真實世界數據日益得到廣泛重視。本文從醫療器械技術審評角度出發，結合我國相關醫療器械臨床評價相關要求，探討真實世界證據在醫療器械上市前臨床評價中的作用，旨在為今后我國真實世界證據在該領域的應用提供參考。
引用本文： 劉露, 鐘佑錦, 張宇晶, 崔馨月, 許偉. 真實世界證據與醫療器械上市前臨床評價：思考與建議. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(8): 883-886. doi: 10.7507/1672-2531.201905037 復制
目前，真實世界數據（real-world data，RWD）和真實世界證據（real-world evidence，RWE）日益得到醫療領域專家和學者的重視。2017 年 8 月 31 日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）發布了《采用真實世界證據支持醫療器械的法規決策（行業和食品藥品監督管理人員指導原則）》[1]（以下簡稱《指導原則》），旨在為相關從業人員采用 RWE 申請醫療器械的上市等提供指導。
本文闡述醫療器械 RWD 和 RWE 的基本概念，并結合我國醫療器械相關法規及指南文件，從醫療器械技術審評角度，探討 RWE 在醫療器械上市前臨床評價的作用，旨在為今后我國 RWE 在該領域的應用提供參考。
1 RWD 與 RWE
在醫療器械臨床研究中，RWD 是定期從各種來源收集的與患者健康狀況和/或衛生保健提供相關的數據。RWD 包括電子健康記錄、索賠和賬單數據中的數據、產品和疾病注冊系統的數據、患者生成數據（包括家用設置）以及從其他來源（如移動設備）收集的可以了解健康狀況的數據。RWE 是通過 RWD 分析得出的關于某一醫療器械的使用和潛在收益或風險的臨床證據。在適當條件下，RWD 和相關 RWE 構成有效的科學證據，用于支持監管決策。美國 FDA 鼓勵使用數據質量可靠和相關的 RWE，用于支持美國 FDA 醫療器械上市的決策，具體包括以下幾個方面：確定某一類器械的客觀性能標準[1]、擬上市器械臨床研究的對照組、條件批準的器械的上市后監督、已上市器械應用數據的補充、上市后的臨床監督研究、適應癥的擴展。
2 我國醫療器械上市前臨床評價情況簡介
根據我國《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床試驗質量管理規定》的要求，《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將醫療器械臨床評價定義為申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。對于申報器械有三條途徑對產品開展臨床評價：① 列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價；② 通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價；③ 通過臨床試驗進行臨床評價。原國家食品藥品監督管理總局〔2014 年〕（第 43 號公告） 中要求，申請人應該提交臨床評價資料，境外企業應同時提交境外上市時的臨床資料。
3 RWD 與我國醫療器械上市前臨床評價
3.1 基于 RWD 在同品種醫療器械臨床評價中的應用
同品種醫療器械的臨床評價，指申報醫療器械與同品種醫療器械比較得出差異，提交針對差異性的證據和同品種醫療器械的臨床數據，形成申報器械的臨床評價報告。器械的研發一般是在已有器械的基礎上改進或發展，因此收集已上市同品種醫療器械的臨床數據對于申報器械的設計研發、臨床應用均有至關重要的作用。同品種器械上市后臨床數據必然大量來源于真實世界。RWD 和 RWE 都屬于廣義的概念，并非來源于某一種形式形成的證據[2]。存在于真實世界的數據，可以多種形式展現，如發表的臨床文獻、登記研究等。醫療器械登記，是指患者暴露于某種醫療器械，以患者使用某種醫療器械為納入標準，此類研究目的往往用來評價醫療器械的安全性、在真實醫療環境中的有效性和患者依從性等，如接受藥物洗脫支架患者的登記研究[3]。
