引用本文： 田慧源, 李立, 付強, 秦濤. 肝血管肉瘤預后特征及列線圖的建立與驗證. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 395-402. doi: 10.7507/1672-2531.201910127 復制
肝血管肉瘤是一種罕見的由惡性血管內皮細胞侵入肝血竇和肝靜脈血管腔內所造成的惡性腫瘤，在原發性肝癌中占比不足 2%[1, 2]，但它是成年人最常見的肝臟原發性惡性間質細胞瘤[3-5]，中位生存期僅有 1～6 個月[6, 7]。由于其罕見性，目前仍缺乏相關的診療指南及預后評估研究，研究主要集中于治療方法的評價。
Li 等[1]的一篇系統評價認為肝切除術可以延長生存期，并指出腫瘤大小是唯一影響部分肝切除術后生存率的因素。Wilson 等[6]及 Tripke 等[8]的研究也得到類似結論，認為對于未發生轉移的患者，手術切除肝血管肉瘤的預后最佳。此外，Kim 等[9]研究提示，聯合使用姑息性化學療法可以延長肝血管肉瘤患者生存期。但目前尚無綜合討論年齡、性別、分化程度、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平、轉移情況、診斷時間、腫瘤個數等因素對肝血管肉瘤患者預后的影響，也沒有研究建立了肝血管肉瘤預后預測模型。
列線圖作為復雜數學模型的可視化方法，目前已得到廣泛的應用。它綜合考慮多種因素、擬合模型預測疾病的預后，并以直觀的方式呈現[10-12]。此外，有研究[13, 14]提示，列線圖模型在評價腫瘤患者生存期方面比美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）、TNM 分期系統更有優勢。本研究基于 Surveillance，Epidemiology and End Results（SEER）數據庫，采用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）分析肝細胞癌和肝血管肉瘤患者的預后，建立并驗證肝血管肉瘤預后列線圖模型，以期為臨床決策提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
來自最新發布的 SEER 數據庫（www.seer.cancer.gov，1973～2016 年）。該數據庫存儲了美國各地的癌癥監測數據，覆蓋約 28% 的美國人口[15]，為罕見癌癥的人群研究提供了數據。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 組織病理學確診為肝細胞癌或肝血管肉瘤的患者；② 2004～2016 年間確診的患者；③ 年齡大于 18 周歲。
1.2.2 排除標準
隨訪資料缺失的患者。
1.3 PSM
采用基于 logistic 回歸的 PSM 最鄰近匹配法將肝血管肉瘤患者和肝細胞癌患者按 1∶3 進行匹配。納入 logistic 回歸模型的變量包括年齡、性別、診斷年份、種族、是否有醫療保險、婚姻狀況、AFP 水平、腫瘤個數、分化程度、轉移情況、手術方式、是否化療、腫瘤大小。
1.4 統計分析
采用 R 3.5.2 軟件進行統計分析。呈正態分布的定量資料采用均數±標準差描述和 t 檢驗分析；非正態分布的定量資料采用中位數（四分位間距）描述和 Mann-Whitney U 檢驗分析；定性資料采用頻數（構成比）描述、χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法分析。當P<0.05 時認為差異有統計學意義。
對肝血管肉瘤患者進行單因素 Cox 回歸分析，將 P<0.2 的變量納入預測模型，預測半年及一年生存率。所有肝血管肉瘤的患者按 6∶4 隨機分為訓練組和驗證組。訓練組樣本構建預測模型，驗證組樣本對模型進行驗證。列線圖的預測效果采用 C 指數及校準曲線評價[16]，并分別進行內部驗證和外部驗證。
采用 K-M 曲線和 log-rank 檢驗對肝細胞癌組和肝血管肉瘤組進行生存曲線比較。此外，根據轉移情況進行亞組分析。
2 結果
2.1 納入患者流程和基本特征
2004～2016 年共有 39 743 例肝細胞癌患者和 210 例肝血管肉瘤患者確診。經過 PSM 匹配，最終納入肝血管肉瘤患者 210 例，肝細胞癌患者 630 例。患者篩選入組流程及結果見圖 1。納入患者的基本特征見表 1。
圖1
