引用本文： 張帆, 陳辰, 趙琨, 劉躍華. 遺傳學檢測技術的國際評估流程簡介. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(1): 7-12. doi: 10.7507/1672-2531.201909128 復制
精準醫療，即基于患者個體在基因、環境及生活方式上的差異，強調根據不同特征區分疾病亞組進行針對性預防和治療，也被稱作個體化醫療。2015 年，美國奧巴馬政府啟動了“美國精準醫療計劃”[1]。2015 年，我國科技部首次召開精準醫學戰略專家會議，啟動精準醫學計劃，推動精準醫學迅速發展[2]。2016 年，科技部啟動精準醫學研究重點專項，計劃在 2016～2021 年投入約 64 億人民幣，支持針對乳腺癌、食管癌、心腦血管、呼吸系統、代謝性及罕見疾病等重點疾病的精準防治研究[3]。
遺傳學檢測技術，尤其是藥物遺傳學檢測是精準醫療中的重要環節。藥物遺傳學，即“與藥物反應相關的 DNA 序列變異的研究”[4]，在惡性腫瘤的治療中尤其關鍵。由于腫瘤的異質性，同一惡性腫瘤患者可能會對藥物產生不同反應，因此，針對不同基因變異狀況進行相對應的靶向治療成為治療惡性腫瘤的重要發展方向。目前已有多個藥物及對應靶點需通過遺傳學檢測來進行用藥指導[5-7]。然而，惡性腫瘤的精準醫療現在普遍面臨費用高昂且價值難以判斷的問題，制定合理的醫保政策，是促進轉化、引導技術合理有效利用、提高衛生資源使用效率的關鍵環節。
目前，美國、英國、日本等不同衛生體制國家均已開始探索制定針對遺傳學檢測指導靶向藥物使用的醫療保險支付政策，引導檢測技術進行合理轉化、提高資金使用效率、改善患者預后。近年來，我國也逐步將高價靶向藥物納入醫保，但在臨床實踐中急需提高藥物可及性與可支付性。2018 年，我國成立了國家藥物與衛生技術綜合評估中心[8]，主要負責組織、開展、推動對各類藥品和衛生技術臨床應用的綜合評估，為醫保部門決策提供重要的證據支撐，然而在遺傳學檢測領域還未形成針對性的評估框架與組織流程，導致難以對遺傳學檢測技術的價值進行量化判斷。目前大多數遺傳學檢測技術尚未納入我國醫保政策，這影響了患者對于檢測技術的可及性及治療有效性，同時也可能會造成醫療資源的浪費。
基于以上背景，本文旨在通過梳理國際上現有對遺傳學檢測技術的評估項目及評估框架，重點關注檢測技術評估流程與其存在的困難，基于技術安全性、有效性、經濟性和公平倫理性，為建立適用于我國的遺傳學檢測技術評估流程提供參考與建議。
1 遺傳學檢測評估部門職能、證據框架和決策流程
1.1 針對遺傳學檢測評估的相關組織及項目
隨著遺傳學檢測在臨床上的重要性日益提升，一些國家開始逐步開展評估以指導衛生等部門臨床使用與保險支付。目前，美國、英國、加拿大、日本、澳大利亞等多國均成立了或由政府主導，或由研究機構開發的針對遺傳學檢測技術的評估項目及評估框架[9]。例如，2004 年美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）成立的基因應用與預防評估項目（evaluation of genomic applications in practice and prevention，EGAPP）與 2009 年英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）成立的診斷技術評估項目（diagnostics assessment program，DAP）。與其他醫療技術一樣，研究者通過收集和回顧遺傳學檢測技術的臨床證據，使用系統評價或 Meta 分析等工具進行評價與總結，基于衛生技術評估（health technology assessment，HTA）框架的評估同時結合了成本-效果評估模型，對技術的安全性、有效性、經濟性和公平性進行評價，并據此對技術的臨床應用及醫保支付策略提出建議。