從醫療器械臨床評價角度來講，對上市后同品種器械或適用范圍相似的醫療器械的使用情況分析評價，可了解某類器械在不同人群中的實際治療效果和差異；上市后 RWD 還有助于了解器械的最佳使用人群，從而評價醫療器械長期的的安全性風險和收益，且有助于了解和判斷某一類器械的行業水平，從而有助于對這代產品之后的擬申報器械進行上市前風險收益準則的判斷。很多申報器械往往是對前代產品的更新，比對的同品種器械是其前代產品，因此了解前代產品在真實的臨床實踐環境中的使用情況，可為生產商研發改進器械提供重要的數據支持。從《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求角度出發，前代產品已有的臨床數據可用于驗證申報器械的臨床使用安全有效性的證據支持。
部分進口器械可能需考慮在中國人群的適用情況或境內技術審評的要求，如境外上市時的臨床數據僅需要觀察某一獨立的觀察終點，但在中國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且器械的安全性有適當的證據支持。此時制造商可根據器械自身特點提交境外上市后的 RWD，用于提交中國境內的注冊申請，避免重復的在中國境內開展臨床試驗。例如，某些光學設備因為工作原理涉及到光信號與組織的相互作用，應考慮境外人群與中國人群膚色存在差異，導致皮膚黑色素沉淀不同所致治療效果不同，理應進行相應的臨床研究[4]，但此時如果該產品在上市后已經在臨床實踐中用于相應膚色的人群，產生的 RWD 形成 RWE 后應可用于該器械在中國境內申報注冊。
總之，同品種器械的臨床評價可以通過充分收集已有的多種形式的 RWD 用于驗證申報器械的臨床使用的收益風險判斷，有助于減少不必要的臨床試驗的開展。
3.2 基于 RWD 的臨床試驗設計中的應用
RWE 在臨床試驗方案制定過程中具有重要的作用。開展臨床試驗之前，生產商首先應進行充分的調研，包括真實世界中申報器械預期用途的文獻數據、臨床注冊研究等，用于識別臨床實踐中的風險和收益，從而明確科學合理的評價指標和隨訪時間以設計臨床試驗方案。對于某些單組的試驗設計還需要對真實世界中產生的臨床數據進行定量分析予以確認。對于規范的、設計良好的登記數據庫數據可以用于臨床試驗的對照組。例如植入式左心室輔助裝置在美國 FDA 上市時，臨床試驗設計選取的對照為采用 INTERMACS 數據庫的臨床數據組[5]。我國也可考慮加快某些產品的登記數據庫建設，在掌握特定產品的真實臨床實踐活動中的安全有效性時，可減少不必要的隨機對照臨床試驗。
某些植入器械，如與植入式心臟起搏器配套使用的植入式心臟電極導線，國家藥品監督管理局發布的《植入式心臟電極導線注冊申報技術指導原則》中臨床試驗的隨訪時間為半年，而患者的臨床使用時間長達數十年，上市前短期的臨床試驗雖然充分預測了慢性電氣性能，但機械故障具有時間依賴性，常在植入幾年后出現機械故障[6]，無法評估其長期的安全性和有效性，因此對于長期植入物上市后 RWD 的收集尤為重要。
此外，某些因倫理問題不能開展隨機對照臨床試驗、或不能在某些人群，如老年人中開展，RWD 可以反映在上述特殊人群中使用時的相關風險，指導企業不斷規范自己的風險防控措施。
3.3 基于 RWD 的上市器械的許可事項變更和改進
很多器械在上市后會考慮進一步探索其在更多領域的診療價值。新的適用范圍的探索常來源于上市后的真實世界產生的臨床實踐數據，臨床醫生的實踐可能會拓展適用范圍，包括超適用人群的使用，如批準用于成人的醫療器械超范圍適用于兒童；超適應癥和超環境的使用，如醫用環境超范圍使用到家用環境等。醫療器械的超適用范圍常由經驗較豐富的醫務人員探索，且多數情況對超范圍使用知情，有些甚至是在具體臨床實踐中根據已經掌握的經驗和技能對現有診療手段的“反思”和“探索治療過程”[7]。這些超適應癥的使用信息及相關的臨床數據，為新適應癥的開發提供了重要線索。就技術而言，基于回顧性數據的真實世界醫療大數據挖掘和分析可能是探索新適應癥的重要工具[8]。因此，超范圍使用產生的數據可以為生產商發現和變更適用范圍提供支撐數據。當然，介于醫療器械超范圍使用可能帶來的風險，生產企業應實時掌握本企業醫療器械在臨床實踐的使用情況，如根據器械本身的設計特點對新的適用范圍予以了支持，制造商應盡快到藥監部門進行變更注冊，如不能予以支持應采取相關的風險管理措施，如對說明書進行修改或增加警示信息、加強對使用者的培訓等。
