未納入 Meta 分析外，其他 7 個研究的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［MD=?17.98，95%CI（?28.35，?7.60），P=0.000 7］（圖 2）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在負壓引流、常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流方式下的術后 24 h 引流量差異均有統計學意義（圖 2）。另外 2 個研究報告了引流量>20 mL/30 mL 的發生率[20, 23]，勞衛榮等[20]研究顯示，常規引流下 FG 組術后 24 h 傷口引流量>30 mL 的發生率比對照組更低［RR=0.23，95%CI（0.11，0.48），P<0.000 1］。何兆群等研究顯示[23]，無引流的 FG 組術后 24 h 傷口引流量>20 mL 的發生率比常規引流組更低［RR=0.1，95%CI（0.04，0.23），P<0.000 01］。
圖2
纖維蛋白膠組與對照組術后 24 h 引流量比較的 Meta 分析
2.3.2 術后總引流量
共納入 7 個 RCT[1, 12, 13, 17, 22, 25, 26]，包含試驗組 289 例和對照組 286 例。除 1 個研究[22]報告數據不全（FS 組：100 mL～220 mL；對照組：200 mL～720 mL）未納入 Meta 分析外，其他研究的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［MD=?40.92，95%CI（?46.25，?35.59），P<0.000 01］（圖 3）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流下兩組術后總引流量差異有統計學意義，但在負壓引流下兩組差異無統計學意義（圖 3）。
圖3
纖維蛋白膠組與對照組術后總引流量比較的 Meta 分析
2.3.3 術后引流時間
共納入 8 個 RCT[12, 13, 16-18, 20, 24, 25]，包括試驗組 368 例和對照組 359 例。其中 7 個 RCT[13, 16-18, 20, 24, 25]定量報告了結果，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組的差異有統計學意義［MD=?9.99，95%CI（?15.74，?4.23），P=0.000 7］（圖 4）。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的引流時間差異均有統計學意義，但在負壓引流下的差異無統計學意義（圖 4）。而 Uwiera 等[12]研究報告，相比于對照組，雖然常規引流下 FG 組在術后 40 h、48 h 和 56 h 未拔管人數更少，但兩組差異無統計學意義。
圖4
纖維蛋白膠組與對照組術后引流時間比較的 Meta 分析
2.3.4 術后腫脹
共納入 12 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-19, 21, 23, 24, 26]，包括試驗組 723 例和對照組 1 446 例。其中 9 個 RCT[1, 12, 13, 16-19, 24, 26]報告了在兩組引流的情況下術后腫脹的發生率。2 個 RCT[12, 13]結果顯示，兩組均未出現術后腫脹。其他 7 個 RCT[1, 16-19, 24, 26]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異無統計學意義［RR=0.78，95%CI（0.48，1.28），P=0.32］。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的術后腫脹發生率差異均無統計學意義（表 3）。另外，何兆群等[23]研究顯示，無引流的 FG 組與常規引流組均未發生術后腫脹。而 S?zen 等[2]研究顯示，無引流的 FG 組與負壓引流組的術后腫脹發生率均為 6%。王景麗等[21]研究未提及引流方式，但 FG 組術后腫脹率為 8.8%，而對照組未出現術后腫脹。
表3
不同引流方式下術后腫脹、術后不適感、術后傷口感染及喉返神經損傷發生情況比較的 Meta 分析結果
2.3.5 術后不適感
共納入 9 個 RCT[1, 2, 16-18, 20, 23-25]，包括試驗組 616 例和對照組 1 347 例。其中 6 個 RCT[1, 16-18, 20, 24]報告了兩組術后不適感發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異有統計學意義［RR=0.48，95%CI（0.35，0.66），P<0.000 01］。亞組分析結果提示，兩組在常規引流和套針管引流 vs.傳統乳膠管切口引流下的術后不適感發生率差異均有統計學意義（表 3）。張獻義等[25]研究報告，在常規引流下 FG 組的不適感少于對照組（P<0.05）。何兆群等[23]研究顯示，相比于常規引流組，不引流的 FG 組不適感發生率降低［RR=0.22，95%CI（0.14，0.35），P<0.000 01］。S?zen 等[2]研究僅報告 3 人出現術后不適感，但未報告發生組別。
