嚴重創傷是具有挑戰性的醫學難題之一，未控制的創傷后出血和創傷性凝血功能障礙與嚴重創傷患者預后密切相關。歐洲多學科創傷出血高級治療工作組于 2019 年 5 月發布了嚴重創傷出血與凝血障礙管理指南（第 5 版）。為幫助國人更好地了解指南最新進展，本文對第 5 版指南的主要治療建議進行摘譯，并參照第 4 版指南對更新內容進行詳細解讀。
引用本文： 陸宗慶, 賈迪, 楊旻. 嚴重創傷出血與凝血障礙管理歐洲指南（第 5 版）摘譯與解讀. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1138-1144. doi: 10.7507/1672-2531.201907055 復制
全球每年因創傷致死人數高達 580 萬，約占死亡總數的 10%。未控制的創傷后出血是此類患者的首要死因，33% 的嚴重創傷患者入院時合并凝血功能障礙，因此創傷后出血和凝血功能與其預后密切相關。歐洲多學科創傷出血治療高級工作組成立于 2004 年，2007 年發布了第 1 版嚴重創傷出血和凝血障礙的歐洲管理指南，此后在 2010、2013 和 2016 年對該指南進行了更新，并于 2019 年推出第 5 版管理指南[1]。
相較于之前版本，第 5 版對各項推薦意見進行了重新審議和修訂，同時調整了指南的整體結構。第 5 版指南分為 9 個獨立章節（共 39 項推薦意見），每個章節以患者或問題為導向，特別是之前版本中關于進一步復蘇措施的章節，現已被重新組織成三個獨立章節（第 6、7、8 章）。而各項推薦意見根據推薦強度和證據質量共分為 6 個等級，見表 1。本文旨在幫助國內醫生更好了解指南最新進展，鑒于篇幅所限只對指南更新的內容進行摘譯和解讀，對于部分推薦等級變動，箭頭所指為最新等級。
表1
推薦意見等級
1 早期復蘇和預防再出血
1.1 縮短間隔時間
推薦 1：建議將嚴重創傷患者直接送往合適的創傷醫療中心進行救治（1B）；盡量縮短創傷出現到出血控制的時間間隔（1A）。
1.2 局部出血管理
推薦 2：建議局部按壓以限制危及生命的出血（1A）；建議在術前使用止血帶輔助止血，以阻止開放性四肢損傷所引起的危及生命的出血（1B）；建議在術前對疑似有骨盆骨折的患者輔助使用盆腔粘結劑來限制危及生命的出血（1B）。相較于第四版指南，本版指南新增輔助使用盆腔粘結劑，因為對于骨盆骨折的患者，使用盆腔粘合劑可實現骨盆解剖結構閉合，穩定血流動力學指標。
1.3 通氣
推薦 3：避免創傷患者出現低氧血癥（1A）；建議對創傷患者行正常通氣（1B）；建議對出現急性腦疝的患者行過度通氣（2C）。
2 出血的診斷與監測
2.1 早期評估
推薦 4：建議臨床醫生結合患者生理、損傷解剖類別、損傷機制和反應，對其創傷性出血的程度進行臨床評估，開展早期復蘇（1C）；建議使用休克指數（shock index，SI）來評估低血容量休克的嚴重程度（2C）。第 5 版新增建議使用休克指數，并在上一版所提出的創傷相關嚴重出血評分基礎上，新增了基于堿缺失等級的低血容量休克分級方法，以便在缺乏實驗室數據的情況下對創傷患者進行快速評估[2]。另一項納入 10 234 名患者的回顧性研究結果也證實，成年創傷患者抵達或離開急診中心時 SI 可作為其預后的預測因素之一[3]。
2.2 緊急干預
推薦 5：建議對有明確出血源、出現晚期失血性休克表現及存在疑似出血源患者進行緊急止血（1C）。本版指南首次將存在疑似出血源患者納入緊急出血干預范疇，強調對出血源不明患者診治。
2.3 后續檢查
推薦 6：建議對不需要緊急止血和出血源不明的患者立即采取進一步檢查（1B→1C）。因 CT 室與急診中心的距離與創傷患者預后的相關性已被證實[4]，故第 5 版在繼續肯定 CT 作用的基礎上，也強調其準確性、安全性和有效性取決于訓練有素、經驗豐富的急救人員所提供的院前治療和較短的轉運時間。
2.4 影像學檢查
推薦 7：建議對軀干創傷患者使用超聲快速評估（focused assessment with sonography for trauma，FAST）或超聲以檢測是否存在游離液體（1C）；建議早期使用增強全身 CT 來檢測和識別損傷類型和潛在的出血源（1B）。第 5 版將上一版本的推薦意見 7、8、9 進行了整合，同時補充了關于 FAST 的介紹。雖 FAST 可能會降低 CT 的使用率、縮短檢查時間，但其靈敏度低（或陰性結果的可靠性），未經 CT 驗證的陰性 FAST 結果可能增加腹腔損傷漏診。
2.5 血紅蛋白
推薦 8：建議將低血紅蛋白（hemoglobin，Hb）初始值作為嚴重出血伴凝血障礙的指征（1B）；建議將重復 Hb 測定作為出血評估的實驗室指標，因為正常范圍內的 Hb 初始值可能會掩蓋出血表現（1B）。第 5 版新增了關于無創 Hb 監測設備的介紹，如 Masimo Radical-7[5, 6]。
2.6 血清乳酸與堿缺失
推薦 9：建議將血清乳酸和/或堿缺失作為敏感性指標，指導患者出血和休克程度的估算和監測（1B）。
2.7 凝血功能監測