器械在真實世界應用可收集到更多來自于使用者，如醫務人員、患者等對于產品使用的反饋及不良事件信息。上述 RWD 可指引生產企業開發和改進器械，以避免或減少不良事件的發生，改善患者用戶體驗。例如傳統的經靜脈植入式心臟起搏器及電極導線，在植入過程中需要囊袋，常出現囊袋感染和電極導線斷裂等并發癥，為此制造商研發了無導線設計的、不需囊袋的經導管無導線植入式心臟起搏器系統，并于 2016 年在美國 FDA 獲準上市[9]，減少了囊袋感染和導線相關的并發癥的發生。
3.4 基于 RWD 在臨床急需和罕見病用器械領域的運用探討
為促進藥品醫療器械產業結構調整和技術創新，提高產業競爭力，滿足公眾臨床需要，中共中央辦公廳、國務院辦公廳 2017 年 10 月 1 日發布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（以下簡稱《意見》），第一條第（七）款指出：“支持拓展性臨床試驗。對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫療器械，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經知情同意后可在開展臨床試驗的機構內用于其他患者，其安全性數據可用于注冊申請。”對于治療危及生命且尚無有效治療手段的器械，考慮到倫理原因將某些特殊病人排除后，可在不符合臨床試驗方案的納入排除標準患者人群中經其知情同意后使用，這些使用的數據亦屬于 RWD，其中的安全性數據應經過合理的分析整理后形成 RWE 可用于該器械在中國境內的注冊申請。
《意見》第二條第（九）款規定：“加快臨床急需藥品醫療器械審評審批。對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品醫療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究”。第（十）款指出：“支持罕見病治療藥品醫療器械研發。國家衛生計生委或由其委托有關行業協（學）會公布罕見病目錄，建立罕見病患者登記制度。罕見病治療藥品醫療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫療器械，可附帶條件批準上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究。”對于臨床急需及罕見病的醫療器械可以附帶條件上市，意味著醫療器械技術審評機構在上市前和上市后的真實數據收集之間找到平衡點非常重要。收集足夠的上市后數據，可以減少上市前臨床試驗的時間，縮短患者使用安全有效醫療器械的等待時間，但過于依賴上市后臨床數據而沒有必要的上市前臨床證據，則可能對患者造成潛在的安全隱患[6]。此外，上市后的數據更多地在真實世界中產生，RWD 對于進一步評價產品的安全有效性尤為重要，對 RWD 的質量重點關注和把控才能形成良好的 RWE。盡管 RWD 為進一步評價器械的安全有效性提供了重要信息和有效手段，但 RWD 的收集和評價進而形成 RWE 也是一個復雜而多樣的方法系統。問題的復雜性和患者的多樣性很大程度上可能導致 RWE 的產生和使用存在挑戰[8]，因此應該建立適應器械實際情況的高水平登記制度及相應的技術規范體系以解決實際存在的相關問題。
3.5 基于 RWD 的人工智能醫療器械
在大數據時代，來源于真實世界的數據作為最基礎的原材料，在特定的研究背景下經過分層、分類和分析等，人工智能的醫療器械應運而生。人工智能器械的深度學習的數據必然來源于大數據背景下的 RWD。數據的來源、可靠性、與器械的相關性、覆蓋人群和病種的廣泛性、來源于等級和地域不同的醫療機構的差異性、數據質量等對于評價器械的安全有效性評價至關重要。來源于境外 RWD 數據的醫療器械還應考慮境內外醫療水平和人群差異等因素。數據的分析過程也需要相關專家對數據進行科學恰當的整合、分析、處理、研究等。器械在境內注冊申請時，RWD 的內容應在臨床評價資料中體現且應該符合申報器械的臨床評價的臨床數據要求。
