引用本文： 趙紫楠, 孫雪林, 胡欣. 直接口服抗凝藥預防骨科大手術后靜脈血栓栓塞癥療效與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1217-1225. doi: 10.7507/1672-2531.201905056 復制
骨科大手術（major orthopedic surgery，MOS）主要包括人工全髖關節置換術（total hip replacement，THR）、全膝關節置換術（total knee replacement，TKR）和髖部周圍骨折手術（hip fracture surgery，HFS）。有研究顯示，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是 MOS 最常見的術后并發癥[1]。美國骨科醫師學會（American Academy of Orthopedic Surgeons，AAOS）、英國國家衛生和臨床技術優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等均推薦對擬行 MOS 的患者進行常規 VTE 藥物預防[2-4]。推薦藥物包括維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺達肝癸鈉及直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOAC），其中以 LMWH 的臨床應用較廣。
與傳統抗凝藥物相比，DOAC 上市時間短，各國指南推薦其抗凝治療的適應癥不盡相同。一項包括了近十年國內外 MOS 后 VTE 預防作用相關指南的研究顯示[5]，達比加群、利伐沙班和阿哌沙班已被列入多項指南，依度沙班雖暫無指南推薦，但多個針對其在 MOS 后 VTE 預防相關的臨床試驗也已完成。本研究系統評價包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在內的 DOAC 預防 MOS 后 VTE 的有效性與安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲，擬行 MOS 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 DOAC；對照組：使用 LMWH（包括依諾肝素、達肝素）。
1.1.4 結局指標
① 主要出血事件發生率；② 死亡率；③ 癥狀性深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）發生率；④ 癥狀性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；②重復發表的文章；③ 無法提取、轉換或獲取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集有關 DOAC 預防 MOS 后 VTE 療效與安全性的 RCT，檢索時限均由建庫至 2019 年 3 月。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻；對已完成臨床試驗但未發表的文獻通過 ClinicalTrials.gov 進行檢索。英文檢索詞包括：rivaroxaban、dabigatran、apixaban、edoxaban、DOAC、NOAC 等；中文檢索詞包括：利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、依度沙班等。以 PubMed 為例，其具體策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[6]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，罕見二分類變量采用 Peto 法比值比（Peto odds ratio，Peto OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 097 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個 RCT[7-28]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 癥狀性 DVT 發生率
根據試驗組采用的 DOAC 不同分為 4 個亞組。Meta 分析結果顯示，利伐沙班［Peto OR=0.54，95%CI（0.35，0.82），P=0.004］、阿哌沙班［Peto OR=0.49，95%CI（0.26，0.92），P=0.03］比低分子肝素更能減少 MOS 后癥狀性 DVT 發生率；而達比加群和依度沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（表 3）。
表3
不同口服抗凝藥癥狀性 DVT 及癥狀性 PE 發生率比較的 Meta 分析結果
2.3.2 癥狀性 PE 發生率