患者篩選入組流程圖
表1
納入患者的基本特征（n，%）
2.2 生存分析結果
肝細胞癌患者的半年生存率為 47.2%、一年生存率為 37.2%、三年生存率為 18.4%，中位生存時間為 5 個月；肝血管肉瘤患者的半年生存率為 19.1%、一年生存率為 12.6%、三年生存率為 6.7%，中位生存時間為 1 個月。各亞組人群的生存率及中位生存時間見表 2。
表2
納入患者的預后情況
肝細胞癌組和肝血管肉瘤組的生存曲線見圖 2a。肝血管肉瘤組的總生存率顯著低于肝細胞癌組（P<0.001）。按轉移情況進行亞組分析，在未發生轉移及局部轉移的患者中，肝血管肉瘤組的總生存率仍顯著低于肝細胞癌組（P<0.001）；在發生遠處轉移的患者中，肝血管肉瘤組和肝細胞癌組生存曲線的差異無統計學意義（P=0.144）。生存曲線見圖 2b、2c 和 2d。
圖2
肝細胞癌和肝血管肉瘤患者的生存曲線圖
2.3 預后預測模型列線圖
為進一步綜合探究影像肝血管肉瘤患者預后的因素，我們對常見影響預后的因素進行 Cox 回歸分析，將符合條件的變量納入列線圖模型，預測患者預后。結果顯示：年齡［HR=1.020，95%CI（1.006，1.034），P=0.004］、性別［HR=1.302，95%CI（0.919，1.844），P=0.138］、種族［HR=3.357，95%CI（0.755，14.924），P=0.112］、轉移情況［HR=2.035，95%CI（1.302，3.179），P=0.002］、手術方式［HR=0.342，95%CI（0.173，0.674），P=0.002］和有無化療［HR=3.572，95%CI（2.428，5.257），P<0.001］均為預后的影響因素（表 3）。
表3
肝血管肉瘤患者 Cox 回歸分析
將所有肝血管肉瘤的患者按 6∶4 分為訓練組和驗證組，兩組基本特征均達到了組間均衡（P>0.05）（表 4）。預后預測模型基于訓練組建立，列線圖見圖 3。圖中年齡、性別、種族、轉移情況、手術方式、有無化療等因素的總分越高，半年或一年生存率越差。本研究的預測模型達到了較好的預測準確度，內部驗證 C 指數為 0.751，外部驗證 C 指數為 0.737。校準曲線顯示，列線圖預測的半年及一年生存率與實際生存率一致性較高（圖 4）。
圖3
肝血管肉瘤患者的預后列線圖
表4
肝血管肉瘤患者的基本特征（n，%）
圖4
肝血管肉瘤患者的預后列線圖模型及校準曲線
3 討論
肝血管肉瘤是一種罕見的肝臟腫瘤，目前相關研究很少。現有樣本量較小[1]且缺乏評估患者長期預后的研究。本研究基于美國全國范圍的癌癥數據庫，納入了 2004～2016 年期間診斷的 210 例肝血管肉瘤患者，并按 1∶3 的比例匹配肝細胞癌患者，是目前樣本量最大的肝血管肉瘤人群研究，且第一次建立并驗證了肝血管肉瘤人群列線圖模型。
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是校正選擇偏倚的“金標準”，但由于某些原因無法進行 RCT 時，PSM 是一種有效的平衡組間關鍵因素、減少系統誤差的方法[17, 18]。截至目前，采用 PSM 方法分析發表的論文數量穩定增加[19]。PSM 被廣泛應用于臨床疾病預后的研究[20-23]。
本研究首次嘗試基于 SEER 數據庫建立預后列線圖，預測肝血管肉瘤患者的半年及一年生存率，并隨機設立訓練組和驗證組以評估模型的預測價值。研究構建的列線圖包括幾個獨立預測因子：年齡、性別、種族、轉移情況、手術方式和有無化療。既往研究顯示，年齡[24]、性別[25]、種族[26, 27]、轉移情況與腫瘤患者預后密切相關，Kim 等[9]研究提示，聯合使用姑息性化學療法可以延長生存期。本研究結果顯示，PSM 法能有效提高組間可比性；除遠處轉移組外，肝血管肉瘤患者的生存時間顯著短于肝細胞癌患者。本研究的研究對象數據來源于 SEER 數據庫，其樣本量龐大并且信息詳盡，本研究構建的肝血管肉瘤患者生存率的預測模型較為可靠，內部驗證 C 指數為 0.751，外部驗證 C 指數為 0.737。
本研究的局限性：① 由于提取資料的限制，一些重要的預后因素數據缺失；② PSM 雖然校正了常見影響因素，但無法控制某些未知的混雜因素。