推薦 10：建議的監測措施包括早期連續性凝血功能監測、常規實驗室檢測［包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數、Clauss 法纖維蛋白原水平測定］和/或床旁快速檢測 PT/國際標準化比率和/或血栓彈力圖（viscoelastic method，VEM）（1A→1C）；建議對接受過或懷疑接受過抗凝藥物治療的患者進行實驗室篩查（1C）。第五版指南補充了床旁快速檢測 PT/國際標準化比率在創傷患者凝血功能檢測中的使用，并介紹了 VEM 的新種類—r-TEG?。第 5 版指南首次提出損傷前抗凝血藥物的使用對創傷患者出血程度和血流動力學特點有影響，需要進行實驗室篩查。
2.8 血小板功能監測
推薦 11：對疑似有血小板功能障礙的患者，建議使用血小板功能床旁快速檢測裝置（point of care，POC）作為標準實驗室和/或凝血功能床旁快速檢測的輔助手段（2C）。該推薦為第五版新增內容。血小板功能障礙與創傷的相關性已被證實，但常規凝血實驗（conventional coagulation assays，CCA）和標準血栓彈力圖往往不能可靠反映患者血小板功能狀態。本指南介紹了幾種 POC 血小板功能檢測設備，如血小板功能分析儀（如 PFA-100?）、全血多電極阻抗聚集測定（multiple electrode aggregometry，MEA）、血小板反應性監測設備（如 VerifyNow?）、血管擴張刺激磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）檢測設備、或具有檢測血小板功能通道的 VEM 裝置（如 TEG?-PM?）。但這些設備尚難以區分藥物性和創傷性血小板受體功能障礙，同時創傷后病理性血小板功能障礙的診斷標準尚未確定，所以目前只推薦將以上檢測作為標準實驗室監測的輔助手段。
3 組織氧合、容量、液體類型和體溫
3.1 組織氧合
推薦 12：對于非顱腦創傷患者，建議創傷后早期階段將收縮壓目標設為 80～90 mmHg（平均動脈壓 50～60 mmHg）即允許性低血壓，直至嚴重出血得到控制（1C）；建議將創傷性腦損傷（traumatic brain injuries，TBI）（格拉斯哥昏迷評分≤8 分）患者的平均動脈壓維持在 80 mmHg 以上（1C）。
3.2 限制性容量置換
推薦 13：建議使用限制性容量置換以達到目標血壓，直至出血得到控制（1B）。
3.3 血管升壓藥和強心藥
推薦 14：出現危及生命低血壓時，建議在補液的同時使用血管升壓藥以維持目標血壓（1C）；當患者存在心肌功能障礙時，建議給予一種強心藥物（1C）。對于創傷性腦損傷患者、脊柱損傷患者、合并有慢性動脈高血壓的老年患者嚴禁采用損傷控制性復蘇策略，同時對老年患者也應慎重使用允許性低血壓策略。
3.4 液體類型
推薦 15：建議對低血壓創傷患者使用等滲晶體溶液進行早期液體復蘇（1A）；建議使用平衡電解質溶液而非生理鹽水（2C→1B）；對于嚴重顱腦外傷患者避免使用低滲晶體溶液如乳酸林格液（1C→1B）；由于膠體對凝血功能的不良影響，建議限用膠體液（2C→1C）。與生理鹽水相比，采用平衡液治療患者的死亡率以及腎臟相關不良事件發生率較低[7, 8]。TBI 患者應避免使用低滲晶體溶液（如乳酸林格液），以免加劇腦組織水腫。由于膠體液影響凝血功能，出血創傷性休克初期應使用晶體液進行限制性復蘇。但當出血量過多或晶體液聯合血管升壓藥均不能維持基礎組織灌注時，應考慮使用膠體液。
3.5 紅細胞水平
推薦 16：建議將目標 Hb 設在 70～90 g/L（1C）。
3.6 體溫管理
推薦 17：盡早采取措施減少熱量散失，復溫低體溫患者，恢復和維持正常體溫，減少凝血功能障礙發生（1C）。本指南介紹了一種新型有效的低溫預防和管理設備—亞低溫預防與管理工具包（hypothermia prevention and management kit，HPMK）[9, 10]。
4 快速控制出血
4.1 損傷控制性手術
推薦 18：對重度失血性休克（表現為持續出血和凝血障礙）的創傷患者，建議采取損傷控制性手術（1B）；應采取損傷控制性手術其他原因包括體溫過低、酸中毒、難以觸及的重大解剖損傷、長耗時的手術或合并腹部以外的嚴重創傷（1C）；對于不存在上述情況且血流動力學穩定的患者，建議進行初級確定性的外科手術治療（1C）。
4.2 骨盆閉合和穩定
推薦 19：對骨盆骨折的創傷性休克患者，建議立即進行使骨盆環閉合和穩定的相關處理（1B）。
4.3 填塞、栓塞及手術
推薦 20：對于骨盆穩定性足夠但血流動力學持續不穩定的患者，建議早期接受止血手術和/或腹膜前填塞和/或血管造影栓塞術（1B）；僅在發生嚴重骨盆骨折的極端情況下，為替適當的止血措施爭取治療時間，才建議采取主動脈球囊阻斷術（2C）。第 5 版指南新增了主動脈球囊阻斷術的使用情況。主動脈球囊阻斷術是治療嚴重骨盆骨折和休克患者的重要輔助手段，有研究表明合理使用經過訓練后的主動脈球囊阻斷術有助于穩定和控制損傷，為后續復蘇和外科手術止血創造了條件[11]。
4.4 局部止血措施
推薦 21：對合并有實質臟器損傷的靜脈或中度動脈出血患者，建議使用局部止血藥物，聯合其他外科措施或行填塞（1B）。
5 出血和凝血障礙的早期治療
