近年來，真實世界數據與證據受到全球醫療衛生和監管決策部門的重視。尤其是藥械監管決策的需求推動了真實世界證據的產生和使用。但在不同藥械評價與監管決策環境下，對真實世界數據及證據的應用模式不同。本文探討不同數據來源的真實世界證據在上市前藥械評價、上市后藥械監測與評價中的作用及其在監管決策中的價值，為正確生產和使用真實世界證據，推動藥械監管決策提供參考。
引用本文： 孫鑫, 譚婧, 王雯, 李玲, 李靜, 李幼平, 王蘭明, 胡增峣, 吳桂芝, 王駿. 真實世界證據助推藥械評價與監管決策. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(5): 521-526. doi: 10.7507/1672-2531.201904144 復制
藥械監管是世界各國醫療衛生系統的主要監管工作之一。傳統藥械監管模式主要建立在以早期研究（如機理、藥理、毒理等）、上市前傳統臨床試驗、上市后監測和評價的系統性組織基礎上。在過去幾十年，該模式為保障藥械有序研發、提高醫療健康水平、確保病患安全等方面發揮了重要作用。
隨著疾病譜、醫療衛生系統和社會經濟發展，及創新體系進一步強化，傳統藥械監管體系面臨重要挑戰：① 如何實現創新醫療產品快速進入臨床醫療實踐，在提升健康的同時，保證患者安全。那些患者急需的創新醫療產品對現有監管模式的挑戰尤其突出；② 傳統臨床試驗存在局限（如：納入排除標準和干預措施與實際臨床醫療存在差異、患者隨訪時間有限、難以觀察罕見不良事件），不能回答藥械監管決策中的所有問題；③ 上市后以不良反應自發報告的監測手段，在發現和證實藥械安全性問題上存在重要局限。迫切需要創新藥械臨床評價和監管模式。
近年，真實世界數據（real-world data，RWD）在全球范圍日益受到醫療衛生和監管決策部門及臨床實踐者的重視。基于 RWD 產生的真實世界證據（real-world evidence, RWE）已用于醫療產品評價與監管[1, 2]、疾病管理[3-5]、醫保政策制定[6-8]等多個領域。以美國 FDA 為代表的全球藥品監管機構對 RWD 的重視極大推動了 RWD 及研究的快速發展。例如，美國 FDA 從 2000 年起，逐步建立了相關 RWE 體系用于藥械審評和上市后監管，包括：建立 Sentinel 系統，用于上市醫療產品安全監測與評價[1, 9]；發布 RWE 在藥械監管中的多項規范，如《真實世界證據方案框架》[10]、《使用真實世界證據支持醫療器械監管》[2]、《使用電子醫療病歷數據開展和報告藥品安全性評價研究的規范》[11]等。
RWD 與研究在我國日益受到關注，尤其是藥品監管部門的重視促進了 RWD 與證據的應用。例如，中國國家藥品不良反應監測中心 2015 年建立了中國醫院藥物警戒系統（CHPS），基于我國部分醫院的電子病歷數據主動發現藥物安全信號[12]；2018 年 10 月，國家藥品監督管理局藥品審評中心基于 RWE 擴展了貝伐珠單抗的適應癥，批準貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療[13]。
作為循證健康科學（evidence-based health sciences）的重要構成部分，真實世界研究（real world studies，RWS）的概念自 2010 年引入我國以來，已得到快速發展并融入到我國醫療決策各個領域，是循證醫療衛生決策重要證據來源[14]。本文將著重討論 RWE 在藥械監管科學領域的作用和展望。
1 RWE 推動上市前藥械臨床評價和監管決策
RWE 在藥械上市前評價與監管中的應用還處在早期。如何基于不同類別 RWD 和不同研究設計得到的 RWE 來評估藥械的臨床價值并形成最終決策，仍處于探索階段。但是，這些證據對醫療產品上市前、后監管決策的價值日益受到重視。生產和使用圍繞上市藥械監管開展的 RWE 已成為重要議程[15]。RWE 在藥械上市前臨床評價具有多方面的重要潛質。
