引用本文： 朱潔云, 王霄玲, 鐘枝梅, 張劍鋒. 體質量指數與慢性心力衰竭死亡率相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(2): 144-151. doi: 10.7507/1672-2531.201909049 復制
心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和（或）射血功能受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。《中國心血管病報告 2018》指出：我國 35～74 歲人群慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率為 0.9%，且隨年齡的增加而顯著上升[1]。眾所周知，在一般人群中，超重和肥胖與較高的死亡風險相關。然而，已有多項研究證實[2-4]，與正常體質量相比，超重和肥胖的 CHF 患者全因死亡率更低，這一現象被稱為“肥胖悖論”[5, 6]。
近年來，CHF 患者的“肥胖悖論”越來越受到人們的關注，國內外也有眾多文獻報道了體質量指數（body mass index，BMI）與 CHF 死亡率的相關性。但單個研究樣本量較小、隨訪時間不統一，且各研究報道的結果也不完全一致。2016 年 Wei 等[7]的 Meta 分析結果表明，BMI 較高的 CHF 患者生存率較高，而體質量不足和重度肥胖患者（如 BMI>37 kg/m2）的死亡率較高。2018 年 Zhang 等[8]的 Meta 分析結果也顯示，對于 HF 患者，BMI 與死亡率之間呈 U 型關系。但這兩個 Meta 分析納入的研究均為國外研究，缺乏國內數據支持，而各地人種、生活方式、飲食習慣、醫療條件等不同，上述結論是否適用于我國的 CHF 患者尚不明確。且近年來又有多個隊列研究報道[9-11]，各研究結果仍不完全一致，BMI 與 CHF 死亡率之間的關系仍存爭議。因此，本研究系統評價 BMI 與 CHF 死亡率的相關性，以期為更好地評估 CHF 患者的預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究（回顧性或前瞻性）。
1.1.2 研究對象
CHF 患者。
1.1.3 研究分組
根據 BMI 分組，至少分為 2 組，包括正常體質量組。國內研究按我國成人 BMI 標準：BMI≤18.5 kg/m2為低體質量，18.5～23.9 kg/m2為正常體質量，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。國外研究按 WHO 推薦標準：BMI≤18.5 kg/m2為低體質量，18.5～24.9 kg/m2為正常體質量，25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖。因不同地區對低 BMI 的界定差異較大，故亦納入 BMI≤20 kg/m2的研究。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標的文獻；④ 重要結局數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 BMI 與 CHF 患者死亡率相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 6 月。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并補充檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：心力衰竭、心臟失代償、體質量指數、體質指數、BMI、肥胖、死亡率、死亡風險、預后等；英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、HF、BMI、body mass index、obesity、obese、mortality、prognosis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、研究所在地、樣本量、年齡、研究類型、隨訪時間；② 所關注的結局指標和結局測量數據；③ BMI 的分組情況；④ 偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 NOS 量表獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（hazard ratio，HR）為分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 406 篇，經逐層篩選后，最終納入 20 個隊列研究[2-4, 9-25]，包括 91 572 例 CHF 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
共 7 個研究[13, 14, 18, 20, 22-24]比較了低體質量與正常體質量 CHF 患者的全因死亡率，20 個研究[2-4, 9-25]比較了超重或肥胖與正常體質量 CHF 患者的全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與正常體質量相比，低體質量 CHF 患者的全因死亡率更高［HR=1.48，95%CI（1.36，1.62），P=0.000］（圖 2）；而超重［HR=0.86，95%CI（0.78，0.94），P=0.002］或肥胖［HR=0.78，95%CI（0.68，0.90），P=0.001］CHF 患者的全因死亡率更低（圖 3 和圖 4）。