5.1 抗纖溶藥物
推薦 22：對出血或有嚴重出血風險的創傷患者，建議盡快（受傷后 3 小時內）給予氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）治療：TXA1g 負荷劑量持續靜脈注入（至少 10 分鐘），之后 8 h 內再靜脈注射 1 g（1A）；建議出血患者在轉運入院途中給予首劑 TXA（2C→1C）；TXA 的使用無需等待血栓粘彈性的評估結果（1B）。第 5 版指南基于最新的幾項研究結果對出血患者在轉運入院治療的推薦等級進行了調整[12, 13]。由于 TEG?在檢測創傷患者纖溶亢進方面的不可靠性[14]，第 5 版指南建議 TXA 的使用無需等待血栓粘彈性的評估結果。
5.2 凝血支持
推薦 23：建議在入院后立即開始監測和采用支持凝血功能的措施（1B）。
5.3 早期凝血復蘇
推薦 24：對預期大出血患者的早期治療，建議采取以下兩種策略之一：① 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）或病原體滅活的 FFP，FFP 與紅細胞（red blood cell，RBC）的比例至少為 2∶1（1B→1C）；② 輸注纖維蛋白原濃縮物和 RBC（1C）。創傷患者早期凝血管理的爭論主要集中在兩方面。首先，使用何種策略對創傷患者進行凝血復蘇？是輸入一定比例的 RBC、血漿、血小板還是輸入凝血因子濃縮物？如果使用前者，那么最理想的 FFP 和 RBC 比例或血小板和 RBC 比例是多少？其次，是否使用血漿來糾正與出血性休克相關的患者纖維蛋白原水平下降？這些問題的回答仍然缺乏高質量的研究證據。
6 后續目標導向的凝血管理
6.1 目標導向治療
推薦 25：建議繼續采用以標準實驗室凝血參數（CCA）和/或血栓彈力圖（VEM）為指導的目標導向復蘇措施（1C→1B）。盡管第 4 版指南建議在患者凝血檢查結果出來前的早期復蘇階段采用“最佳猜測”策略，即輸入特定比例的 RBC 和 FFP 進行復蘇；但隨著近幾年床旁快速 VEM 的普及，第 5 版指南重點論述了以其為指導的早期目標復蘇策略在縮短治療延遲時間、改善患者預后方面的作用[15-17]。而對于 CCA 和床旁快速 VEM 設備之間的比較，Gonzalez 等[18]的研究表明，TEG?設備相較于 CCA 可降低創傷患者的短期死亡率，但并不能減少患者的 RBC 輸入量。
6.2 基于新鮮冰凍血漿的治療
推薦 26：如果使用基于 FFP 的凝血復蘇策略，建議之后使用的 FFP 應遵循標準實驗室凝血篩查參數（PT 和/或 APTT>1.5 倍和/或凝血因子缺乏的血栓彈力圖證據）（1C）；建議無大出血的患者應避免 FFP 的使用（1B）；建議避免使用 FFP 治療低纖維蛋白原血癥（1C）。第 5 版新增意見為避免使用 FFP 治療低纖維蛋白原血癥。輸入血漿雖然可以維持創傷患者的凝血功能，但 Khan[19]和 Brohi[20]發現在持續出血的急性期給予 FFP，患者凝血功能并沒有得到一致的糾正，促凝因子水平也沒有得到顯著提高。此外，大量血漿復蘇還可導致紅細胞和血小板濃度的稀釋以及血小板聚集減少，對血小板活化產生負面影響。
6.3 基于凝血因子濃縮物的治療
推薦 27：如果使用基于凝血因子濃縮物（coagulation factor concentrate，CFC）的治療策略，建議根據標準實驗室凝血參數和/或功能凝血因子缺乏的血栓彈力圖證據使用 CFC（1C）；在纖維蛋白原水平正常的情況下，建議基于血栓彈力圖測定的凝血啟動延遲證據對出血患者使用凝血酶原復合物濃縮物（prothrombin complex concentrates，PCC）（2C）；建議將凝血因子 XIII（coagulation factor XIII，FXIII）的監測納入凝血支持方案，并對功能性 FXIII 缺乏的出血患者補充 FXIII（2C）。第 5 版指南新增 CFC 治療的意見和 FXIII 的監測及補充方案。創傷性凝血障礙患者除了早期使用 TXA 外，纖維蛋白原的補充也同樣重要。纖維蛋白原的外源性補充包括輸入 FFP、冷沉淀和纖維蛋白原濃縮物，由于 FFP 中纖維蛋白原濃度較低，且有報道顯示 FFP 輸注與不良預后有關，因此大多數創傷中心推薦使用冷沉淀或纖維蛋白原濃縮物來糾正患者低纖維蛋白原水平。在快速逆轉維生素 K 拮抗劑方面，PCC 要優于 FFP。有研究表明使用 PCC 會導致患者未來幾天血栓形成風險增加，而常規實驗室檢測并不能及時反映[21]，因此當 PCC 治療控制了患者出血后，在盡早開展血栓預防。FXIII 原名“纖維蛋白穩定因子”，其活化后可催化纖維蛋白的交聯，Gerlach R 等[22]的研究表明 FXIII 水平低于正常值的 60% 是術后顱內出血的獨立危險因素，因此建議將監測 FXIII 水平作為凝血支持方案的一部分。但目前還沒有證據顯示嚴重創傷患者是否需要補充 FXIII，以及最佳 FXIII 補充閾值是多少。
6.4 補充纖維蛋白原