1.2 遺傳學檢測評估的證據框架
由于通常缺乏可靠的臨床證據，對遺傳學檢測的評估，尤其是對預測性檢測技術的評估仍存在很大的挑戰。為指導評估者對遺傳學檢測做出合理、科學評估，以得到有效、可靠的證據，國際上各機構主要是通過構建證據框架對其進行多維度評估，從而為衛生部門決策及臨床使用提供指導。
美國 CDC 的公共衛生基因組學辦公室于 2000 年開發了 ACCE（analytical validity, clinical validity, clinical utility, ethical, social and legal implications）框架用來評估遺傳學檢測[10,11]。ACCE 是首個專門針對遺傳學檢測的證據評估框架，由此初步建立了遺傳學檢測評價的標準體系。此后，英國、澳大利亞、歐洲等國家和地區在 ACCE 框架基礎上調整完善，形成了各具特色的評估框架[12-19]。
ACCE 框架主要有 4 個關鍵維度：A（analytical validity）：分析有效性，指遺傳學檢測準確和可靠測量變異的能力；C（clinical validity）：臨床有效性，指遺傳學檢測能夠把患病人群（或將會患病人群）與健康人群（或將會保持健康人群）區分開來的能力，評價指標包括敏感度、特異度、預測值等；C（clinical utility）：臨床效用，主要考慮遺傳學檢測用于臨床治療的風險和受益；E（ethical，social and legal implications）：倫理、社會及法律影響[10,11]。
隨著 HTA 應用的重要性逐步體現，除 ACCE 框架外，基于 HTA 框架的評估架構也逐漸發展完善。相較于 ACCE 框架，基于 HTA 的評估框架更側重于遺傳學檢測技術的綜合證據、經濟學評估、預算影響分析等維度[15-19]。因此在優化政府衛生技術配置、優化決策、最大化成本效益方面能夠提供更多證據。
1.3 遺傳學檢測評估與決策流程
盡管各個評估組織發布的證據框架各有不同，但其技術評估及決策流程步驟大體一致。其主要環節包括主題遴選、實施評估、匯報結果及提出建議。每個環節伴隨專家咨詢及利益相關方意見收集，以保證評估的完善與公正。
美國 EGAPP 整合了現有流程的知識和經驗，基于現有證據對技術進行系統評估，分析技術可能帶來的收益和危害。評估流程包括：主題遴選、構建分析框架（包括技術相關的疾病臨床情況、中期和長期健康目標以及需要解決的關鍵問題等）、對證據進行系統評估、基于評估結果提出臨床及政策建議及進行公開宣傳，具體流程見圖 1。EGAPP 評估小組由指導委員會（steering committee）和工作組（EGAPP working group，EWG）構成。指導委員會由來自聯邦政府的跨部門人員組建，負責監督對 EWG 人員的招募與遴選。EWG 則是一個獨立的組織，負責對遺傳學檢測技術進行基于證據的審查與評估，并根據評估結果提出建議[20,21]。
圖1
EGAPP遺傳學檢測技術評估流程示意圖
EGAPP 評估工作流程中，每一階段參與的具體人員及分工見表 1。
表1
EGAPP組織參與方分工表
英國 NICE 成立的 DAP 也是采用基于 HTA 框架的評估。與其他 HTA 流程類似，除檢測技術臨床證據外，NICE 也會關注 HTA 的特有維度，如技術的成本效果、預算分析等方面，并綜合技術有效性、安全性、經濟性和公平性來進行評估。其主要流程可以分為 3 個階段：主題遴選及評審、實施評估、提出建議并發布指南[22]。
