保障患者安全是臨床研究和實踐的關鍵。目前，中醫臨床安全性評價存在諸多問題，如中西藥聯用難以真實反映中藥臨床安全性、癥狀性不良事件/反應的報告缺乏可靠性、同類臨床研究中安全性指標報告差異大等。在西藥臨床研究應用不良事件/反應術語集及核心指標集的基礎上，應將核心指標集概念引入到中西藥聯用臨床安全性評價中，以提高中藥臨床安全性評價水平。
引用本文： 邱瑞瑾, 鐘長鳴, 關曼柯, 胡嘉元, 趙晨, 陳昭, 李敏, 韓松潔, 何天麥, 黃涯, 陳靜, 商洪才. 中西藥聯用臨床安全性評價應引入核心指標集. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(5): 511-514. doi: 10.7507/1672-2531.201911068 復制
中醫藥是我國醫療衛生體系的特色和優勢，在保障居民健康方面發揮著積極作用。然而，目前中藥臨床安全性證據不充分，部分中成藥上市前缺少Ⅰ～Ⅲ期臨床安全性研究數據，藥品說明書中安全性信息缺項情況普遍[1]，無法有效指導臨床安全用藥，致使近年來中藥臨床安全性事件頻發，甚至個別中藥由于嚴重不良反應被國家藥品監督管理部門責令召回和暫停銷售，使中藥的安全性問題進一步被大眾質疑，一度成為中醫藥界乃至社會各界所關注的熱點。
1 中醫臨床安全性評價的現狀和問題
為解決中藥臨床安全性證據不足的問題，2009 年原國家食品藥品監督管理局發布了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，逐漸引起相關研究者的重視，相繼探討了中藥注射劑醫院集中監測質量控制體系的建立[2]、中成藥上市后臨床安全性評價研究模式的建立[3]，發布了《中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范（征求意見稿）》[4]、《中藥注射劑臨床安全性集中監測研究設計與實施專家共識》[5]等，從方法和技術層面為提高中藥臨床安全性研究水平奠定了基礎。此外，為規范中醫臨床研究不良事件/反應的報告，將 CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明擴展版介紹到國內[6]、提出了中藥不良事件/反應報告規范的建議[7]、制定了不良反應個案研究報告條目[8]。然而，有研究顯示[9, 10]，目前中醫臨床研究不良事件/反應的報告質量并沒有明顯提高，中藥臨床安全性仍缺乏強有力的科學證據支持。
1.1 中西藥聯用難以真實反映中藥臨床安全性
目前在中醫臨床研究中，采用中西藥聯用的情況較普遍。在我國約有 71.2% 的患者首選中西醫結合治療[11]。但中西藥聯用時難以真實反映中藥的臨床安全性，中藥是否增加西藥的不良事件/反應仍存爭議。如有研究[12]報道草藥（如榭寄生、靈芝、黃芪等）能減少癌癥化療藥物的毒性，但缺少嚴格的臨床試驗證據。來自國家不良反應監測中心的數據顯示，超過一半的嚴重不良反應出現在中西藥聯用時，但這種情況下出現的不良反應難以判斷是由中藥造成的，還是聯合用藥產生了新的化學反應，或是中藥組分與聯合應用的西藥組分相同或類似導致超劑量使用或效應疊加所致。
1.2 癥狀性不良事件/反應的報告缺乏可靠性
癥狀性不良事件/反應，如頭暈、胸悶、惡心等，主觀性較強，主要依靠患者報告。前期研究發現，患者報告的癥狀性不良事件/反應常不充分，由醫生評估此類不良事件/反應的可靠性差[13]。此外，若患者不清楚出現的癥狀是疾病某一階段的進展還是不良事件/反應時，有可能造成漏報。在中醫臨床研究中，癥狀性不良事件/反應出現的頻率、嚴重程度或對生活的影響程度等信息報告較少，甚至無法判斷癥狀性不良事件/反應應由醫生評估還是由患者報告，在一定程度上降低了研究的參考價值。