推薦 28：如果患者大出血且伴有低纖維蛋白原血癥，推薦使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀進行治療（血栓彈力圖提示功能性纖維蛋白原不足或 Clauss 法血漿纖維蛋白原水平≤1.5 g/L）（1C）；建議初期給予 3～4 g 纖維蛋白原，其相當于 15～20 單位單采冷沉淀或 3～4 g 纖維蛋白原濃縮物。重復劑量應以血栓彈力圖和纖維蛋白原水平的實驗室評估為指導（2C）。同時，第 5 版指南提出了關于纖維蛋白原使用的三個疑問：① 早期應用纖維蛋白原能否降低患者死亡率？② 纖維蛋白原補充物的使用是否會導致創傷后靜脈血栓發生？③ 冷沉淀與纖維蛋白原濃縮物是否具有相似的療效和安全性？
6.5 血小板
推薦 29：建議輸注血小板以維持其計數大于 50×109/L（1C）；對持續出血和/或 TBI 的患者，將血小板計數維持在 100×109/L 以上（2C）；如果輸入血小板，建議初始劑量為 4～8 個單位或一個全血單位（2C）。
6.6 鈣離子
推薦 30：建議在大量輸血期間監測和維持鈣離子水平在正常范圍內（1C）；建議使用氯化鈣來糾正低鈣血癥（2C）。第 5 版指南建議使用氯化鈣來糾正低鈣血癥。急性低鈣血癥是大量輸血的常見并發癥，有研究表明由于含鈣量的差距，在糾正低鈣血癥方面氯化鈣要優于葡萄糖酸鈣[23]。
6.7 重組活化凝血因子 VII
推薦 31：不建議將重組活化凝血因子 VII（recombinant factor VIIa，rFVIIa）作為一線治療用藥（1B）；由于存在其他控制出血的方式和使用常規止血措施做為最佳治療，建議只有當嚴重出血和創傷性凝血障礙持續存在時，才應考慮在批準范圍之外使用 rFVIIa（2C）。
7 抗血栓藥物作用的逆轉
7.1 逆轉抗血栓藥物
推薦 32：對于持續出血患者，建議考慮使用逆轉抗血栓藥物（1C），例如給予過維生素 K 拮抗劑、直接口服抗凝劑（FXa 抑制劑、凝血酶抑制劑）和抗血小板藥物。
7.2 逆轉依賴維生素 K 的口服抗凝藥
推薦 33：對于出血性創傷患者，建議早期使用 PCC 和靜注 5 mg 維生素 K1 來緊急對抗維生素 k 依賴型口服抗凝藥的作用（1A）。由于 FVII 半衰期僅為 6 h，第 5 版指南提出 PCC 與維生素 K1 聯合使用可刺激體內維生素 K 依賴型凝血因子的產生。
7.3 直接口服抗凝藥 FXa 抑制劑
推薦 34：建議對正在接受或疑似接受過口服抗 FXa 因子藥物（如阿哌沙班、依多沙班或利伐沙班）治療的患者測量血藥濃度（2C）；抗 FXa 活性的測量應使用特定的試劑進行校準。如果測量無法實現或不可用，建議向血液學專家尋求意見（2C）；當出血危及生命時，建議靜脈注射 15 mg/kg（或 1 g）TXA，并考慮使用 PCC（25-50 U/kg），直至有特定的止血藥物可用（2C）。
7.4 直接口服抗凝藥-凝血酶抑制劑
推薦 35：建議使用稀釋凝血酶時間，測定已接受或疑似接受達比加群治療患者的血藥濃度（2C）；如果測量無法實現或不可用，建議測量標準凝血酶時間，以定性評估達比加群的使用（2C）；如果接受達比加群治療患者出現危及生命的出血，建議靜脈注射伊達魯單抗（5 g）（1B），或/和 TXA 15 mg/kg（或 1 g）（2C）。
7.5 抗血小板藥物
推薦 36：如果以往接受過抗血小板藥物（antiplatelet agents，APA）治療且持續出血的患者發生血小板功能障礙，建議使用血小板濃縮物進行治療（2C）；建議對已接受 APA 治療且擬行手術治療的顱內出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者，給予血小板治療（2B）；建議已接受 APA 治療且不行手術的 ICH 患者，應避免血小板的使用（2B）；對于接受抗血小板治療及血管性血友病的患者，建議使用去氨加壓素（0.3 μg/kg）（2C）。相較于第四版指南，第 5 版指南對于抗血小板藥物治療的變動較大。目前關于創傷前 APA 的使用對創傷患者預后的影響仍存在爭議，同時缺乏實質性數據表明血小板輸入會改善患者預后及存在血小板輸注并發癥的風險，所以不推薦無需手術的 ICH 患者輸入血小板。除血小板外，逆轉 APA 的藥物包括 rFVIIa、TXA 和去氨加壓素。有研究表明去氨加壓素的使用可改善服用阿司匹林或氯吡格雷患者的血小板功能，但對替卡格雷無作用。盡管如此，其已被推薦用于接受過 APA 的 ICH 患者以及伴有創傷的血管性血友病患者[24, 25]。
8 血栓預防
推薦 37：當患者靜臥并有出血風險時，建議早期使用機械血栓預防與間歇氣動加壓（1C）；建議出血被控制后的 24 小時內，使用間歇氣動加壓并聯合藥物來預防血栓，直至患者可以活動為止（1B）；不建議使用彈力襪來預防血栓（1C）；不建議常規使用下腔靜脈濾器作為血栓預防措施（1C）。
9 指導方針的實施與質量控制
9.1 指南方針的實施
推薦 38：建議當地實施基于循證醫學證據的指南來管理出血性創傷患者（1B）。
9.2 出血控制和預后的評估
推薦 39：建議當地臨床質量和安全管理系統包括多種評估出血控制和預后關鍵措施的參數（1B）。
10 結語