圖2
低體質量與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
圖3
超重與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
圖4
肥胖與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
按隨訪時間、樣本量、研究類型不同對超重和肥胖組進行亞組分析。各亞組分析結果與整體結果基本一致，但各亞組的異質性并未明顯降低，說明研究類型、樣本量及隨訪時間不是組間異質性主要來源（表 3）。
表3
CHF 患者全因死亡率的亞組分析結果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對肥胖組進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示結果較穩定（圖 5）。
圖5
肥胖與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的敏感性分析
2.5 發表偏倚
針對肥胖與正常體質量 CHF 患者比較的全因死亡率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示，各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 6）。
圖6
針對全因死亡率的漏斗圖
3 討論
隨著人們生活水平的提高，肥胖作為一種健康問題在發達國家和發展中國家都變得越來越普遍。《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》顯示，2012 年≥18 歲居民的超重率和肥胖率分別為 30.1% 和 11.9%[26]；2013 年調查結果顯示中國兒童青少年超重率為 12.2%，肥胖率為 7.1%[27]。肥胖可導致糖尿病和血脂異常，也被證明會增加包括 HF 在內的心血管疾病的發病率[28-30]。BMI 每增加 1 kg/m2，男性 HF 的風險增加 5%，女性 HF 的風險增加 7%[31, 32]。雖然肥胖導致 HF 的發病率升高，但多項研究[10, 11, 25]表明低體質量的 CHF 患者全因死亡率較高，超重和肥胖 CHF 患者的全因死亡率較低，存在“肥胖悖論”。
本 Meta 分析結果表明：低體質量 CHF 患者全因死亡率較高，超重和肥胖的 CHF 患者全因死亡率較低，這與先前的 Meta 分析[7, 8]結果基本一致。本次 Meta 分析納入國內外研究，并按隨訪時間、樣本量及納入研究類型進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性高。提示低體質量是 CHF 預后不良的危險因素，患者 BMI 可以預測 CHF 患者的預后和長期生存率。BMI 與死亡率負相關的情況還存在于慢性腎臟病、2 型糖尿病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病等疾病中[33-35]。
CHF 患者“肥胖悖論”的具體機制尚不明確[36]，可能的機制如下：① CHF 是一種慢性消耗性疾病，低體質量者肌肉組織減少更多，累及呼吸肌時使呼吸肌萎縮，長期做功易出現呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，增加死亡的風險[35]；② 肥胖的 CHF 患者更容易出現氣促、呼吸困難等癥狀，更傾向于早期就診、早期治療，從而降低因延誤治療導致病情加重和死亡的風險[28, 35]；③ 低體質量 CHF 患者 TNF-α 較高，TNF-α 能夠通過促細胞凋亡等機制致心肌細胞損傷及心功能惡化；而脂肪組織能夠產生 TNF-α 受體，肥胖患者能夠產生更多的 TNF-α 受體來中和 TNF-α 從而使心臟獲益[6, 11, 28, 37]；④ 有研究表明，BMI 越低的 CHF 患者其腦鈉肽及 N-末端腦鈉肽前體就越高，交感神經及腎素-血管緊張素系統激活和兒茶酚胺增高，均可導致預后不良[11, 38]；⑤ 肥胖患者有更高水平動脈壓，這在理論上可以使其耐受更多、更高劑量的能夠改善心功能的藥物，如β-受體拮抗劑、腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）抑制劑等；而低體質量會造成心肺功能不良，且不能耐受大劑量用藥，從而使低體質量的 CHF 患者預后更差[2, 39]。
本研究的局限性：① 納入的回顧性研究較多，不能排除混雜因素的影響，偏倚風險較高；② 本研究只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，有可能存在語言偏倚、發表偏倚等；③ 各研究的 BMI 分類不統一，納入研究對象的診斷標準不統一，可能導致臨床異質性，但受納入研究數量限制，無法按此進行亞組分析，影響結果的準確性；④ 亞組分析未能消除異質性，可能影響 Meta 分析結果的準確性；⑤ 漏斗圖顯示存在發表偏倚，缺乏發表陰性結果的研究，可能導致結果的可靠性下降。
綜上所述，當前證據表明，低體質量 CHF 患者的全因死亡率較高，超重和肥胖 CHF 患者的全因死亡率較低。因此，對初診的 HF 患者，應及時進行營養風險評估。對低體質量的 CHF 患者，營養支持治療應與其他治療相伴而行。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需大樣本、多中心、高質量的前瞻性研究予以證實。