1.3 同類臨床研究中安全性指標報告差異大
反映安全性的指標，如血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血壓、心電圖、B 超、X 光等檢查，在同類臨床研究中報告的差異較大，甚至許多研究并未報告相關指標。這種情況下難以全面、系統地評估中藥的臨床安全性，也導致現有研究無法在系統評價中進行比較或合并，存在研究資源浪費，不利于證據整合。
2 國外臨床安全性評價研究現狀
近幾十年來，國內外研究者針對臨床安全性指標報告不充分的情況開展了系列研究，為提高臨床研究中不良事件/反應的報告水平奠定了基礎。
2.1 研制不良事件/反應術語集
為準確、可靠地采集、報告不良事件/反應，國際上不同組織形成了多個不良反應編碼術語集，常用的如世界衛生組織不良反應術語集、人用藥品注冊技術規范國際協調會開發的監管活動醫學詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）。這些術語集為臨床研究中不良事件/反應術語的規范化帶來了便利，為不良事件/反應的分類、分析提供了基礎。
國內現用的不良事件/反應術語集多來自國外。2003 年國家不良反應監測中心組織專家對世界衛生組織不良反應術語集進行翻譯，用于規范不良反應名稱。但是其中文版本更新較慢，目前廣泛使用的是 2007 年版。此外，雖然 MedDRA 于 12.1 版增加了中文版本，但由于其使用費用較高，得不到廣泛應用。
由于世界衛生組織不良反應術語集和 MedDRA 的不良反應術語過多，缺乏疾病針對性，個別機構/組織針對特定疾病制定了相應的不良事件/反應術語集，如美國國家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）制定的不良事件通用術語標準[14]，風濕病結局評估工作組（outcome measures in rheumatology，OMERACT）制定的風濕病常見毒性標準[15]，用于提高特定疾病臨床試驗中不良事件/反應報告的一致性。考慮到臨床醫生往往低估癥狀性不良事件/反應的程度，NCI 制定了患者報告的癥狀性不良事件術語標準[16]，目前已翻譯成多種語言，并進行了信度和效度的驗證[17, 18]。
2.2 制定臨床安全性評價核心指標集
由于不良事件/反應的發生難以預料，不可能在一次臨床研究中報告術語集中所有的不良事件/反應。因此，研究者將核心指標集的概念引入不良事件/反應的評估中。核心指標集是通過共識的方式規范臨床研究中必須報告的最小結局指標，以減少同類臨床研究在結局指標選擇上的異質性，使更多的臨床研究報告的結局指標具有一致性和可比性，從而實現資源整合，提高研究價值[19]。需要注意的是，報告核心指標集的指標并不意味著不能報告其它指標。
核心指標集目前主要應用于有效性評價指標的研究。對于安全性評價指標，如不良事件/反應，往往作為一個概括性的指標納入有效性評價的核心指標集。具體應當如何報告不良事件/反應，或報告哪些不良事件/反應，在核心指標集中很少體現。
出現這種情況的原因主要是由于有效性指標的評估是可預期的，而不良事件/反應的發生往往是未知的，且與干預措施有較大關系。目前有個別核心指標集明確提出適用于療效和安全性評價，其干預措施相對固定，如外科手術[20]。而內科治療由于應用藥物較多，藥物化學成分或作用機制不同，導致不良反應可能存在差異。因此，采用有效性評價核心指標集的研究方法來構建安全性評價核心指標集可能并不合適。目前，僅有一項不良事件/反應相關的核心指標集，是癌癥臨床研究中患者報告的核心癥狀集[21]。此外，OMERACT 工作組也意識到風濕病常見毒性標準的指標過多不利于臨床研究中不良事件/反應報告的一致性，因此提出構建風濕病臨床研究安全性評價核心指標集[22]。目前，相關研究工作正在進行中。