綜上所述，當前證據顯示，除發生遠處轉移的患者外，肝血管肉瘤患者的預后均顯著差于肝血管肉瘤的患者。此外，本研究首次在肝血管肉瘤人群中建立并驗證了列線圖模型，該模型表現了良好的預測效果，可以為預測疾病的預后提供依據。受納入患者的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肝血管肉瘤是一種罕見的由惡性血管內皮細胞侵入肝血竇和肝靜脈血管腔內所造成的惡性腫瘤，在原發性肝癌中占比不足 2%[1, 2]，但它是成年人最常見的肝臟原發性惡性間質細胞瘤[3-5]，中位生存期僅有 1～6 個月[6, 7]。由于其罕見性，目前仍缺乏相關的診療指南及預后評估研究，研究主要集中于治療方法的評價。
Li 等[1]的一篇系統評價認為肝切除術可以延長生存期，并指出腫瘤大小是唯一影響部分肝切除術后生存率的因素。Wilson 等[6]及 Tripke 等[8]的研究也得到類似結論，認為對于未發生轉移的患者，手術切除肝血管肉瘤的預后最佳。此外，Kim 等[9]研究提示，聯合使用姑息性化學療法可以延長肝血管肉瘤患者生存期。但目前尚無綜合討論年齡、性別、分化程度、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平、轉移情況、診斷時間、腫瘤個數等因素對肝血管肉瘤患者預后的影響，也沒有研究建立了肝血管肉瘤預后預測模型。
列線圖作為復雜數學模型的可視化方法，目前已得到廣泛的應用。它綜合考慮多種因素、擬合模型預測疾病的預后，并以直觀的方式呈現[10-12]。此外，有研究[13, 14]提示，列線圖模型在評價腫瘤患者生存期方面比美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）、TNM 分期系統更有優勢。本研究基于 Surveillance，Epidemiology and End Results（SEER）數據庫，采用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）分析肝細胞癌和肝血管肉瘤患者的預后，建立并驗證肝血管肉瘤預后列線圖模型，以期為臨床決策提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
來自最新發布的 SEER 數據庫（www.seer.cancer.gov，1973～2016 年）。該數據庫存儲了美國各地的癌癥監測數據，覆蓋約 28% 的美國人口[15]，為罕見癌癥的人群研究提供了數據。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 組織病理學確診為肝細胞癌或肝血管肉瘤的患者；② 2004～2016 年間確診的患者；③ 年齡大于 18 周歲。
1.2.2 排除標準
隨訪資料缺失的患者。
1.3 PSM
采用基于 logistic 回歸的 PSM 最鄰近匹配法將肝血管肉瘤患者和肝細胞癌患者按 1∶3 進行匹配。納入 logistic 回歸模型的變量包括年齡、性別、診斷年份、種族、是否有醫療保險、婚姻狀況、AFP 水平、腫瘤個數、分化程度、轉移情況、手術方式、是否化療、腫瘤大小。
1.4 統計分析
采用 R 3.5.2 軟件進行統計分析。呈正態分布的定量資料采用均數±標準差描述和 t 檢驗分析；非正態分布的定量資料采用中位數（四分位間距）描述和 Mann-Whitney U 檢驗分析；定性資料采用頻數（構成比）描述、χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法分析。當P<0.05 時認為差異有統計學意義。
對肝血管肉瘤患者進行單因素 Cox 回歸分析，將 P<0.2 的變量納入預測模型，預測半年及一年生存率。所有肝血管肉瘤的患者按 6∶4 隨機分為訓練組和驗證組。訓練組樣本構建預測模型，驗證組樣本對模型進行驗證。列線圖的預測效果采用 C 指數及校準曲線評價[16]，并分別進行內部驗證和外部驗證。
采用 K-M 曲線和 log-rank 檢驗對肝細胞癌組和肝血管肉瘤組進行生存曲線比較。此外，根據轉移情況進行亞組分析。
2 結果
2.1 納入患者流程和基本特征
2004～2016 年共有 39 743 例肝細胞癌患者和 210 例肝血管肉瘤患者確診。經過 PSM 匹配，最終納入肝血管肉瘤患者 210 例，肝細胞癌患者 630 例。患者篩選入組流程及結果見圖 1。納入患者的基本特征見表 1。
圖1
患者篩選入組流程圖
表1
納入患者的基本特征（n，%）
2.2 生存分析結果