主題遴選過程由 NICE 下屬的衛生技術咨詢委員會（medical technologies advisory committee，MTAC）完成。基于技術提供方、醫療組織、醫學院、專家等各方的提議，MTAC 遴選出具有潛在提升健康產出能力，但可能增加醫保支付金額的檢測技術進行評估。同時，由于 DAP 的主要目標是推進具有創新臨床效益與成本效益的新技術被納入醫保支付范疇，所以 MTAC 還需要確保該技術的評估可行性，即可以基于現有的臨床證據與成本效益證據對該技術進行評估。
在完成主題遴選后，NICE 檢測技術評估流程的時間順序見圖 2。
圖2
NICE 遺傳學檢測技術評估流程
其中，由利益相關者在整個評估過程中提交建議，成員包括專業機構、大學、患者和護理人員代表，專家以及其他法定組織。研究范疇由 MTAC 組織起草，內容包括疾病名稱、治療路徑、患者人群、目標技術及對比技術，以及成本與收益。專家委員會則緊隨其后開始招募成員，由相關領域專業人士組建，是診斷技術咨詢委員會（diagnostics advisory committee，DAC）的一部分，DAC 的另一組成部分是資深專家委員會成員，由臨床、大學、科研機構等相關資深專家組成，一般任期可達 3 年。MTAC 綜合各方建議，對研究范疇修改完成后，NICE 會發布研究范疇報告，并開始由獨立的外部評估組（external assessment group，EAG）開展評估工作并撰寫評估報告，對檢測技術的準確性、臨床收益以及成本效益等證據進行綜合評估。同時，還需要強調證據的不確定性與降低不確定性的分析方法。技術評估完成后，由 DAC 組織進行證據的評審以及撰寫建議報告，并最終綜合各方意見，形成關于該項技術的指南。在最后一輪公開決議后，NICE 正式發布無異議的指南，暫緩并修改收到異議的指南。DAP 項目規定至少每三年進行一次證據的重審，對指南進行更新或廢除。
1.4 面對的問題與挑戰
盡管在遺傳檢測技術評估領域，已有不少國家成立了專門的評估項目并開發了相應的評估流程，但在實際評估過程中，關于證據的收集和決策方面仍面臨一些問題。
1.4.1 證據的有限性
在遺傳檢測技術的評估中，不同檢測技術的特征、臨床應用情況的差異決定了所需的證據類型不同。評估技術的臨床有效性通常需要觀察性研究的結果，如隊列研究可以較為準確地反映該項技術預測或檢測疾病的能力，而相比之下，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果則更適用于評估臨床效用，因為其最大化了內部有效性，并解決了選擇偏倚和混淆的問題[23]。然而，遺傳學檢測技術的高水平證據往往是有限的，尤其是 RCT 證據[24]。一方面，許多與遺傳性疾病相關變異的存在罕見性，研究人員難以收集足夠的患者進行研究；另一方面，開展一項設計完善的 RCT 所需的費用昂貴且持續時間長。
隨著新的遺傳檢測技術的不斷涌現，高水平證據缺乏的問題日益凸顯，這對相關醫保政策的制定造成了一定阻礙。故建議有針對性的開展前瞻性研究、或通過對現有文獻進行 Meta 分析，采用循證醫學方法組織與總結現有證據。同時，應推動罕見遺傳性疾病的臨床研究進展，并建立相關數據庫，以收集和積累檢測技術臨床有效性和安全性的證據。
1.4.2 決策的不確定性
在缺乏遺傳學檢測直接證據的情況下，決策者所做出的決策具有不確定性。即使獲得了高水平證據，由于遺傳學檢測評估過程中存在主觀的價值判斷，不同決策者使用相同證據可能會得出不同的結論[25]。例如在進行經濟因素的評估時，不同利益相關者（包括患者、醫生、支付者等）付出的成本存在差異，因此會產生不同的價值判斷，從而導致決策具有不確定性[26]。因此，需要綜合考慮多個利益相關者的觀點，分析存在的差異，并在此基礎上綜合分析遺傳檢測的需求、單位成本和專家對臨床價值的共識，以做出較為完善的最終判斷。
基于決策過程的主觀性，決策部門必須設定一套嚴格的標準，清晰一致地闡述決策的原則與標準，同時需要對利益相關者公開透明，并設立問責制度，增強決策的可靠性。