3 中西藥聯用臨床安全性評價應引入核心指標集概念
保障患者安全是臨床研究和實踐的核心價值[23]，應當將臨床安全性評價放到與有效性評價同等的位置。但由于中藥臨床安全性評價中存在的諸多問題，如大部分研究以中西藥聯用為主，難以真實反映中藥的臨床安全性；雖然不良事件/反應報告規范發布已久，但癥狀性不良事件/反應報告的主觀性強，容易漏報或低估不良事件/反應，造成選擇性報告偏倚；同類臨床研究中安全性指標報告差異大，難以進行同類比較或合并。因此，筆者認為，應在中西藥聯用的臨床安全性評價中引入核心指標集概念（圖 1），通過規范必須報告的臨床安全性評價指標，一方面可減少潛在的選擇性報告偏倚，另一方面，可整合多個臨床研究結果，有利于系統評價/Meta 分析比較和合并。此外，根據西藥已知的不良反應形成的核心指標集，用于中西藥聯用臨床安全性評價中，亦有助于研究者判斷相對于西藥治療，中西藥聯用是否會增加不良反應的發生。
圖1
中藥臨床安全性評價的現狀、問題和需求
核心指標集研究在我國已引起相關研究者的重視，目前已注冊 20 余項研究[24]。從已發表的研究方案來看，研究者主要關注有效性評價核心指標集的構建[25-27]。在筆者前期構建的非瓣膜性房顫中醫臨床研究核心指標集中，受干預措施的限制，僅推薦將大出血作為陣發性房顫不良反應的評估指標[28]。此外，根據臨床安全性評價的特點，筆者提出了構建臨床安全性評價核心數據集的方法，以規范臨床安全性評價中應采集和報告的數據（包括但不限于不良事件/反應）集合[29]。但這種方法主要適用于中成藥上市后再評價，針對隨癥加減的中藥復方藥物并不完全適用。
在前期研究基礎上，筆者提出可根據西藥已知的不良反應，通過適當方式形成醫生報告的臨床安全性評價核心指標集和患者報告的不良事件/反應核心癥狀集。在正在進行的國家自然科學基金項目《心血管病中西藥聯用臨床安全性評價醫患共建必備指標的優選方法》中，我們將以心血管病為例，構建適用于中西藥聯用治療心血管病的臨床安全性評價的核心指標集，為中西藥聯用臨床安全性評價指標的選擇提供思路與方法。我們期待該項研究能提高中藥臨床安全性評價水平，推動中藥標準化和國際化發展。
中醫藥是我國醫療衛生體系的特色和優勢，在保障居民健康方面發揮著積極作用。然而，目前中藥臨床安全性證據不充分，部分中成藥上市前缺少Ⅰ～Ⅲ期臨床安全性研究數據，藥品說明書中安全性信息缺項情況普遍[1]，無法有效指導臨床安全用藥，致使近年來中藥臨床安全性事件頻發，甚至個別中藥由于嚴重不良反應被國家藥品監督管理部門責令召回和暫停銷售，使中藥的安全性問題進一步被大眾質疑，一度成為中醫藥界乃至社會各界所關注的熱點。
1 中醫臨床安全性評價的現狀和問題
為解決中藥臨床安全性證據不足的問題，2009 年原國家食品藥品監督管理局發布了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，逐漸引起相關研究者的重視，相繼探討了中藥注射劑醫院集中監測質量控制體系的建立[2]、中成藥上市后臨床安全性評價研究模式的建立[3]，發布了《中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范（征求意見稿）》[4]、《中藥注射劑臨床安全性集中監測研究設計與實施專家共識》[5]等，從方法和技術層面為提高中藥臨床安全性研究水平奠定了基礎。此外，為規范中醫臨床研究不良事件/反應的報告，將 CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明擴展版介紹到國內[6]、提出了中藥不良事件/反應報告規范的建議[7]、制定了不良反應個案研究報告條目[8]。然而，有研究顯示[9, 10]，目前中醫臨床研究不良事件/反應的報告質量并沒有明顯提高，中藥臨床安全性仍缺乏強有力的科學證據支持。