聲明：本文不存在任何利益沖突。
心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和（或）射血功能受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。《中國心血管病報告 2018》指出：我國 35～74 歲人群慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率為 0.9%，且隨年齡的增加而顯著上升[1]。眾所周知，在一般人群中，超重和肥胖與較高的死亡風險相關。然而，已有多項研究證實[2-4]，與正常體質量相比，超重和肥胖的 CHF 患者全因死亡率更低，這一現象被稱為“肥胖悖論”[5, 6]。
近年來，CHF 患者的“肥胖悖論”越來越受到人們的關注，國內外也有眾多文獻報道了體質量指數（body mass index，BMI）與 CHF 死亡率的相關性。但單個研究樣本量較小、隨訪時間不統一，且各研究報道的結果也不完全一致。2016 年 Wei 等[7]的 Meta 分析結果表明，BMI 較高的 CHF 患者生存率較高，而體質量不足和重度肥胖患者（如 BMI>37 kg/m2）的死亡率較高。2018 年 Zhang 等[8]的 Meta 分析結果也顯示，對于 HF 患者，BMI 與死亡率之間呈 U 型關系。但這兩個 Meta 分析納入的研究均為國外研究，缺乏國內數據支持，而各地人種、生活方式、飲食習慣、醫療條件等不同，上述結論是否適用于我國的 CHF 患者尚不明確。且近年來又有多個隊列研究報道[9-11]，各研究結果仍不完全一致，BMI 與 CHF 死亡率之間的關系仍存爭議。因此，本研究系統評價 BMI 與 CHF 死亡率的相關性，以期為更好地評估 CHF 患者的預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究（回顧性或前瞻性）。
1.1.2 研究對象
CHF 患者。
1.1.3 研究分組
根據 BMI 分組，至少分為 2 組，包括正常體質量組。國內研究按我國成人 BMI 標準：BMI≤18.5 kg/m2為低體質量，18.5～23.9 kg/m2為正常體質量，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。國外研究按 WHO 推薦標準：BMI≤18.5 kg/m2為低體質量，18.5～24.9 kg/m2為正常體質量，25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖。因不同地區對低 BMI 的界定差異較大，故亦納入 BMI≤20 kg/m2的研究。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標的文獻；④ 重要結局數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 BMI 與 CHF 患者死亡率相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 6 月。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并補充檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：心力衰竭、心臟失代償、體質量指數、體質指數、BMI、肥胖、死亡率、死亡風險、預后等；英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、HF、BMI、body mass index、obesity、obese、mortality、prognosis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、研究所在地、樣本量、年齡、研究類型、隨訪時間；② 所關注的結局指標和結局測量數據；③ BMI 的分組情況；④ 偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 NOS 量表獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（hazard ratio，HR）為分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 406 篇，經逐層篩選后，最終納入 20 個隊列研究[2-4, 9-25]，包括 91 572 例 CHF 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
共 7 個研究[13, 14, 18, 20, 22-24]比較了低體質量與正常體質量 CHF 患者的全因死亡率，20 個研究[2-4, 9-25]比較了超重或肥胖與正常體質量 CHF 患者的全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與正常體質量相比，低體質量 CHF 患者的全因死亡率更高［HR=1.48，95%CI（1.36，1.62），P=0.000］（圖 2）；而超重［HR=0.86，95%CI（0.78，0.94），P=0.002］或肥胖［HR=0.78，95%CI（0.68，0.90），P=0.001］CHF 患者的全因死亡率更低（圖 3 和圖 4）。