2 對評估流程設計與建議
通過梳理現有的遺傳學檢測技術評估流程，綜合考慮美國 EGAPP 與英國 NICE 相關評估流程的優點與不足，我們對中國開展遺傳學檢測技術評估流程進行設計，見圖 3。具體流程為：① 目標遺傳學檢測技術主題遴選；② 開展目標檢測技術評估的必要性及可行性判斷；③ 進行檢測技術評估及證據審查；④ 評估結果應用與決策轉化；⑤ 制定定期審查與修訂機制。同時，需要建立評估結果結構化存儲庫，為未來其他技術的評估提供經驗與參考。
圖3
建議遺傳學檢測技術評估流程設計圖
2.1 目標遺傳學檢測技術主題遴選
作為評估的第一步，評估者必須明確目標遺傳學檢測技術，并對其進行系統地定義。通過征集專家、企業等利益相關者意見，審查評估必要性，并依據檢測相關疾病負擔、經濟負擔、需求、檢測成本等，將征集到的不同檢測技術進行優先度排序，確定所要評估的目標技術。確定目標技術后，評估者還需對該技術進行系統全面的分析與定義，包括：檢測技術、應用人群、臨床應用目的、預期結果以及用于對比的替代方案。由于針對不同人群，同一檢測技術可能會用于不同的目的，檢測所花費的成本與獲得的收益也會發生較大差異，因此明確檢測對象與目的是評估技術價值與成本效益的關鍵步驟。
2.2 開展目標檢測技術評估的必要性及可行性判斷
明確目標技術后，通過回顧現有的同類檢測技術支付方案，評估者需要對評估的必要性再次分析，并審查該項技術臨床證據是否充足。除覆蓋人群、相關疾病負擔、經濟負擔、成本等因素外，評估者還需綜合考慮社會因素、技術潛在的收益或危害，明確該項評估的必要性。同時，評估者應收集技術相關證據，并分析其是否完善，為之后的評估做準備。
2.3 檢測技術評估及證據審查
評估流程中，針對證據充足的檢測技術，可以通過快速評估方法進行簡要評價；對于證據相對缺失，或快速評估后得到的證據不足的技術，則需要采用系統的評價方法，進行正式的綜合評估，為決策過程提供證據與參考。
2.4 評估結果應用與決策轉化
在檢測技術完成評估并產出證據后，評估者需要制定一個完善的評審流程，組建專家團隊，對評估結果進行審查，并依此向決策者提出針對該檢測技術的醫保支付建議。
2.5 制定定期審查與修訂機制
由于科技與醫學技術的快速發展，制定針對評估結果的定期審查與修訂機制是十分必要的。通過定期審查，評估者結合新的證據，評審先前的評估結果，并對決策者提出保留、修改或廢除相關支付制度的建議。
2.6 建立檢測技術評估結構化存儲庫
結構化的存儲庫可以有效累積評估經驗，有利于評估者快速獲取所需信息，可以針對類似檢測技術、目標人群、評估目的、預期結果、評估方法等各個指標，提取已有評估證據，對新技術進行快速評估。有利于簡化工作流程、提高效率。
3 結語
隨著分子遺傳學領域的快速發展，遺傳檢測技術在我國的應用也越來越普遍。但目前我國遺傳學檢測技術的應用現狀堪憂，2017 年《全國腫瘤體細胞突變高通量測序檢測第一次室間質量評價結果報告》顯示來自 18 個省（市、自治區）的 102 個實驗室合格率僅為 52.3%[27]，意味著接近一半的實驗室所提供的遺傳檢測技術并不具備可靠性和有效性，若在臨床上推廣使用這些檢測技術將帶來巨大風險。因此，對遺傳檢測技術進行科學合理評估至關重要。國際上已有多個國家開展了針對遺傳學檢測技術的評估項目，如美國的 EGAPP 與英國的 DAP，基于項目構建了全面的評估框架和完善的評估程序。在我國，現由國家衛生發展研究中心與國家藥物與 HTA 中心承擔建設國家臨床綜合評估平臺，通過組織開展衛生技術臨床綜合評估工作，研究如何合理地配置公共醫療資金、提高資金利用效率，為國家藥物政策、醫療保障政策、公共衛生政策的制定與完善提供科學依據。而目前我國的遺傳學檢測技術評估領域尚為空白，通過借鑒英國和美國的經驗，建議我國成立相應的評估機構與項目，同時構建包括主題遴選、必要性及可行性判斷、技術評估及證據審查、評估結果應用與決策轉化以及定期審查與修訂 5 大步驟的評估流程，為未來我國遺傳學檢測技術的 HTA 提供參考與建議。