1.1 中西藥聯用難以真實反映中藥臨床安全性
目前在中醫臨床研究中，采用中西藥聯用的情況較普遍。在我國約有 71.2% 的患者首選中西醫結合治療[11]。但中西藥聯用時難以真實反映中藥的臨床安全性，中藥是否增加西藥的不良事件/反應仍存爭議。如有研究[12]報道草藥（如榭寄生、靈芝、黃芪等）能減少癌癥化療藥物的毒性，但缺少嚴格的臨床試驗證據。來自國家不良反應監測中心的數據顯示，超過一半的嚴重不良反應出現在中西藥聯用時，但這種情況下出現的不良反應難以判斷是由中藥造成的，還是聯合用藥產生了新的化學反應，或是中藥組分與聯合應用的西藥組分相同或類似導致超劑量使用或效應疊加所致。
1.2 癥狀性不良事件/反應的報告缺乏可靠性
癥狀性不良事件/反應，如頭暈、胸悶、惡心等，主觀性較強，主要依靠患者報告。前期研究發現，患者報告的癥狀性不良事件/反應常不充分，由醫生評估此類不良事件/反應的可靠性差[13]。此外，若患者不清楚出現的癥狀是疾病某一階段的進展還是不良事件/反應時，有可能造成漏報。在中醫臨床研究中，癥狀性不良事件/反應出現的頻率、嚴重程度或對生活的影響程度等信息報告較少，甚至無法判斷癥狀性不良事件/反應應由醫生評估還是由患者報告，在一定程度上降低了研究的參考價值。
1.3 同類臨床研究中安全性指標報告差異大
反映安全性的指標，如血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血壓、心電圖、B 超、X 光等檢查，在同類臨床研究中報告的差異較大，甚至許多研究并未報告相關指標。這種情況下難以全面、系統地評估中藥的臨床安全性，也導致現有研究無法在系統評價中進行比較或合并，存在研究資源浪費，不利于證據整合。
2 國外臨床安全性評價研究現狀
近幾十年來，國內外研究者針對臨床安全性指標報告不充分的情況開展了系列研究，為提高臨床研究中不良事件/反應的報告水平奠定了基礎。
2.1 研制不良事件/反應術語集
為準確、可靠地采集、報告不良事件/反應，國際上不同組織形成了多個不良反應編碼術語集，常用的如世界衛生組織不良反應術語集、人用藥品注冊技術規范國際協調會開發的監管活動醫學詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）。這些術語集為臨床研究中不良事件/反應術語的規范化帶來了便利，為不良事件/反應的分類、分析提供了基礎。
國內現用的不良事件/反應術語集多來自國外。2003 年國家不良反應監測中心組織專家對世界衛生組織不良反應術語集進行翻譯，用于規范不良反應名稱。但是其中文版本更新較慢，目前廣泛使用的是 2007 年版。此外，雖然 MedDRA 于 12.1 版增加了中文版本，但由于其使用費用較高，得不到廣泛應用。
由于世界衛生組織不良反應術語集和 MedDRA 的不良反應術語過多，缺乏疾病針對性，個別機構/組織針對特定疾病制定了相應的不良事件/反應術語集，如美國國家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）制定的不良事件通用術語標準[14]，風濕病結局評估工作組（outcome measures in rheumatology，OMERACT）制定的風濕病常見毒性標準[15]，用于提高特定疾病臨床試驗中不良事件/反應報告的一致性。考慮到臨床醫生往往低估癥狀性不良事件/反應的程度，NCI 制定了患者報告的癥狀性不良事件術語標準[16]，目前已翻譯成多種語言，并進行了信度和效度的驗證[17, 18]。