涉及依度沙班的 5 個 RCT[24-28]中 4 個以低分子肝素為對照組的 RCT[25-28]癥狀性 PE 發生例數均為 0 例，兩組無差異；以達肝素為對照的 RCT[24]結果顯示，兩組癥狀性 PE 發生率差異無統計學意義。對另外 3 個亞組 DOAC 進行 Meta 分析，結果顯示，利伐沙班在預防 MOS 后癥狀性 PE 有效性上優于低分子肝素［Peto OR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.04］；而達比加群和阿哌沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3 主要出血事件發生率
根據不同 DOAC 分為 4 個亞組。Meta 分析結果顯示，利伐沙班的主要出血事件發生率高于低分子肝素［Peto OR=1.98，95%CI（1.30，3.01），P=0.001］；而達比加群、阿哌沙班和依度沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
直接口服抗凝藥與低分子肝素主要出血事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 死亡率
涉及依度沙班的 5 個 RCT[24-28]中 4 個以低分子肝素為對照組的 RCT[25-28]死亡例數均為 0 例，兩組無差異；以達肝素為對照的 RCT[24]結果顯示，兩組死亡率的差異無統計學意義。對另外 3 個亞組 DOAC 進行 Meta 分析，結果顯示，3 種 DOAC 與低分子肝素在預防 MOS 后全因死亡率上的差異均沒有統計學意義（圖 3）。
圖3
直接口服抗凝藥與低分子肝素死亡率比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，結果方向未發生變化，提示結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對死亡率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現漏 斗圖左右基本對稱（圖 4），結合 Egger’s 檢驗結果，提示存在發表偏倚可能性較小。
圖4
針對死亡率結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究基于國內外 DOAC 與 LMWH 預防 MOS 后 VTE 的 RCT 進行系統評價，比較兩種藥物的有效性與安全性，發現：① 利伐沙班和阿哌沙班在預防 MOS 后癥狀性 DVT 有效性方面優于低分子肝素；② 利伐沙班在預防 MOS 后癥狀性 PE 有效性方面優于低分子肝素；③ 大部分 DOAC 與低分子肝素的大出血事件發生率相似，但利伐沙班大出血事件發生率高于低分子肝素；④ DOAC 與低分子肝素在死亡率方面差異無統計學意義。
達比加群通過直接抑制凝血酶發揮抗凝作用。NICE 指南[29]和亞洲指南[3]均推薦達比加群用于 MOS 后 VTE 的預防。Friedman 等[30]研究顯示，口服達比加群 MOS 后 VTE、出血事件發生和相關死亡率方面與低分子肝素效果相當。本研究在既往研究基礎上，新增了 2009 年以后的 RCT 數據，結果方向未發生改變。
利伐沙班作為直接Ⅹa 因子抑制劑，通過高度選擇性單靶點阻斷Ⅹa 因子，抑制內源性和外源性凝血途徑，從而抑制血栓形成[31]。考慮到利伐沙班與低分子肝素在預防 VTE 方面具有相似的成本-效益[5]，且其具有口服給藥的便捷性，目前英國、美國、亞洲及中國指南[32]均推薦利伐沙班可作為預防成年人 MOS 后 VTE 的一種選擇。在有效性與安全性方面，Turpie 等[33]研究顯示，與低分子肝素相比，利伐沙班可降低包括癥狀性 DVT、癥狀性 PE 在內的主要結局指標的發生率、可降低全因死亡率，但大出血風險與低分子肝素無差異。本研究結果顯示，利伐沙班在有效性方面同樣表現出顯著優勢，但安全性方面，其大出血風險高于低分子肝素，全因死亡率與低分子肝素類似。與既往研究結論的差異可能與本研究納入了更多、較新的 RCT 有關。
英國 NICE 指南指出[34]，阿哌沙班較低分子肝素在臨床上更具有效性和經濟性，為臨床治療提供了潛在益處，且對于腎功能不全患者不需要調整劑量，故其可作為預防 MOS 后 VTE 的一種選擇。本研究顯示，與低分子肝素相比，阿哌沙班在降低 MOS 后癥狀性 DVT 方面顯示出較好效果；在 MOS 后癥狀性 PE、大出血事件發生率和全因死亡率方面與低分子肝素無差異。阿哌沙班相關研究數量較少，且集中在 2010 年之前，其有效性與安全性還有待更多大規模臨床試驗驗證。
對于目前尚未在指南中推薦使用的依度沙班，本 Meta 分析結果顯示依度沙班的預防效果較好。但由于當前研究數量和病例數均較少，結論尚不肯定，其是否可作為 MOS 后 VTE 預防推薦尚待進一步探索。
本研究的局限性：① 本研究納入患者的術式、服用藥物的時間、劑量并不完全相同，可能導致臨床異質性，但由于研究數量較少，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性；② 本研究涉及 4 種不同 DOAC，但每種藥物納入研究數量不多，影響結果可信度；③ 目前納入研究的 LMWH 種類以依諾肝素為主，僅 1 個 RCT[24]使用達肝素，其他類型的 LMWH 療效及安全性尚不明確，有待進一步研究。
綜上所述，當前證據表明，在 MOS 后癥狀性 DVT 的預防方面，利伐沙班和阿哌沙班均優于低分子肝素。利伐沙班預防 MOS 后癥狀性 PE 優于低分子肝素，但其大出血風險更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。下一步建議針對不同 DOAC 的不同劑量，以及不同 LMWH 種類開展更多研究，以得出更為準確的結論。