精準醫療，即基于患者個體在基因、環境及生活方式上的差異，強調根據不同特征區分疾病亞組進行針對性預防和治療，也被稱作個體化醫療。2015 年，美國奧巴馬政府啟動了“美國精準醫療計劃”[1]。2015 年，我國科技部首次召開精準醫學戰略專家會議，啟動精準醫學計劃，推動精準醫學迅速發展[2]。2016 年，科技部啟動精準醫學研究重點專項，計劃在 2016～2021 年投入約 64 億人民幣，支持針對乳腺癌、食管癌、心腦血管、呼吸系統、代謝性及罕見疾病等重點疾病的精準防治研究[3]。
遺傳學檢測技術，尤其是藥物遺傳學檢測是精準醫療中的重要環節。藥物遺傳學，即“與藥物反應相關的 DNA 序列變異的研究”[4]，在惡性腫瘤的治療中尤其關鍵。由于腫瘤的異質性，同一惡性腫瘤患者可能會對藥物產生不同反應，因此，針對不同基因變異狀況進行相對應的靶向治療成為治療惡性腫瘤的重要發展方向。目前已有多個藥物及對應靶點需通過遺傳學檢測來進行用藥指導[5-7]。然而，惡性腫瘤的精準醫療現在普遍面臨費用高昂且價值難以判斷的問題，制定合理的醫保政策，是促進轉化、引導技術合理有效利用、提高衛生資源使用效率的關鍵環節。
目前，美國、英國、日本等不同衛生體制國家均已開始探索制定針對遺傳學檢測指導靶向藥物使用的醫療保險支付政策，引導檢測技術進行合理轉化、提高資金使用效率、改善患者預后。近年來，我國也逐步將高價靶向藥物納入醫保，但在臨床實踐中急需提高藥物可及性與可支付性。2018 年，我國成立了國家藥物與衛生技術綜合評估中心[8]，主要負責組織、開展、推動對各類藥品和衛生技術臨床應用的綜合評估，為醫保部門決策提供重要的證據支撐，然而在遺傳學檢測領域還未形成針對性的評估框架與組織流程，導致難以對遺傳學檢測技術的價值進行量化判斷。目前大多數遺傳學檢測技術尚未納入我國醫保政策，這影響了患者對于檢測技術的可及性及治療有效性，同時也可能會造成醫療資源的浪費。
基于以上背景，本文旨在通過梳理國際上現有對遺傳學檢測技術的評估項目及評估框架，重點關注檢測技術評估流程與其存在的困難，基于技術安全性、有效性、經濟性和公平倫理性，為建立適用于我國的遺傳學檢測技術評估流程提供參考與建議。
1 遺傳學檢測評估部門職能、證據框架和決策流程
1.1 針對遺傳學檢測評估的相關組織及項目
隨著遺傳學檢測在臨床上的重要性日益提升，一些國家開始逐步開展評估以指導衛生等部門臨床使用與保險支付。目前，美國、英國、加拿大、日本、澳大利亞等多國均成立了或由政府主導，或由研究機構開發的針對遺傳學檢測技術的評估項目及評估框架[9]。例如，2004 年美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）成立的基因應用與預防評估項目（evaluation of genomic applications in practice and prevention，EGAPP）與 2009 年英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）成立的診斷技術評估項目（diagnostics assessment program，DAP）。與其他醫療技術一樣，研究者通過收集和回顧遺傳學檢測技術的臨床證據，使用系統評價或 Meta 分析等工具進行評價與總結，基于衛生技術評估（health technology assessment，HTA）框架的評估同時結合了成本-效果評估模型，對技術的安全性、有效性、經濟性和公平性進行評價，并據此對技術的臨床應用及醫保支付策略提出建議。
1.2 遺傳學檢測評估的證據框架