嚴重出血和凝血障礙的創傷患者管理是臨床工作中的挑戰之一。第 5 版嚴重創傷出血和凝血障礙管理歐洲指南的各項推薦意見旨在指導創傷患者的早期院內治療，按時間順序從創傷患者的早期復蘇、診斷與監測，再到控制出血與凝血功能支持，并對指南方針的實施進行了建議。該指南的更新表明堅持多學科合作、堅持以患者為導向的個體化治療、堅持基于相關證據指南指導是改善這類患者預后的關鍵。
全球每年因創傷致死人數高達 580 萬，約占死亡總數的 10%。未控制的創傷后出血是此類患者的首要死因，33% 的嚴重創傷患者入院時合并凝血功能障礙，因此創傷后出血和凝血功能與其預后密切相關。歐洲多學科創傷出血治療高級工作組成立于 2004 年，2007 年發布了第 1 版嚴重創傷出血和凝血障礙的歐洲管理指南，此后在 2010、2013 和 2016 年對該指南進行了更新，并于 2019 年推出第 5 版管理指南[1]。
相較于之前版本，第 5 版對各項推薦意見進行了重新審議和修訂，同時調整了指南的整體結構。第 5 版指南分為 9 個獨立章節（共 39 項推薦意見），每個章節以患者或問題為導向，特別是之前版本中關于進一步復蘇措施的章節，現已被重新組織成三個獨立章節（第 6、7、8 章）。而各項推薦意見根據推薦強度和證據質量共分為 6 個等級，見表 1。本文旨在幫助國內醫生更好了解指南最新進展，鑒于篇幅所限只對指南更新的內容進行摘譯和解讀，對于部分推薦等級變動，箭頭所指為最新等級。
表1
推薦意見等級
1 早期復蘇和預防再出血
1.1 縮短間隔時間
推薦 1：建議將嚴重創傷患者直接送往合適的創傷醫療中心進行救治（1B）；盡量縮短創傷出現到出血控制的時間間隔（1A）。
1.2 局部出血管理
推薦 2：建議局部按壓以限制危及生命的出血（1A）；建議在術前使用止血帶輔助止血，以阻止開放性四肢損傷所引起的危及生命的出血（1B）；建議在術前對疑似有骨盆骨折的患者輔助使用盆腔粘結劑來限制危及生命的出血（1B）。相較于第四版指南，本版指南新增輔助使用盆腔粘結劑，因為對于骨盆骨折的患者，使用盆腔粘合劑可實現骨盆解剖結構閉合，穩定血流動力學指標。
1.3 通氣
推薦 3：避免創傷患者出現低氧血癥（1A）；建議對創傷患者行正常通氣（1B）；建議對出現急性腦疝的患者行過度通氣（2C）。
2 出血的診斷與監測
2.1 早期評估
推薦 4：建議臨床醫生結合患者生理、損傷解剖類別、損傷機制和反應，對其創傷性出血的程度進行臨床評估，開展早期復蘇（1C）；建議使用休克指數（shock index，SI）來評估低血容量休克的嚴重程度（2C）。第 5 版新增建議使用休克指數，并在上一版所提出的創傷相關嚴重出血評分基礎上，新增了基于堿缺失等級的低血容量休克分級方法，以便在缺乏實驗室數據的情況下對創傷患者進行快速評估[2]。另一項納入 10 234 名患者的回顧性研究結果也證實，成年創傷患者抵達或離開急診中心時 SI 可作為其預后的預測因素之一[3]。
2.2 緊急干預
推薦 5：建議對有明確出血源、出現晚期失血性休克表現及存在疑似出血源患者進行緊急止血（1C）。本版指南首次將存在疑似出血源患者納入緊急出血干預范疇，強調對出血源不明患者診治。
2.3 后續檢查
推薦 6：建議對不需要緊急止血和出血源不明的患者立即采取進一步檢查（1B→1C）。因 CT 室與急診中心的距離與創傷患者預后的相關性已被證實[4]，故第 5 版在繼續肯定 CT 作用的基礎上，也強調其準確性、安全性和有效性取決于訓練有素、經驗豐富的急救人員所提供的院前治療和較短的轉運時間。
2.4 影像學檢查
推薦 7：建議對軀干創傷患者使用超聲快速評估（focused assessment with sonography for trauma，FAST）或超聲以檢測是否存在游離液體（1C）；建議早期使用增強全身 CT 來檢測和識別損傷類型和潛在的出血源（1B）。第 5 版將上一版本的推薦意見 7、8、9 進行了整合，同時補充了關于 FAST 的介紹。雖 FAST 可能會降低 CT 的使用率、縮短檢查時間，但其靈敏度低（或陰性結果的可靠性），未經 CT 驗證的陰性 FAST 結果可能增加腹腔損傷漏診。
2.5 血紅蛋白
推薦 8：建議將低血紅蛋白（hemoglobin，Hb）初始值作為嚴重出血伴凝血障礙的指征（1B）；建議將重復 Hb 測定作為出血評估的實驗室指標，因為正常范圍內的 Hb 初始值可能會掩蓋出血表現（1B）。第 5 版新增了關于無創 Hb 監測設備的介紹，如 Masimo Radical-7[5, 6]。
2.6 血清乳酸與堿缺失
推薦 9：建議將血清乳酸和/或堿缺失作為敏感性指標，指導患者出血和休克程度的估算和監測（1B）。
2.7 凝血功能監測
推薦 10：建議的監測措施包括早期連續性凝血功能監測、常規實驗室檢測［包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數、Clauss 法纖維蛋白原水平測定］和/或床旁快速檢測 PT/國際標準化比率和/或血栓彈力圖（viscoelastic method，VEM）（1A→1C）；建議對接受過或懷疑接受過抗凝藥物治療的患者進行實驗室篩查（1C）。第五版指南補充了床旁快速檢測 PT/國際標準化比率在創傷患者凝血功能檢測中的使用，并介紹了 VEM 的新種類—r-TEG?。第 5 版指南首次提出損傷前抗凝血藥物的使用對創傷患者出血程度和血流動力學特點有影響，需要進行實驗室篩查。