1.1 調查治療模式，尋找未滿足的需求
RWE 可探索真實診療環境中疾病流行病學特征，了解目標人群患者規模、疾病負擔、臨床特征和治療模式，探尋實際診療中尚未被滿足的醫療需求，為評估藥械上市的臨床價值提供重要證據。如基于醫保數據庫調查>65 歲不適合華法林治療的房顫患者抗凝藥物治療模式及患者依從性，探索未滿足的醫療需求[16]。這些實際診療中的患者特征、用藥信息可為新藥上市前準備提供重要參考。
1.2 輔助臨床試驗設計
RWE 可用于輔助臨床試驗設計的多個方面，包括：基于 RWE 形成的研究假設，可為進一步的臨床試驗提供假設依據；作為貝葉斯臨床試驗設計中的先驗歷史對照，為醫療器械臨床試驗提供先驗信息[17]；利用 RWE 明確潛在的研究人群，預先識別符合納排標準的患者，輔助研究人群招募。
1.3 批準已上市產品的新適應癥或已有適應癥修改
探索發現和證實藥械在更多疾病領域下的治療價值（新適應癥）是上市后藥械評價的重要問題之一。美國《21 世紀治療法案》中明確規定 RWE 可作為已獲批藥物進行擴大適應癥的證據來源。近日，基于美國電子健康記錄、IQVIA 保險數據庫及乳腺癌數據庫等 RWE，美國 FDA 批準 Ibrance（哌柏西利）新適應癥的補充申請，聯合一種芳香酶抑制劑或氟維司群用于治療男性 HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌[18]。我國藥監部門也基于 RWE 開展了有益探索，更新了現有適應癥。如貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療[13]。
1.4 國外已上市藥械評價
對已在國外上市藥械，特別是患者急需、無替代品種的藥械，加快審批可促進新產品在中國的及早上市和患者可及。結合國際臨床試驗證據，利用真實世界臨床數據進行產品評價并申請產品注冊，可有效降低傳統臨床試驗數據收集時間和經濟成本。如以海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區超級醫院作為重要試點，藥監部門基于 RWE 的醫療器械評價加快審批來開展了初步探索。
1.5 評價有條件上市藥械
隨著國家產業和政策體系的變化，廣大人民群眾對開展醫療活動的藥械需求日益旺盛，一些創新產品需要快速進入市場。全球藥監部門近年來在藥械評價及審批方面做出了重大調整，最突出表現在減輕上市前臨床評價負擔、加快上市前審批速度、加強上市后研究。RWE 在上市前評價和上市后研究方面均能起到重要作用。
1.6 罕見病藥品上市前臨床評價問題
罕見病藥品研發受限于疾病發生率低、診斷不明確，無法滿足傳統上市前臨床試驗在設置對照、最低患者樣本數等方面的要求。RWD 具有覆蓋人群廣泛、研究周期短、對資源及成本要求相對較低等優勢，可為開展罕見病藥品上市前臨床評價提供重要數據支持。
2 RWE 支撐上市藥械監測與評價
上市藥械監測和評價的核心目的是通過不同數據資源和技術方法，發現、遴選并最終確認不良反應信號（圖 1）。信號發現和篩選是上市藥械監測的重要內容；信號確認是上市藥械評價的最終目的。RWD 和研究在上市藥械監測和評價中作用至關重要，在現有藥監系統已廣泛使用和重視。以美國哨點計劃（sentinel program）為代表的上市醫療產品監測系統已成為該領域的標桿[19]。
圖1
藥械不良反應監測和評價一體化理論框架圖
2.1 上市藥械重點監測