聲明：本文無任何利益沖突。
骨科大手術（major orthopedic surgery，MOS）主要包括人工全髖關節置換術（total hip replacement，THR）、全膝關節置換術（total knee replacement，TKR）和髖部周圍骨折手術（hip fracture surgery，HFS）。有研究顯示，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是 MOS 最常見的術后并發癥[1]。美國骨科醫師學會（American Academy of Orthopedic Surgeons，AAOS）、英國國家衛生和臨床技術優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等均推薦對擬行 MOS 的患者進行常規 VTE 藥物預防[2-4]。推薦藥物包括維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺達肝癸鈉及直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOAC），其中以 LMWH 的臨床應用較廣。
與傳統抗凝藥物相比，DOAC 上市時間短，各國指南推薦其抗凝治療的適應癥不盡相同。一項包括了近十年國內外 MOS 后 VTE 預防作用相關指南的研究顯示[5]，達比加群、利伐沙班和阿哌沙班已被列入多項指南，依度沙班雖暫無指南推薦，但多個針對其在 MOS 后 VTE 預防相關的臨床試驗也已完成。本研究系統評價包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在內的 DOAC 預防 MOS 后 VTE 的有效性與安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲，擬行 MOS 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 DOAC；對照組：使用 LMWH（包括依諾肝素、達肝素）。
1.1.4 結局指標
① 主要出血事件發生率；② 死亡率；③ 癥狀性深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）發生率；④ 癥狀性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；②重復發表的文章；③ 無法提取、轉換或獲取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集有關 DOAC 預防 MOS 后 VTE 療效與安全性的 RCT，檢索時限均由建庫至 2019 年 3 月。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻；對已完成臨床試驗但未發表的文獻通過 ClinicalTrials.gov 進行檢索。英文檢索詞包括：rivaroxaban、dabigatran、apixaban、edoxaban、DOAC、NOAC 等；中文檢索詞包括：利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、依度沙班等。以 PubMed 為例，其具體策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[6]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，罕見二分類變量采用 Peto 法比值比（Peto odds ratio，Peto OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 097 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個 RCT[7-28]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 癥狀性 DVT 發生率
根據試驗組采用的 DOAC 不同分為 4 個亞組。Meta 分析結果顯示，利伐沙班［Peto OR=0.54，95%CI（0.35，0.82），P=0.004］、阿哌沙班［Peto OR=0.49，95%CI（0.26，0.92），P=0.03］比低分子肝素更能減少 MOS 后癥狀性 DVT 發生率；而達比加群和依度沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（表 3）。
表3
不同口服抗凝藥癥狀性 DVT 及癥狀性 PE 發生率比較的 Meta 分析結果
2.3.2 癥狀性 PE 發生率
涉及依度沙班的 5 個 RCT[24-28]中 4 個以低分子肝素為對照組的 RCT[25-28]癥狀性 PE 發生例數均為 0 例，兩組無差異；以達肝素為對照的 RCT[24]結果顯示，兩組癥狀性 PE 發生率差異無統計學意義。對另外 3 個亞組 DOAC 進行 Meta 分析，結果顯示，利伐沙班在預防 MOS 后癥狀性 PE 有效性上優于低分子肝素［Peto OR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.04］；而達比加群和阿哌沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3 主要出血事件發生率