2.8 血小板功能監測
推薦 11：對疑似有血小板功能障礙的患者，建議使用血小板功能床旁快速檢測裝置（point of care，POC）作為標準實驗室和/或凝血功能床旁快速檢測的輔助手段（2C）。該推薦為第五版新增內容。血小板功能障礙與創傷的相關性已被證實，但常規凝血實驗（conventional coagulation assays，CCA）和標準血栓彈力圖往往不能可靠反映患者血小板功能狀態。本指南介紹了幾種 POC 血小板功能檢測設備，如血小板功能分析儀（如 PFA-100?）、全血多電極阻抗聚集測定（multiple electrode aggregometry，MEA）、血小板反應性監測設備（如 VerifyNow?）、血管擴張刺激磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）檢測設備、或具有檢測血小板功能通道的 VEM 裝置（如 TEG?-PM?）。但這些設備尚難以區分藥物性和創傷性血小板受體功能障礙，同時創傷后病理性血小板功能障礙的診斷標準尚未確定，所以目前只推薦將以上檢測作為標準實驗室監測的輔助手段。
3 組織氧合、容量、液體類型和體溫
3.1 組織氧合
推薦 12：對于非顱腦創傷患者，建議創傷后早期階段將收縮壓目標設為 80～90 mmHg（平均動脈壓 50～60 mmHg）即允許性低血壓，直至嚴重出血得到控制（1C）；建議將創傷性腦損傷（traumatic brain injuries，TBI）（格拉斯哥昏迷評分≤8 分）患者的平均動脈壓維持在 80 mmHg 以上（1C）。
3.2 限制性容量置換
推薦 13：建議使用限制性容量置換以達到目標血壓，直至出血得到控制（1B）。
3.3 血管升壓藥和強心藥
推薦 14：出現危及生命低血壓時，建議在補液的同時使用血管升壓藥以維持目標血壓（1C）；當患者存在心肌功能障礙時，建議給予一種強心藥物（1C）。對于創傷性腦損傷患者、脊柱損傷患者、合并有慢性動脈高血壓的老年患者嚴禁采用損傷控制性復蘇策略，同時對老年患者也應慎重使用允許性低血壓策略。
3.4 液體類型
推薦 15：建議對低血壓創傷患者使用等滲晶體溶液進行早期液體復蘇（1A）；建議使用平衡電解質溶液而非生理鹽水（2C→1B）；對于嚴重顱腦外傷患者避免使用低滲晶體溶液如乳酸林格液（1C→1B）；由于膠體對凝血功能的不良影響，建議限用膠體液（2C→1C）。與生理鹽水相比，采用平衡液治療患者的死亡率以及腎臟相關不良事件發生率較低[7, 8]。TBI 患者應避免使用低滲晶體溶液（如乳酸林格液），以免加劇腦組織水腫。由于膠體液影響凝血功能，出血創傷性休克初期應使用晶體液進行限制性復蘇。但當出血量過多或晶體液聯合血管升壓藥均不能維持基礎組織灌注時，應考慮使用膠體液。
3.5 紅細胞水平
推薦 16：建議將目標 Hb 設在 70～90 g/L（1C）。
3.6 體溫管理
推薦 17：盡早采取措施減少熱量散失，復溫低體溫患者，恢復和維持正常體溫，減少凝血功能障礙發生（1C）。本指南介紹了一種新型有效的低溫預防和管理設備—亞低溫預防與管理工具包（hypothermia prevention and management kit，HPMK）[9, 10]。
4 快速控制出血
4.1 損傷控制性手術
推薦 18：對重度失血性休克（表現為持續出血和凝血障礙）的創傷患者，建議采取損傷控制性手術（1B）；應采取損傷控制性手術其他原因包括體溫過低、酸中毒、難以觸及的重大解剖損傷、長耗時的手術或合并腹部以外的嚴重創傷（1C）；對于不存在上述情況且血流動力學穩定的患者，建議進行初級確定性的外科手術治療（1C）。
4.2 骨盆閉合和穩定
推薦 19：對骨盆骨折的創傷性休克患者，建議立即進行使骨盆環閉合和穩定的相關處理（1B）。
4.3 填塞、栓塞及手術
推薦 20：對于骨盆穩定性足夠但血流動力學持續不穩定的患者，建議早期接受止血手術和/或腹膜前填塞和/或血管造影栓塞術（1B）；僅在發生嚴重骨盆骨折的極端情況下，為替適當的止血措施爭取治療時間，才建議采取主動脈球囊阻斷術（2C）。第 5 版指南新增了主動脈球囊阻斷術的使用情況。主動脈球囊阻斷術是治療嚴重骨盆骨折和休克患者的重要輔助手段，有研究表明合理使用經過訓練后的主動脈球囊阻斷術有助于穩定和控制損傷，為后續復蘇和外科手術止血創造了條件[11]。
4.4 局部止血措施
推薦 21：對合并有實質臟器損傷的靜脈或中度動脈出血患者，建議使用局部止血藥物，聯合其他外科措施或行填塞（1B）。
5 出血和凝血障礙的早期治療
5.1 抗纖溶藥物