4 思考與建議
醫療器械的臨床評價是證明器械安全有效性的重要手段，也是器械全生命周期中的不可或缺的環節。RWE 作為審評與評價工具，必將成為今后醫療器械的臨床評價的發展趨勢。合理平衡上市前臨床數據和上市后的 RWD 和 RWE 也是醫療器械技術審評重點關注的問題。建議更多關注具體器械的不同個性特征，從患者風險收益的角度考量兩者的關系。RWE 是上市前臨床數據的有益補充，可回答很多上市前臨床研究不能回答的問題，同時可為器械的研發和改進提供證據支撐。因此應該在科學認識 RWD 及 RWE 價值的基礎上，規范其使用。
RWD 的采集過程首先應考慮倫理問題及知情同意，其次應具備公認公開的數據標準，如標準化的文件格式和數據結構，以便于研究者可以在海量數據中快捷、準確的獲得其臨床研究所需要的資料。再者，數據應與待評價器械具有良好的相關性，主要體現在：① 數據應歸屬于擬評價的器械；② 數據應能體現擬評價的適用范圍，包括適用人群、適應癥、適用環境等，主要包括用于診治的患者人群，如患者病史和疾病狀況、使用器械的時間、使用器械的效果以及是否出現不良事件等；③ 數據的代表性和來源的廣泛性，代表性如覆蓋人群和病種的典型性等，廣泛性如數據來源于不同的等級和地域醫療機構、不同資歷的醫務人員等。同時應注重數據的質量，包括：① 準確性，包括數據采集和提取，采集的數據是否對患者的選擇偏倚最小化；② 可靠性，數據來源是否真實可靠；③ 樣本量的大小，樣本量是否足夠用于分析，過小的樣本量不足以說明問題。最后，數據應經過良好的統計學分析。RWD 生成的 RWE 應能成為器械在某個或某些方面的安全有效性證據。不同的器械對于 RWE 的要求有不同，應結合產品的實際特點制定相應的數據收集策略、記錄流程和數據統計分析方案。
RWD 的來源、數據收集方式、擬回答的研究問題與傳統的臨床試驗存在一定區別，其在數據來源、數據質量及統計分析等方面均存在眾多挑戰和困難，今后還需要聽取各方面專家學者的意見以統一相關要求和評價標準，進而將 RWD 轉化為可用于醫療器械臨床評價的高質量 RWE。
總之，RWD 的恰當使用可以作為醫療器械臨床評價的重要手段。我國目前尚無 RWE 用于醫療器械臨床評價的相關指南文件，本文從醫療器械技術審評角度出發，結合我國相關醫療器械臨床評價相關要求，探討 RWE 在醫療器械上市前臨床評價的作用及應考慮的問題，旨在為今后我國 RWE 在該領域的應用提供參考。
目前，真實世界數據（real-world data，RWD）和真實世界證據（real-world evidence，RWE）日益得到醫療領域專家和學者的重視。2017 年 8 月 31 日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）發布了《采用真實世界證據支持醫療器械的法規決策（行業和食品藥品監督管理人員指導原則）》[1]（以下簡稱《指導原則》），旨在為相關從業人員采用 RWE 申請醫療器械的上市等提供指導。
本文闡述醫療器械 RWD 和 RWE 的基本概念，并結合我國醫療器械相關法規及指南文件，從醫療器械技術審評角度，探討 RWE 在醫療器械上市前臨床評價的作用，旨在為今后我國 RWE 在該領域的應用提供參考。
1 RWD 與 RWE
在醫療器械臨床研究中，RWD 是定期從各種來源收集的與患者健康狀況和/或衛生保健提供相關的數據。RWD 包括電子健康記錄、索賠和賬單數據中的數據、產品和疾病注冊系統的數據、患者生成數據（包括家用設置）以及從其他來源（如移動設備）收集的可以了解健康狀況的數據。RWE 是通過 RWD 分析得出的關于某一醫療器械的使用和潛在收益或風險的臨床證據。在適當條件下，RWD 和相關 RWE 構成有效的科學證據，用于支持監管決策。美國 FDA 鼓勵使用數據質量可靠和相關的 RWE，用于支持美國 FDA 醫療器械上市的決策，具體包括以下幾個方面：確定某一類器械的客觀性能標準[1]、擬上市器械臨床研究的對照組、條件批準的器械的上市后監督、已上市器械應用數據的補充、上市后的臨床監督研究、適應癥的擴展。
2 我國醫療器械上市前臨床評價情況簡介