由于通常缺乏可靠的臨床證據，對遺傳學檢測的評估，尤其是對預測性檢測技術的評估仍存在很大的挑戰。為指導評估者對遺傳學檢測做出合理、科學評估，以得到有效、可靠的證據，國際上各機構主要是通過構建證據框架對其進行多維度評估，從而為衛生部門決策及臨床使用提供指導。
美國 CDC 的公共衛生基因組學辦公室于 2000 年開發了 ACCE（analytical validity, clinical validity, clinical utility, ethical, social and legal implications）框架用來評估遺傳學檢測[10,11]。ACCE 是首個專門針對遺傳學檢測的證據評估框架，由此初步建立了遺傳學檢測評價的標準體系。此后，英國、澳大利亞、歐洲等國家和地區在 ACCE 框架基礎上調整完善，形成了各具特色的評估框架[12-19]。
ACCE 框架主要有 4 個關鍵維度：A（analytical validity）：分析有效性，指遺傳學檢測準確和可靠測量變異的能力；C（clinical validity）：臨床有效性，指遺傳學檢測能夠把患病人群（或將會患病人群）與健康人群（或將會保持健康人群）區分開來的能力，評價指標包括敏感度、特異度、預測值等；C（clinical utility）：臨床效用，主要考慮遺傳學檢測用于臨床治療的風險和受益；E（ethical，social and legal implications）：倫理、社會及法律影響[10,11]。
隨著 HTA 應用的重要性逐步體現，除 ACCE 框架外，基于 HTA 框架的評估架構也逐漸發展完善。相較于 ACCE 框架，基于 HTA 的評估框架更側重于遺傳學檢測技術的綜合證據、經濟學評估、預算影響分析等維度[15-19]。因此在優化政府衛生技術配置、優化決策、最大化成本效益方面能夠提供更多證據。
1.3 遺傳學檢測評估與決策流程
盡管各個評估組織發布的證據框架各有不同，但其技術評估及決策流程步驟大體一致。其主要環節包括主題遴選、實施評估、匯報結果及提出建議。每個環節伴隨專家咨詢及利益相關方意見收集，以保證評估的完善與公正。
美國 EGAPP 整合了現有流程的知識和經驗，基于現有證據對技術進行系統評估，分析技術可能帶來的收益和危害。評估流程包括：主題遴選、構建分析框架（包括技術相關的疾病臨床情況、中期和長期健康目標以及需要解決的關鍵問題等）、對證據進行系統評估、基于評估結果提出臨床及政策建議及進行公開宣傳，具體流程見圖 1。EGAPP 評估小組由指導委員會（steering committee）和工作組（EGAPP working group，EWG）構成。指導委員會由來自聯邦政府的跨部門人員組建，負責監督對 EWG 人員的招募與遴選。EWG 則是一個獨立的組織，負責對遺傳學檢測技術進行基于證據的審查與評估，并根據評估結果提出建議[20,21]。
圖1
EGAPP遺傳學檢測技術評估流程示意圖
EGAPP 評估工作流程中，每一階段參與的具體人員及分工見表 1。
表1
EGAPP組織參與方分工表
英國 NICE 成立的 DAP 也是采用基于 HTA 框架的評估。與其他 HTA 流程類似，除檢測技術臨床證據外，NICE 也會關注 HTA 的特有維度，如技術的成本效果、預算分析等方面，并綜合技術有效性、安全性、經濟性和公平性來進行評估。其主要流程可以分為 3 個階段：主題遴選及評審、實施評估、提出建議并發布指南[22]。
主題遴選過程由 NICE 下屬的衛生技術咨詢委員會（medical technologies advisory committee，MTAC）完成。基于技術提供方、醫療組織、醫學院、專家等各方的提議，MTAC 遴選出具有潛在提升健康產出能力，但可能增加醫保支付金額的檢測技術進行評估。同時，由于 DAP 的主要目標是推進具有創新臨床效益與成本效益的新技術被納入醫保支付范疇，所以 MTAC 還需要確保該技術的評估可行性，即可以基于現有的臨床證據與成本效益證據對該技術進行評估。