推薦 22：對出血或有嚴重出血風險的創傷患者，建議盡快（受傷后 3 小時內）給予氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）治療：TXA1g 負荷劑量持續靜脈注入（至少 10 分鐘），之后 8 h 內再靜脈注射 1 g（1A）；建議出血患者在轉運入院途中給予首劑 TXA（2C→1C）；TXA 的使用無需等待血栓粘彈性的評估結果（1B）。第 5 版指南基于最新的幾項研究結果對出血患者在轉運入院治療的推薦等級進行了調整[12, 13]。由于 TEG?在檢測創傷患者纖溶亢進方面的不可靠性[14]，第 5 版指南建議 TXA 的使用無需等待血栓粘彈性的評估結果。
5.2 凝血支持
推薦 23：建議在入院后立即開始監測和采用支持凝血功能的措施（1B）。
5.3 早期凝血復蘇
推薦 24：對預期大出血患者的早期治療，建議采取以下兩種策略之一：① 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）或病原體滅活的 FFP，FFP 與紅細胞（red blood cell，RBC）的比例至少為 2∶1（1B→1C）；② 輸注纖維蛋白原濃縮物和 RBC（1C）。創傷患者早期凝血管理的爭論主要集中在兩方面。首先，使用何種策略對創傷患者進行凝血復蘇？是輸入一定比例的 RBC、血漿、血小板還是輸入凝血因子濃縮物？如果使用前者，那么最理想的 FFP 和 RBC 比例或血小板和 RBC 比例是多少？其次，是否使用血漿來糾正與出血性休克相關的患者纖維蛋白原水平下降？這些問題的回答仍然缺乏高質量的研究證據。
6 后續目標導向的凝血管理
6.1 目標導向治療
推薦 25：建議繼續采用以標準實驗室凝血參數（CCA）和/或血栓彈力圖（VEM）為指導的目標導向復蘇措施（1C→1B）。盡管第 4 版指南建議在患者凝血檢查結果出來前的早期復蘇階段采用“最佳猜測”策略，即輸入特定比例的 RBC 和 FFP 進行復蘇；但隨著近幾年床旁快速 VEM 的普及，第 5 版指南重點論述了以其為指導的早期目標復蘇策略在縮短治療延遲時間、改善患者預后方面的作用[15-17]。而對于 CCA 和床旁快速 VEM 設備之間的比較，Gonzalez 等[18]的研究表明，TEG?設備相較于 CCA 可降低創傷患者的短期死亡率，但并不能減少患者的 RBC 輸入量。
6.2 基于新鮮冰凍血漿的治療
推薦 26：如果使用基于 FFP 的凝血復蘇策略，建議之后使用的 FFP 應遵循標準實驗室凝血篩查參數（PT 和/或 APTT>1.5 倍和/或凝血因子缺乏的血栓彈力圖證據）（1C）；建議無大出血的患者應避免 FFP 的使用（1B）；建議避免使用 FFP 治療低纖維蛋白原血癥（1C）。第 5 版新增意見為避免使用 FFP 治療低纖維蛋白原血癥。輸入血漿雖然可以維持創傷患者的凝血功能，但 Khan[19]和 Brohi[20]發現在持續出血的急性期給予 FFP，患者凝血功能并沒有得到一致的糾正，促凝因子水平也沒有得到顯著提高。此外，大量血漿復蘇還可導致紅細胞和血小板濃度的稀釋以及血小板聚集減少，對血小板活化產生負面影響。
6.3 基于凝血因子濃縮物的治療
推薦 27：如果使用基于凝血因子濃縮物（coagulation factor concentrate，CFC）的治療策略，建議根據標準實驗室凝血參數和/或功能凝血因子缺乏的血栓彈力圖證據使用 CFC（1C）；在纖維蛋白原水平正常的情況下，建議基于血栓彈力圖測定的凝血啟動延遲證據對出血患者使用凝血酶原復合物濃縮物（prothrombin complex concentrates，PCC）（2C）；建議將凝血因子 XIII（coagulation factor XIII，FXIII）的監測納入凝血支持方案，并對功能性 FXIII 缺乏的出血患者補充 FXIII（2C）。第 5 版指南新增 CFC 治療的意見和 FXIII 的監測及補充方案。創傷性凝血障礙患者除了早期使用 TXA 外，纖維蛋白原的補充也同樣重要。纖維蛋白原的外源性補充包括輸入 FFP、冷沉淀和纖維蛋白原濃縮物，由于 FFP 中纖維蛋白原濃度較低，且有報道顯示 FFP 輸注與不良預后有關，因此大多數創傷中心推薦使用冷沉淀或纖維蛋白原濃縮物來糾正患者低纖維蛋白原水平。在快速逆轉維生素 K 拮抗劑方面，PCC 要優于 FFP。有研究表明使用 PCC 會導致患者未來幾天血栓形成風險增加，而常規實驗室檢測并不能及時反映[21]，因此當 PCC 治療控制了患者出血后，在盡早開展血栓預防。FXIII 原名“纖維蛋白穩定因子”，其活化后可催化纖維蛋白的交聯，Gerlach R 等[22]的研究表明 FXIII 水平低于正常值的 60% 是術后顱內出血的獨立危險因素，因此建議將監測 FXIII 水平作為凝血支持方案的一部分。但目前還沒有證據顯示嚴重創傷患者是否需要補充 FXIII，以及最佳 FXIII 補充閾值是多少。
6.4 補充纖維蛋白原
推薦 28：如果患者大出血且伴有低纖維蛋白原血癥，推薦使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀進行治療（血栓彈力圖提示功能性纖維蛋白原不足或 Clauss 法血漿纖維蛋白原水平≤1.5 g/L）（1C）；建議初期給予 3～4 g 纖維蛋白原，其相當于 15～20 單位單采冷沉淀或 3～4 g 纖維蛋白原濃縮物。重復劑量應以血栓彈力圖和纖維蛋白原水平的實驗室評估為指導（2C）。同時，第 5 版指南提出了關于纖維蛋白原使用的三個疑問：① 早期應用纖維蛋白原能否降低患者死亡率？② 纖維蛋白原補充物的使用是否會導致創傷后靜脈血栓發生？③ 冷沉淀與纖維蛋白原濃縮物是否具有相似的療效和安全性？