圖2
低體質量與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
圖3
超重與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
圖4
肥胖與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
按隨訪時間、樣本量、研究類型不同對超重和肥胖組進行亞組分析。各亞組分析結果與整體結果基本一致，但各亞組的異質性并未明顯降低，說明研究類型、樣本量及隨訪時間不是組間異質性主要來源（表 3）。
表3
CHF 患者全因死亡率的亞組分析結果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對肥胖組進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示結果較穩定（圖 5）。
圖5
肥胖與正常體質量 CHF 患者全因死亡率比較的敏感性分析
2.5 發表偏倚
針對肥胖與正常體質量 CHF 患者比較的全因死亡率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示，各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 6）。
圖6
針對全因死亡率的漏斗圖
3 討論
隨著人們生活水平的提高，肥胖作為一種健康問題在發達國家和發展中國家都變得越來越普遍。《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》顯示，2012 年≥18 歲居民的超重率和肥胖率分別為 30.1% 和 11.9%[26]；2013 年調查結果顯示中國兒童青少年超重率為 12.2%，肥胖率為 7.1%[27]。肥胖可導致糖尿病和血脂異常，也被證明會增加包括 HF 在內的心血管疾病的發病率[28-30]。BMI 每增加 1 kg/m2，男性 HF 的風險增加 5%，女性 HF 的風險增加 7%[31, 32]。雖然肥胖導致 HF 的發病率升高，但多項研究[10, 11, 25]表明低體質量的 CHF 患者全因死亡率較高，超重和肥胖 CHF 患者的全因死亡率較低，存在“肥胖悖論”。
本 Meta 分析結果表明：低體質量 CHF 患者全因死亡率較高，超重和肥胖的 CHF 患者全因死亡率較低，這與先前的 Meta 分析[7, 8]結果基本一致。本次 Meta 分析納入國內外研究，并按隨訪時間、樣本量及納入研究類型進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性高。提示低體質量是 CHF 預后不良的危險因素，患者 BMI 可以預測 CHF 患者的預后和長期生存率。BMI 與死亡率負相關的情況還存在于慢性腎臟病、2 型糖尿病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病等疾病中[33-35]。
CHF 患者“肥胖悖論”的具體機制尚不明確[36]，可能的機制如下：① CHF 是一種慢性消耗性疾病，低體質量者肌肉組織減少更多，累及呼吸肌時使呼吸肌萎縮，長期做功易出現呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，增加死亡的風險[35]；② 肥胖的 CHF 患者更容易出現氣促、呼吸困難等癥狀，更傾向于早期就診、早期治療，從而降低因延誤治療導致病情加重和死亡的風險[28, 35]；③ 低體質量 CHF 患者 TNF-α 較高，TNF-α 能夠通過促細胞凋亡等機制致心肌細胞損傷及心功能惡化；而脂肪組織能夠產生 TNF-α 受體，肥胖患者能夠產生更多的 TNF-α 受體來中和 TNF-α 從而使心臟獲益[6, 11, 28, 37]；④ 有研究表明，BMI 越低的 CHF 患者其腦鈉肽及 N-末端腦鈉肽前體就越高，交感神經及腎素-血管緊張素系統激活和兒茶酚胺增高，均可導致預后不良[11, 38]；⑤ 肥胖患者有更高水平動脈壓，這在理論上可以使其耐受更多、更高劑量的能夠改善心功能的藥物，如β-受體拮抗劑、腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）抑制劑等；而低體質量會造成心肺功能不良，且不能耐受大劑量用藥，從而使低體質量的 CHF 患者預后更差[2, 39]。
本研究的局限性：① 納入的回顧性研究較多，不能排除混雜因素的影響，偏倚風險較高；② 本研究只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，有可能存在語言偏倚、發表偏倚等；③ 各研究的 BMI 分類不統一，納入研究對象的診斷標準不統一，可能導致臨床異質性，但受納入研究數量限制，無法按此進行亞組分析，影響結果的準確性；④ 亞組分析未能消除異質性，可能影響 Meta 分析結果的準確性；⑤ 漏斗圖顯示存在發表偏倚，缺乏發表陰性結果的研究，可能導致結果的可靠性下降。
綜上所述，當前證據表明，低體質量 CHF 患者的全因死亡率較高，超重和肥胖 CHF 患者的全因死亡率較低。因此，對初診的 HF 患者，應及時進行營養風險評估。對低體質量的 CHF 患者，營養支持治療應與其他治療相伴而行。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需大樣本、多中心、高質量的前瞻性研究予以證實。
聲明：本文不存在任何利益沖突。