2.3.6 術后傷口感染
共納入 8 個 RCT[1, 2, 12, 17, 19, 20, 23, 25]，包括試驗組 572 例和對照組 1 307 例。其中 6 個 RCT[1, 12, 17, 19, 20, 25]報告了兩組常規引流下的感染發生率。3 個 RCT[12, 20, 25]報告兩組均未發生感染，另 3 個 RCT[1, 17, 19]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組之間差異無統計學意義［RR=0.28，95%CI（0.07，1.21），P=0.09］（表 3）。何兆群等[23]研究顯示，常規引流組和不引流的 FG 組均未發生感染。S?zen 等[2]研究顯示，負壓引流組感染發生率為 4%，而不引流的 FG 組未發生感染。
2.3.7 喉返神經損傷
共納入 6 個 RCT[2, 12, 13, 17, 21, 22]，包括試驗組 197 例和對照組 207 例。其中 4 個 RCT[12, 13, 17, 22]報告了在兩組均引流下的喉返神經損傷發生率。Uwiera 等[12]研究顯示，常規引流下 FG 組和對照組均未發生喉返神經損傷。其余 3 個 RCT[13, 17, 22]的固定效應模型 Meta 分析結果顯示：FG 組與對照組差異無統計學意義［RR=0.83，95%CI（0.21，3.29），P=0.79］。亞組分析結果提示，與對照組相比，FG 組在常規引流和負壓引流下的喉返神經損傷發生率差異均無統計學意義（表 3）。S?zen 等[2]研究顯示，負壓引流組和無引流的 FG 組喉返神經損傷發生率均為 2%。王景麗等[21]研究未提及引流方式，但 FG 組喉返神經損傷發生率為 2.9%，而對照組未發生。
2.3.8 切口拆線時間
共納入 4 個 RCT[1, 17, 20, 25]，包括試驗組 243 例和對照組 234 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：常規引流下 FG 組與對照組的差異有統計學意義［MD=?1.49，95%CI（?2.10，?0.87），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
纖維蛋白膠+常規引流組與空白+對照引流組切口拆線時間比較的 Meta 分析
3 討論
甲狀腺切除術是普外最常見的手術之一，該部位血液淋巴循環豐富，手術創面滲血多，術后具有血腫形成風險[1, 2]。有研究發現 FG 可降低甲狀腺術后引流量并促進傷口愈合[2]。早在 1909 年，FG 就首次被用作手術止血劑[27]，如今已廣泛應用于心血管、骨科、整形、胃腸及頭頸部等手術中，并被證實具有減少出血，降低輸血率的作用[2, 28, 29]。但其在甲狀腺手術的應用效果仍有爭議。
本系統評價對 15 個 RCT[1, 2, 12, 13, 16-26]的 Meta 分析結果顯示，與不使用 FG 相比，FG 的應用可減少術后 24 h 引流量和總引流量，縮短術后引流時間及切口拆線時間，降低術后不適感，但在減少術后短期并發癥，如腫脹、喉返神經損傷及傷口感染方面，兩組差異無統計學意義。FG 具有止血、密封及粘連特性，其可通過封堵毛細血管、粘附手術表面以減少出血，從而減少引流量，縮短引流時間[27, 30]。此外，FG 可通過促進血管生成及刺激巨噬細胞來促進傷口愈合，縮短切口拆線時間[2, 31]。FG 使用方便，能噴灑在手術表面形成薄層且幾天后可生物降解，患者不適感小[17, 32]。另因其減少滲血，促進傷口愈合等作用可使患者自覺恢復良好。有研究顯示甲狀腺術后放置引流管易發生感染及喉返神經損傷等[2]，但由于大部分納入研究在兩組均設置了引流，故本研究未發現兩組在此方面的差異。另外，理論上 FG 減少滲血可降低腫脹發生率，但在引流情況下甲狀腺術后腫脹發生風險極低[12]，因此在樣本量不夠大的情況下我們認為難以發現兩組差異。
雖然已有兩篇相關 Meta 分析發表[33, 34]，但本研究納入了更多的 RCT，并同時納入了中英文文獻，采用了 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評價工具進行偏倚風險評價，研究結果更加客觀。此外，所關注的重要結局指標更充分并對結果進行了亞組分析。本 Meta 分析結果顯示，術后 24 h 引流量、術后總引流量及切口拆線時間在 FG 組與對照組之間差異有統計學意義，而術后傷口感染和術后腫脹在兩組的差異無統計學意義，這與以前的 Meta 分析結果一致。
本系統評價存在一定的局限性：① 多數研究未報告術后拔管標準，不同拔管標準可能導致拔管時間和術后引流時間變化；② 納入研究多數偏倚風險條目不清楚，研究整體質量不高；③ 大部分研究未報告 FG 使用劑量，已報告研究的劑量也不盡相同，而劑量可能影響 FG 效果；④ 非中、英文文獻及會議論文等被排除，潛在的發表偏倚不可避免。
綜上所述，當前證據顯示甲狀腺切除術后應用 FG 能取得較好的效果。受納入研究數量及質量的限制，本研究結論尚需要大樣本、多中心的高質量 RCT 加以驗證。