6.5 血小板
推薦 29：建議輸注血小板以維持其計數大于 50×109/L（1C）；對持續出血和/或 TBI 的患者，將血小板計數維持在 100×109/L 以上（2C）；如果輸入血小板，建議初始劑量為 4～8 個單位或一個全血單位（2C）。
6.6 鈣離子
推薦 30：建議在大量輸血期間監測和維持鈣離子水平在正常范圍內（1C）；建議使用氯化鈣來糾正低鈣血癥（2C）。第 5 版指南建議使用氯化鈣來糾正低鈣血癥。急性低鈣血癥是大量輸血的常見并發癥，有研究表明由于含鈣量的差距，在糾正低鈣血癥方面氯化鈣要優于葡萄糖酸鈣[23]。
6.7 重組活化凝血因子 VII
推薦 31：不建議將重組活化凝血因子 VII（recombinant factor VIIa，rFVIIa）作為一線治療用藥（1B）；由于存在其他控制出血的方式和使用常規止血措施做為最佳治療，建議只有當嚴重出血和創傷性凝血障礙持續存在時，才應考慮在批準范圍之外使用 rFVIIa（2C）。
7 抗血栓藥物作用的逆轉
7.1 逆轉抗血栓藥物
推薦 32：對于持續出血患者，建議考慮使用逆轉抗血栓藥物（1C），例如給予過維生素 K 拮抗劑、直接口服抗凝劑（FXa 抑制劑、凝血酶抑制劑）和抗血小板藥物。
7.2 逆轉依賴維生素 K 的口服抗凝藥
推薦 33：對于出血性創傷患者，建議早期使用 PCC 和靜注 5 mg 維生素 K1 來緊急對抗維生素 k 依賴型口服抗凝藥的作用（1A）。由于 FVII 半衰期僅為 6 h，第 5 版指南提出 PCC 與維生素 K1 聯合使用可刺激體內維生素 K 依賴型凝血因子的產生。
7.3 直接口服抗凝藥 FXa 抑制劑
推薦 34：建議對正在接受或疑似接受過口服抗 FXa 因子藥物（如阿哌沙班、依多沙班或利伐沙班）治療的患者測量血藥濃度（2C）；抗 FXa 活性的測量應使用特定的試劑進行校準。如果測量無法實現或不可用，建議向血液學專家尋求意見（2C）；當出血危及生命時，建議靜脈注射 15 mg/kg（或 1 g）TXA，并考慮使用 PCC（25-50 U/kg），直至有特定的止血藥物可用（2C）。
7.4 直接口服抗凝藥-凝血酶抑制劑
推薦 35：建議使用稀釋凝血酶時間，測定已接受或疑似接受達比加群治療患者的血藥濃度（2C）；如果測量無法實現或不可用，建議測量標準凝血酶時間，以定性評估達比加群的使用（2C）；如果接受達比加群治療患者出現危及生命的出血，建議靜脈注射伊達魯單抗（5 g）（1B），或/和 TXA 15 mg/kg（或 1 g）（2C）。
7.5 抗血小板藥物
推薦 36：如果以往接受過抗血小板藥物（antiplatelet agents，APA）治療且持續出血的患者發生血小板功能障礙，建議使用血小板濃縮物進行治療（2C）；建議對已接受 APA 治療且擬行手術治療的顱內出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者，給予血小板治療（2B）；建議已接受 APA 治療且不行手術的 ICH 患者，應避免血小板的使用（2B）；對于接受抗血小板治療及血管性血友病的患者，建議使用去氨加壓素（0.3 μg/kg）（2C）。相較于第四版指南，第 5 版指南對于抗血小板藥物治療的變動較大。目前關于創傷前 APA 的使用對創傷患者預后的影響仍存在爭議，同時缺乏實質性數據表明血小板輸入會改善患者預后及存在血小板輸注并發癥的風險，所以不推薦無需手術的 ICH 患者輸入血小板。除血小板外，逆轉 APA 的藥物包括 rFVIIa、TXA 和去氨加壓素。有研究表明去氨加壓素的使用可改善服用阿司匹林或氯吡格雷患者的血小板功能，但對替卡格雷無作用。盡管如此，其已被推薦用于接受過 APA 的 ICH 患者以及伴有創傷的血管性血友病患者[24, 25]。
8 血栓預防
推薦 37：當患者靜臥并有出血風險時，建議早期使用機械血栓預防與間歇氣動加壓（1C）；建議出血被控制后的 24 小時內，使用間歇氣動加壓并聯合藥物來預防血栓，直至患者可以活動為止（1B）；不建議使用彈力襪來預防血栓（1C）；不建議常規使用下腔靜脈濾器作為血栓預防措施（1C）。
9 指導方針的實施與質量控制
9.1 指南方針的實施
推薦 38：建議當地實施基于循證醫學證據的指南來管理出血性創傷患者（1B）。
9.2 出血控制和預后的評估
推薦 39：建議當地臨床質量和安全管理系統包括多種評估出血控制和預后關鍵措施的參數（1B）。
10 結語
嚴重出血和凝血障礙的創傷患者管理是臨床工作中的挑戰之一。第 5 版嚴重創傷出血和凝血障礙管理歐洲指南的各項推薦意見旨在指導創傷患者的早期院內治療，按時間順序從創傷患者的早期復蘇、診斷與監測，再到控制出血與凝血功能支持，并對指南方針的實施進行了建議。該指南的更新表明堅持多學科合作、堅持以患者為導向的個體化治療、堅持基于相關證據指南指導是改善這類患者預后的關鍵。