根據我國《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床試驗質量管理規定》的要求，《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將醫療器械臨床評價定義為申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。對于申報器械有三條途徑對產品開展臨床評價：① 列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價；② 通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價；③ 通過臨床試驗進行臨床評價。原國家食品藥品監督管理總局〔2014 年〕（第 43 號公告） 中要求，申請人應該提交臨床評價資料，境外企業應同時提交境外上市時的臨床資料。
3 RWD 與我國醫療器械上市前臨床評價
3.1 基于 RWD 在同品種醫療器械臨床評價中的應用
同品種醫療器械的臨床評價，指申報醫療器械與同品種醫療器械比較得出差異，提交針對差異性的證據和同品種醫療器械的臨床數據，形成申報器械的臨床評價報告。器械的研發一般是在已有器械的基礎上改進或發展，因此收集已上市同品種醫療器械的臨床數據對于申報器械的設計研發、臨床應用均有至關重要的作用。同品種器械上市后臨床數據必然大量來源于真實世界。RWD 和 RWE 都屬于廣義的概念，并非來源于某一種形式形成的證據[2]。存在于真實世界的數據，可以多種形式展現，如發表的臨床文獻、登記研究等。醫療器械登記，是指患者暴露于某種醫療器械，以患者使用某種醫療器械為納入標準，此類研究目的往往用來評價醫療器械的安全性、在真實醫療環境中的有效性和患者依從性等，如接受藥物洗脫支架患者的登記研究[3]。
從醫療器械臨床評價角度來講，對上市后同品種器械或適用范圍相似的醫療器械的使用情況分析評價，可了解某類器械在不同人群中的實際治療效果和差異；上市后 RWD 還有助于了解器械的最佳使用人群，從而評價醫療器械長期的的安全性風險和收益，且有助于了解和判斷某一類器械的行業水平，從而有助于對這代產品之后的擬申報器械進行上市前風險收益準則的判斷。很多申報器械往往是對前代產品的更新，比對的同品種器械是其前代產品，因此了解前代產品在真實的臨床實踐環境中的使用情況，可為生產商研發改進器械提供重要的數據支持。從《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求角度出發，前代產品已有的臨床數據可用于驗證申報器械的臨床使用安全有效性的證據支持。
部分進口器械可能需考慮在中國人群的適用情況或境內技術審評的要求，如境外上市時的臨床數據僅需要觀察某一獨立的觀察終點，但在中國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且器械的安全性有適當的證據支持。此時制造商可根據器械自身特點提交境外上市后的 RWD，用于提交中國境內的注冊申請，避免重復的在中國境內開展臨床試驗。例如，某些光學設備因為工作原理涉及到光信號與組織的相互作用，應考慮境外人群與中國人群膚色存在差異，導致皮膚黑色素沉淀不同所致治療效果不同，理應進行相應的臨床研究[4]，但此時如果該產品在上市后已經在臨床實踐中用于相應膚色的人群，產生的 RWD 形成 RWE 后應可用于該器械在中國境內申報注冊。
總之，同品種器械的臨床評價可以通過充分收集已有的多種形式的 RWD 用于驗證申報器械的臨床使用的收益風險判斷，有助于減少不必要的臨床試驗的開展。
3.2 基于 RWD 的臨床試驗設計中的應用
RWE 在臨床試驗方案制定過程中具有重要的作用。開展臨床試驗之前，生產商首先應進行充分的調研，包括真實世界中申報器械預期用途的文獻數據、臨床注冊研究等，用于識別臨床實踐中的風險和收益，從而明確科學合理的評價指標和隨訪時間以設計臨床試驗方案。對于某些單組的試驗設計還需要對真實世界中產生的臨床數據進行定量分析予以確認。對于規范的、設計良好的登記數據庫數據可以用于臨床試驗的對照組。例如植入式左心室輔助裝置在美國 FDA 上市時，臨床試驗設計選取的對照為采用 INTERMACS 數據庫的臨床數據組[5]。我國也可考慮加快某些產品的登記數據庫建設，在掌握特定產品的真實臨床實踐活動中的安全有效性時，可減少不必要的隨機對照臨床試驗。