2.2 制定臨床安全性評價核心指標集
由于不良事件/反應的發生難以預料，不可能在一次臨床研究中報告術語集中所有的不良事件/反應。因此，研究者將核心指標集的概念引入不良事件/反應的評估中。核心指標集是通過共識的方式規范臨床研究中必須報告的最小結局指標，以減少同類臨床研究在結局指標選擇上的異質性，使更多的臨床研究報告的結局指標具有一致性和可比性，從而實現資源整合，提高研究價值[19]。需要注意的是，報告核心指標集的指標并不意味著不能報告其它指標。
核心指標集目前主要應用于有效性評價指標的研究。對于安全性評價指標，如不良事件/反應，往往作為一個概括性的指標納入有效性評價的核心指標集。具體應當如何報告不良事件/反應，或報告哪些不良事件/反應，在核心指標集中很少體現。
出現這種情況的原因主要是由于有效性指標的評估是可預期的，而不良事件/反應的發生往往是未知的，且與干預措施有較大關系。目前有個別核心指標集明確提出適用于療效和安全性評價，其干預措施相對固定，如外科手術[20]。而內科治療由于應用藥物較多，藥物化學成分或作用機制不同，導致不良反應可能存在差異。因此，采用有效性評價核心指標集的研究方法來構建安全性評價核心指標集可能并不合適。目前，僅有一項不良事件/反應相關的核心指標集，是癌癥臨床研究中患者報告的核心癥狀集[21]。此外，OMERACT 工作組也意識到風濕病常見毒性標準的指標過多不利于臨床研究中不良事件/反應報告的一致性，因此提出構建風濕病臨床研究安全性評價核心指標集[22]。目前，相關研究工作正在進行中。
3 中西藥聯用臨床安全性評價應引入核心指標集概念
保障患者安全是臨床研究和實踐的核心價值[23]，應當將臨床安全性評價放到與有效性評價同等的位置。但由于中藥臨床安全性評價中存在的諸多問題，如大部分研究以中西藥聯用為主，難以真實反映中藥的臨床安全性；雖然不良事件/反應報告規范發布已久，但癥狀性不良事件/反應報告的主觀性強，容易漏報或低估不良事件/反應，造成選擇性報告偏倚；同類臨床研究中安全性指標報告差異大，難以進行同類比較或合并。因此，筆者認為，應在中西藥聯用的臨床安全性評價中引入核心指標集概念（圖 1），通過規范必須報告的臨床安全性評價指標，一方面可減少潛在的選擇性報告偏倚，另一方面，可整合多個臨床研究結果，有利于系統評價/Meta 分析比較和合并。此外，根據西藥已知的不良反應形成的核心指標集，用于中西藥聯用臨床安全性評價中，亦有助于研究者判斷相對于西藥治療，中西藥聯用是否會增加不良反應的發生。
圖1
中藥臨床安全性評價的現狀、問題和需求
核心指標集研究在我國已引起相關研究者的重視，目前已注冊 20 余項研究[24]。從已發表的研究方案來看，研究者主要關注有效性評價核心指標集的構建[25-27]。在筆者前期構建的非瓣膜性房顫中醫臨床研究核心指標集中，受干預措施的限制，僅推薦將大出血作為陣發性房顫不良反應的評估指標[28]。此外，根據臨床安全性評價的特點，筆者提出了構建臨床安全性評價核心數據集的方法，以規范臨床安全性評價中應采集和報告的數據（包括但不限于不良事件/反應）集合[29]。但這種方法主要適用于中成藥上市后再評價，針對隨癥加減的中藥復方藥物并不完全適用。
在前期研究基礎上，筆者提出可根據西藥已知的不良反應，通過適當方式形成醫生報告的臨床安全性評價核心指標集和患者報告的不良事件/反應核心癥狀集。在正在進行的國家自然科學基金項目《心血管病中西藥聯用臨床安全性評價醫患共建必備指標的優選方法》中，我們將以心血管病為例，構建適用于中西藥聯用治療心血管病的臨床安全性評價的核心指標集，為中西藥聯用臨床安全性評價指標的選擇提供思路與方法。我們期待該項研究能提高中藥臨床安全性評價水平，推動中藥標準化和國際化發展。