根據不同 DOAC 分為 4 個亞組。Meta 分析結果顯示，利伐沙班的主要出血事件發生率高于低分子肝素［Peto OR=1.98，95%CI（1.30，3.01），P=0.001］；而達比加群、阿哌沙班和依度沙班與低分子肝素的差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
直接口服抗凝藥與低分子肝素主要出血事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 死亡率
涉及依度沙班的 5 個 RCT[24-28]中 4 個以低分子肝素為對照組的 RCT[25-28]死亡例數均為 0 例，兩組無差異；以達肝素為對照的 RCT[24]結果顯示，兩組死亡率的差異無統計學意義。對另外 3 個亞組 DOAC 進行 Meta 分析，結果顯示，3 種 DOAC 與低分子肝素在預防 MOS 后全因死亡率上的差異均沒有統計學意義（圖 3）。
圖3
直接口服抗凝藥與低分子肝素死亡率比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，結果方向未發生變化，提示結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對死亡率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現漏 斗圖左右基本對稱（圖 4），結合 Egger’s 檢驗結果，提示存在發表偏倚可能性較小。
圖4
針對死亡率結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究基于國內外 DOAC 與 LMWH 預防 MOS 后 VTE 的 RCT 進行系統評價，比較兩種藥物的有效性與安全性，發現：① 利伐沙班和阿哌沙班在預防 MOS 后癥狀性 DVT 有效性方面優于低分子肝素；② 利伐沙班在預防 MOS 后癥狀性 PE 有效性方面優于低分子肝素；③ 大部分 DOAC 與低分子肝素的大出血事件發生率相似，但利伐沙班大出血事件發生率高于低分子肝素；④ DOAC 與低分子肝素在死亡率方面差異無統計學意義。
達比加群通過直接抑制凝血酶發揮抗凝作用。NICE 指南[29]和亞洲指南[3]均推薦達比加群用于 MOS 后 VTE 的預防。Friedman 等[30]研究顯示，口服達比加群 MOS 后 VTE、出血事件發生和相關死亡率方面與低分子肝素效果相當。本研究在既往研究基礎上，新增了 2009 年以后的 RCT 數據，結果方向未發生改變。
利伐沙班作為直接Ⅹa 因子抑制劑，通過高度選擇性單靶點阻斷Ⅹa 因子，抑制內源性和外源性凝血途徑，從而抑制血栓形成[31]。考慮到利伐沙班與低分子肝素在預防 VTE 方面具有相似的成本-效益[5]，且其具有口服給藥的便捷性，目前英國、美國、亞洲及中國指南[32]均推薦利伐沙班可作為預防成年人 MOS 后 VTE 的一種選擇。在有效性與安全性方面，Turpie 等[33]研究顯示，與低分子肝素相比，利伐沙班可降低包括癥狀性 DVT、癥狀性 PE 在內的主要結局指標的發生率、可降低全因死亡率，但大出血風險與低分子肝素無差異。本研究結果顯示，利伐沙班在有效性方面同樣表現出顯著優勢，但安全性方面，其大出血風險高于低分子肝素，全因死亡率與低分子肝素類似。與既往研究結論的差異可能與本研究納入了更多、較新的 RCT 有關。
英國 NICE 指南指出[34]，阿哌沙班較低分子肝素在臨床上更具有效性和經濟性，為臨床治療提供了潛在益處，且對于腎功能不全患者不需要調整劑量，故其可作為預防 MOS 后 VTE 的一種選擇。本研究顯示，與低分子肝素相比，阿哌沙班在降低 MOS 后癥狀性 DVT 方面顯示出較好效果；在 MOS 后癥狀性 PE、大出血事件發生率和全因死亡率方面與低分子肝素無差異。阿哌沙班相關研究數量較少，且集中在 2010 年之前，其有效性與安全性還有待更多大規模臨床試驗驗證。
對于目前尚未在指南中推薦使用的依度沙班，本 Meta 分析結果顯示依度沙班的預防效果較好。但由于當前研究數量和病例數均較少，結論尚不肯定，其是否可作為 MOS 后 VTE 預防推薦尚待進一步探索。
本研究的局限性：① 本研究納入患者的術式、服用藥物的時間、劑量并不完全相同，可能導致臨床異質性，但由于研究數量較少，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性；② 本研究涉及 4 種不同 DOAC，但每種藥物納入研究數量不多，影響結果可信度；③ 目前納入研究的 LMWH 種類以依諾肝素為主，僅 1 個 RCT[24]使用達肝素，其他類型的 LMWH 療效及安全性尚不明確，有待進一步研究。
綜上所述，當前證據表明，在 MOS 后癥狀性 DVT 的預防方面，利伐沙班和阿哌沙班均優于低分子肝素。利伐沙班預防 MOS 后癥狀性 PE 優于低分子肝素，但其大出血風險更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。下一步建議針對不同 DOAC 的不同劑量，以及不同 LMWH 種類開展更多研究，以得出更為準確的結論。
聲明：本文無任何利益沖突。