某些植入器械，如與植入式心臟起搏器配套使用的植入式心臟電極導線，國家藥品監督管理局發布的《植入式心臟電極導線注冊申報技術指導原則》中臨床試驗的隨訪時間為半年，而患者的臨床使用時間長達數十年，上市前短期的臨床試驗雖然充分預測了慢性電氣性能，但機械故障具有時間依賴性，常在植入幾年后出現機械故障[6]，無法評估其長期的安全性和有效性，因此對于長期植入物上市后 RWD 的收集尤為重要。
此外，某些因倫理問題不能開展隨機對照臨床試驗、或不能在某些人群，如老年人中開展，RWD 可以反映在上述特殊人群中使用時的相關風險，指導企業不斷規范自己的風險防控措施。
3.3 基于 RWD 的上市器械的許可事項變更和改進
很多器械在上市后會考慮進一步探索其在更多領域的診療價值。新的適用范圍的探索常來源于上市后的真實世界產生的臨床實踐數據，臨床醫生的實踐可能會拓展適用范圍，包括超適用人群的使用，如批準用于成人的醫療器械超范圍適用于兒童；超適應癥和超環境的使用，如醫用環境超范圍使用到家用環境等。醫療器械的超適用范圍常由經驗較豐富的醫務人員探索，且多數情況對超范圍使用知情，有些甚至是在具體臨床實踐中根據已經掌握的經驗和技能對現有診療手段的“反思”和“探索治療過程”[7]。這些超適應癥的使用信息及相關的臨床數據，為新適應癥的開發提供了重要線索。就技術而言，基于回顧性數據的真實世界醫療大數據挖掘和分析可能是探索新適應癥的重要工具[8]。因此，超范圍使用產生的數據可以為生產商發現和變更適用范圍提供支撐數據。當然，介于醫療器械超范圍使用可能帶來的風險，生產企業應實時掌握本企業醫療器械在臨床實踐的使用情況，如根據器械本身的設計特點對新的適用范圍予以了支持，制造商應盡快到藥監部門進行變更注冊，如不能予以支持應采取相關的風險管理措施，如對說明書進行修改或增加警示信息、加強對使用者的培訓等。
器械在真實世界應用可收集到更多來自于使用者，如醫務人員、患者等對于產品使用的反饋及不良事件信息。上述 RWD 可指引生產企業開發和改進器械，以避免或減少不良事件的發生，改善患者用戶體驗。例如傳統的經靜脈植入式心臟起搏器及電極導線，在植入過程中需要囊袋，常出現囊袋感染和電極導線斷裂等并發癥，為此制造商研發了無導線設計的、不需囊袋的經導管無導線植入式心臟起搏器系統，并于 2016 年在美國 FDA 獲準上市[9]，減少了囊袋感染和導線相關的并發癥的發生。
3.4 基于 RWD 在臨床急需和罕見病用器械領域的運用探討
為促進藥品醫療器械產業結構調整和技術創新，提高產業競爭力，滿足公眾臨床需要，中共中央辦公廳、國務院辦公廳 2017 年 10 月 1 日發布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（以下簡稱《意見》），第一條第（七）款指出：“支持拓展性臨床試驗。對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫療器械，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經知情同意后可在開展臨床試驗的機構內用于其他患者，其安全性數據可用于注冊申請。”對于治療危及生命且尚無有效治療手段的器械，考慮到倫理原因將某些特殊病人排除后，可在不符合臨床試驗方案的納入排除標準患者人群中經其知情同意后使用，這些使用的數據亦屬于 RWD，其中的安全性數據應經過合理的分析整理后形成 RWE 可用于該器械在中國境內的注冊申請。
《意見》第二條第（九）款規定：“加快臨床急需藥品醫療器械審評審批。對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品醫療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究”。第（十）款指出：“支持罕見病治療藥品醫療器械研發。國家衛生計生委或由其委托有關行業協（學）會公布罕見病目錄，建立罕見病患者登記制度。