在完成主題遴選后，NICE 檢測技術評估流程的時間順序見圖 2。
圖2
NICE 遺傳學檢測技術評估流程
其中，由利益相關者在整個評估過程中提交建議，成員包括專業機構、大學、患者和護理人員代表，專家以及其他法定組織。研究范疇由 MTAC 組織起草，內容包括疾病名稱、治療路徑、患者人群、目標技術及對比技術，以及成本與收益。專家委員會則緊隨其后開始招募成員，由相關領域專業人士組建，是診斷技術咨詢委員會（diagnostics advisory committee，DAC）的一部分，DAC 的另一組成部分是資深專家委員會成員，由臨床、大學、科研機構等相關資深專家組成，一般任期可達 3 年。MTAC 綜合各方建議，對研究范疇修改完成后，NICE 會發布研究范疇報告，并開始由獨立的外部評估組（external assessment group，EAG）開展評估工作并撰寫評估報告，對檢測技術的準確性、臨床收益以及成本效益等證據進行綜合評估。同時，還需要強調證據的不確定性與降低不確定性的分析方法。技術評估完成后，由 DAC 組織進行證據的評審以及撰寫建議報告，并最終綜合各方意見，形成關于該項技術的指南。在最后一輪公開決議后，NICE 正式發布無異議的指南，暫緩并修改收到異議的指南。DAP 項目規定至少每三年進行一次證據的重審，對指南進行更新或廢除。
1.4 面對的問題與挑戰
盡管在遺傳檢測技術評估領域，已有不少國家成立了專門的評估項目并開發了相應的評估流程，但在實際評估過程中，關于證據的收集和決策方面仍面臨一些問題。
1.4.1 證據的有限性
在遺傳檢測技術的評估中，不同檢測技術的特征、臨床應用情況的差異決定了所需的證據類型不同。評估技術的臨床有效性通常需要觀察性研究的結果，如隊列研究可以較為準確地反映該項技術預測或檢測疾病的能力，而相比之下，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果則更適用于評估臨床效用，因為其最大化了內部有效性，并解決了選擇偏倚和混淆的問題[23]。然而，遺傳學檢測技術的高水平證據往往是有限的，尤其是 RCT 證據[24]。一方面，許多與遺傳性疾病相關變異的存在罕見性，研究人員難以收集足夠的患者進行研究；另一方面，開展一項設計完善的 RCT 所需的費用昂貴且持續時間長。
隨著新的遺傳檢測技術的不斷涌現，高水平證據缺乏的問題日益凸顯，這對相關醫保政策的制定造成了一定阻礙。故建議有針對性的開展前瞻性研究、或通過對現有文獻進行 Meta 分析，采用循證醫學方法組織與總結現有證據。同時，應推動罕見遺傳性疾病的臨床研究進展，并建立相關數據庫，以收集和積累檢測技術臨床有效性和安全性的證據。
1.4.2 決策的不確定性
在缺乏遺傳學檢測直接證據的情況下，決策者所做出的決策具有不確定性。即使獲得了高水平證據，由于遺傳學檢測評估過程中存在主觀的價值判斷，不同決策者使用相同證據可能會得出不同的結論[25]。例如在進行經濟因素的評估時，不同利益相關者（包括患者、醫生、支付者等）付出的成本存在差異，因此會產生不同的價值判斷，從而導致決策具有不確定性[26]。因此，需要綜合考慮多個利益相關者的觀點，分析存在的差異，并在此基礎上綜合分析遺傳檢測的需求、單位成本和專家對臨床價值的共識，以做出較為完善的最終判斷。
基于決策過程的主觀性，決策部門必須設定一套嚴格的標準，清晰一致地闡述決策的原則與標準，同時需要對利益相關者公開透明，并設立問責制度，增強決策的可靠性。
2 對評估流程設計與建議