肝細胞癌患者的半年生存率為 47.2%、一年生存率為 37.2%、三年生存率為 18.4%，中位生存時間為 5 個月；肝血管肉瘤患者的半年生存率為 19.1%、一年生存率為 12.6%、三年生存率為 6.7%，中位生存時間為 1 個月。各亞組人群的生存率及中位生存時間見表 2。
表2
納入患者的預后情況
肝細胞癌組和肝血管肉瘤組的生存曲線見圖 2a。肝血管肉瘤組的總生存率顯著低于肝細胞癌組（P<0.001）。按轉移情況進行亞組分析，在未發生轉移及局部轉移的患者中，肝血管肉瘤組的總生存率仍顯著低于肝細胞癌組（P<0.001）；在發生遠處轉移的患者中，肝血管肉瘤組和肝細胞癌組生存曲線的差異無統計學意義（P=0.144）。生存曲線見圖 2b、2c 和 2d。
圖2
肝細胞癌和肝血管肉瘤患者的生存曲線圖
2.3 預后預測模型列線圖
為進一步綜合探究影像肝血管肉瘤患者預后的因素，我們對常見影響預后的因素進行 Cox 回歸分析，將符合條件的變量納入列線圖模型，預測患者預后。結果顯示：年齡［HR=1.020，95%CI（1.006，1.034），P=0.004］、性別［HR=1.302，95%CI（0.919，1.844），P=0.138］、種族［HR=3.357，95%CI（0.755，14.924），P=0.112］、轉移情況［HR=2.035，95%CI（1.302，3.179），P=0.002］、手術方式［HR=0.342，95%CI（0.173，0.674），P=0.002］和有無化療［HR=3.572，95%CI（2.428，5.257），P<0.001］均為預后的影響因素（表 3）。
表3
肝血管肉瘤患者 Cox 回歸分析
將所有肝血管肉瘤的患者按 6∶4 分為訓練組和驗證組，兩組基本特征均達到了組間均衡（P>0.05）（表 4）。預后預測模型基于訓練組建立，列線圖見圖 3。圖中年齡、性別、種族、轉移情況、手術方式、有無化療等因素的總分越高，半年或一年生存率越差。本研究的預測模型達到了較好的預測準確度，內部驗證 C 指數為 0.751，外部驗證 C 指數為 0.737。校準曲線顯示，列線圖預測的半年及一年生存率與實際生存率一致性較高（圖 4）。
圖3
肝血管肉瘤患者的預后列線圖
表4
肝血管肉瘤患者的基本特征（n，%）
圖4
肝血管肉瘤患者的預后列線圖模型及校準曲線
3 討論
肝血管肉瘤是一種罕見的肝臟腫瘤，目前相關研究很少。現有樣本量較小[1]且缺乏評估患者長期預后的研究。本研究基于美國全國范圍的癌癥數據庫，納入了 2004～2016 年期間診斷的 210 例肝血管肉瘤患者，并按 1∶3 的比例匹配肝細胞癌患者，是目前樣本量最大的肝血管肉瘤人群研究，且第一次建立并驗證了肝血管肉瘤人群列線圖模型。
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是校正選擇偏倚的“金標準”，但由于某些原因無法進行 RCT 時，PSM 是一種有效的平衡組間關鍵因素、減少系統誤差的方法[17, 18]。截至目前，采用 PSM 方法分析發表的論文數量穩定增加[19]。PSM 被廣泛應用于臨床疾病預后的研究[20-23]。
本研究首次嘗試基于 SEER 數據庫建立預后列線圖，預測肝血管肉瘤患者的半年及一年生存率，并隨機設立訓練組和驗證組以評估模型的預測價值。研究構建的列線圖包括幾個獨立預測因子：年齡、性別、種族、轉移情況、手術方式和有無化療。既往研究顯示，年齡[24]、性別[25]、種族[26, 27]、轉移情況與腫瘤患者預后密切相關，Kim 等[9]研究提示，聯合使用姑息性化學療法可以延長生存期。本研究結果顯示，PSM 法能有效提高組間可比性；除遠處轉移組外，肝血管肉瘤患者的生存時間顯著短于肝細胞癌患者。本研究的研究對象數據來源于 SEER 數據庫，其樣本量龐大并且信息詳盡，本研究構建的肝血管肉瘤患者生存率的預測模型較為可靠，內部驗證 C 指數為 0.751，外部驗證 C 指數為 0.737。
本研究的局限性：① 由于提取資料的限制，一些重要的預后因素數據缺失；② PSM 雖然校正了常見影響因素，但無法控制某些未知的混雜因素。
綜上所述，當前證據顯示，除發生遠處轉移的患者外，肝血管肉瘤患者的預后均顯著差于肝血管肉瘤的患者。此外，本研究首次在肝血管肉瘤人群中建立并驗證了列線圖模型，該模型表現了良好的預測效果，可以為預測疾病的預后提供依據。受納入患者的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