罕見病治療藥品醫療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫療器械，可附帶條件批準上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究。”對于臨床急需及罕見病的醫療器械可以附帶條件上市，意味著醫療器械技術審評機構在上市前和上市后的真實數據收集之間找到平衡點非常重要。收集足夠的上市后數據，可以減少上市前臨床試驗的時間，縮短患者使用安全有效醫療器械的等待時間，但過于依賴上市后臨床數據而沒有必要的上市前臨床證據，則可能對患者造成潛在的安全隱患[6]。此外，上市后的數據更多地在真實世界中產生，RWD 對于進一步評價產品的安全有效性尤為重要，對 RWD 的質量重點關注和把控才能形成良好的 RWE。盡管 RWD 為進一步評價器械的安全有效性提供了重要信息和有效手段，但 RWD 的收集和評價進而形成 RWE 也是一個復雜而多樣的方法系統。問題的復雜性和患者的多樣性很大程度上可能導致 RWE 的產生和使用存在挑戰[8]，因此應該建立適應器械實際情況的高水平登記制度及相應的技術規范體系以解決實際存在的相關問題。
3.5 基于 RWD 的人工智能醫療器械
在大數據時代，來源于真實世界的數據作為最基礎的原材料，在特定的研究背景下經過分層、分類和分析等，人工智能的醫療器械應運而生。人工智能器械的深度學習的數據必然來源于大數據背景下的 RWD。數據的來源、可靠性、與器械的相關性、覆蓋人群和病種的廣泛性、來源于等級和地域不同的醫療機構的差異性、數據質量等對于評價器械的安全有效性評價至關重要。來源于境外 RWD 數據的醫療器械還應考慮境內外醫療水平和人群差異等因素。數據的分析過程也需要相關專家對數據進行科學恰當的整合、分析、處理、研究等。器械在境內注冊申請時，RWD 的內容應在臨床評價資料中體現且應該符合申報器械的臨床評價的臨床數據要求。
4 思考與建議
醫療器械的臨床評價是證明器械安全有效性的重要手段，也是器械全生命周期中的不可或缺的環節。RWE 作為審評與評價工具，必將成為今后醫療器械的臨床評價的發展趨勢。合理平衡上市前臨床數據和上市后的 RWD 和 RWE 也是醫療器械技術審評重點關注的問題。建議更多關注具體器械的不同個性特征，從患者風險收益的角度考量兩者的關系。RWE 是上市前臨床數據的有益補充，可回答很多上市前臨床研究不能回答的問題，同時可為器械的研發和改進提供證據支撐。因此應該在科學認識 RWD 及 RWE 價值的基礎上，規范其使用。
RWD 的采集過程首先應考慮倫理問題及知情同意，其次應具備公認公開的數據標準，如標準化的文件格式和數據結構，以便于研究者可以在海量數據中快捷、準確的獲得其臨床研究所需要的資料。再者，數據應與待評價器械具有良好的相關性，主要體現在：① 數據應歸屬于擬評價的器械；② 數據應能體現擬評價的適用范圍，包括適用人群、適應癥、適用環境等，主要包括用于診治的患者人群，如患者病史和疾病狀況、使用器械的時間、使用器械的效果以及是否出現不良事件等；③ 數據的代表性和來源的廣泛性，代表性如覆蓋人群和病種的典型性等，廣泛性如數據來源于不同的等級和地域醫療機構、不同資歷的醫務人員等。同時應注重數據的質量，包括：① 準確性，包括數據采集和提取，采集的數據是否對患者的選擇偏倚最小化；② 可靠性，數據來源是否真實可靠；③ 樣本量的大小，樣本量是否足夠用于分析，過小的樣本量不足以說明問題。最后，數據應經過良好的統計學分析。RWD 生成的 RWE 應能成為器械在某個或某些方面的安全有效性證據。不同的器械對于 RWE 的要求有不同，應結合產品的實際特點制定相應的數據收集策略、記錄流程和數據統計分析方案。
RWD 的來源、數據收集方式、擬回答的研究問題與傳統的臨床試驗存在一定區別，其在數據來源、數據質量及統計分析等方面均存在眾多挑戰和困難，今后還需要聽取各方面專家學者的意見以統一相關要求和評價標準，進而將 RWD 轉化為可用于醫療器械臨床評價的高質量 RWE。
總之，RWD 的恰當使用可以作為醫療器械臨床評價的重要手段。我國目前尚無 RWE 用于醫療器械臨床評價的相關指南文件，本文從醫療器械技術審評角度出發，結合我國相關醫療器械臨床評價相關要求，探討 RWE 在醫療器械上市前臨床評價的作用及應考慮的問題，旨在為今后我國 RWE 在該領域的應用提供參考。