通過梳理現有的遺傳學檢測技術評估流程，綜合考慮美國 EGAPP 與英國 NICE 相關評估流程的優點與不足，我們對中國開展遺傳學檢測技術評估流程進行設計，見圖 3。具體流程為：① 目標遺傳學檢測技術主題遴選；② 開展目標檢測技術評估的必要性及可行性判斷；③ 進行檢測技術評估及證據審查；④ 評估結果應用與決策轉化；⑤ 制定定期審查與修訂機制。同時，需要建立評估結果結構化存儲庫，為未來其他技術的評估提供經驗與參考。
圖3
建議遺傳學檢測技術評估流程設計圖
2.1 目標遺傳學檢測技術主題遴選
作為評估的第一步，評估者必須明確目標遺傳學檢測技術，并對其進行系統地定義。通過征集專家、企業等利益相關者意見，審查評估必要性，并依據檢測相關疾病負擔、經濟負擔、需求、檢測成本等，將征集到的不同檢測技術進行優先度排序，確定所要評估的目標技術。確定目標技術后，評估者還需對該技術進行系統全面的分析與定義，包括：檢測技術、應用人群、臨床應用目的、預期結果以及用于對比的替代方案。由于針對不同人群，同一檢測技術可能會用于不同的目的，檢測所花費的成本與獲得的收益也會發生較大差異，因此明確檢測對象與目的是評估技術價值與成本效益的關鍵步驟。
2.2 開展目標檢測技術評估的必要性及可行性判斷
明確目標技術后，通過回顧現有的同類檢測技術支付方案，評估者需要對評估的必要性再次分析，并審查該項技術臨床證據是否充足。除覆蓋人群、相關疾病負擔、經濟負擔、成本等因素外，評估者還需綜合考慮社會因素、技術潛在的收益或危害，明確該項評估的必要性。同時，評估者應收集技術相關證據，并分析其是否完善，為之后的評估做準備。
2.3 檢測技術評估及證據審查
評估流程中，針對證據充足的檢測技術，可以通過快速評估方法進行簡要評價；對于證據相對缺失，或快速評估后得到的證據不足的技術，則需要采用系統的評價方法，進行正式的綜合評估，為決策過程提供證據與參考。
2.4 評估結果應用與決策轉化
在檢測技術完成評估并產出證據后，評估者需要制定一個完善的評審流程，組建專家團隊，對評估結果進行審查，并依此向決策者提出針對該檢測技術的醫保支付建議。
2.5 制定定期審查與修訂機制
由于科技與醫學技術的快速發展，制定針對評估結果的定期審查與修訂機制是十分必要的。通過定期審查，評估者結合新的證據，評審先前的評估結果，并對決策者提出保留、修改或廢除相關支付制度的建議。
2.6 建立檢測技術評估結構化存儲庫
結構化的存儲庫可以有效累積評估經驗，有利于評估者快速獲取所需信息，可以針對類似檢測技術、目標人群、評估目的、預期結果、評估方法等各個指標，提取已有評估證據，對新技術進行快速評估。有利于簡化工作流程、提高效率。
3 結語
隨著分子遺傳學領域的快速發展，遺傳檢測技術在我國的應用也越來越普遍。但目前我國遺傳學檢測技術的應用現狀堪憂，2017 年《全國腫瘤體細胞突變高通量測序檢測第一次室間質量評價結果報告》顯示來自 18 個省（市、自治區）的 102 個實驗室合格率僅為 52.3%[27]，意味著接近一半的實驗室所提供的遺傳檢測技術并不具備可靠性和有效性，若在臨床上推廣使用這些檢測技術將帶來巨大風險。因此，對遺傳檢測技術進行科學合理評估至關重要。國際上已有多個國家開展了針對遺傳學檢測技術的評估項目，如美國的 EGAPP 與英國的 DAP，基于項目構建了全面的評估框架和完善的評估程序。在我國，現由國家衛生發展研究中心與國家藥物與 HTA 中心承擔建設國家臨床綜合評估平臺，通過組織開展衛生技術臨床綜合評估工作，研究如何合理地配置公共醫療資金、提高資金利用效率，為國家藥物政策、醫療保障政策、公共衛生政策的制定與完善提供科學依據。而目前我國的遺傳學檢測技術評估領域尚為空白，通過借鑒英國和美國的經驗，建議我國成立相應的評估機構與項目，同時構建包括主題遴選、必要性及可行性判斷、技術評估及證據審查、評估結果應用與決策轉化以及定期審查與修訂 5 大步驟的評估流程，為未來我國遺傳學檢測技術的 HTA 提供參考與建議。