在新藥和新器械上市早期，監管部門及臨床使用者對藥械可能的危害，特別是罕見的、長期用藥后發生的不良反應尚不明確。除需進一步驗證上市前安全性信號外，及時發現新的不良反應信號是上市早期藥械安全性監測的重要問題。2011 年，原國家食品藥品監督局（CFDA）提出了對新藥監測期內的藥品和首次進口 5 年內的藥品開展重點監測的要求[20]，并于 2013 年發布了《關于推動生產企業開展藥品重點監測工作的通知（征求意見稿）》[21]。
藥品重點監測的關鍵目的是為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發生情況，研究不良反應的發生特征、嚴重程度、發生率等。但傳統被動的監測方式無法提供不良反應發生率、發生特征等情況；新產品上市早期臨床應用較少，樣本量及結局事件數尚未得到充分累積，因此主動收集數據是主要工作方式。不良反應信號的關鍵來源是靠主動收集的藥械登記研究實現，這種方式很大程度上解決了新的醫療產品在上市早期因缺乏在實際目標人群中廣泛使用而無法完成常規數據收集管理的困局。
2.2 上市藥械常規監測
與重點監測不同，常規監測通過系統性、長期性收集所有上市藥械不良反應信息，以達到對上市藥械持續的安全性監測。其中，不良反應主動監測及被動監測系統是我國藥械不良反應常規監測的重要手段，這些 RWD 為藥械不良信息發現到確認的上市后監管決策提供重要的數據支撐[22]。
被動監測通過收集自發報告系統來收集藥械不良反應，可早期發現藥品不良反應信號，是目前我國藥品不良反應監測的主要手段。但利用被動監測數據開展藥品安全性評價存在固有局限性：包括漏報導致的不良反應發生率被低估、因填報信息缺乏準確性及完整性影響關聯性評價結果等。而主動監測通過嚴格規范的實施過程，收集藥品不良反應的相關信息，是不良反應信號發現和遴選的較好數據來源[9]。2015 年，我國由國家藥物不良反應監測中心發起了中國醫院藥物警戒系統（CHPS），該系統將建立覆蓋全國 300 家醫療機構的聯盟哨點，通過與醫院電子病歷數據對接，可實現不良反應信號的主動識別，特別是院內的藥物不良反應事件的識別[12]。
2.3 上市藥械的安全性評價
上市藥械安全性評價的最終目的是需要明確早期發現的不良反應信號是否由使用的藥械導致。要實現該目的，核心是需要通過嚴格的流行病學設計，在盡量減小偏倚、充分排除混雜的基礎上，評估目標藥械在與對照相比的情況下，是否增加了相關不良事件的風險。
實現上市藥械評價的手段之一是建立患者登記，在數據滿足的情況下，既可用于信號發現和遴選，也可用于評價[23]。如基于國家心血管經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者登記數據庫共納入 73 124 例使用 Mynx 血管封堵器的患者，經傾向性評分匹配后分析顯示：相比其他封堵器，Mynx 血管封堵器會增加血管并發癥、出血及輸血的風險[19]。
在上市后期，藥械使用及相關結局數據在既有醫療數據庫中得到累積，使評價這些累積數據成為可能。基于既有醫療管理數據庫，可在短時間內獲得暴露、結局及混雜變量相關信息，對成本及資源需求較少，使這種模式成為評價成熟的上市藥械產品的主要數據資源。如艾塞那肽上市后，美國 FDA 收到使用該藥后發生急性胰腺炎的不良反應報告[24]，使腸促胰素類藥物是否增加胰腺炎風險受到廣泛關注。針對監管機構重點關注問題，通過開展基于已有數據庫的研究結果顯示，腸促胰素類降糖藥物并未增加胰腺炎風險[25]。
3 建立生態系統，促進高質量 RWE 的生產和向監管決策的轉化—中國循證醫學中心的探索與實踐
促進 RWE 向藥械監管決策的轉化，關鍵問題是要形成高質量數據和證據，核心是要有政策的支撐和認可。從數據到最終決策要經過許多環節；針對這些環節進行系統性設計，建立 RWE 的生產和使用的體系化、全鏈條生態系統（RWE ecosystem）是解決該問題的關鍵核心（圖 2）。中國循證醫學中心圍繞構建該生態系統模式已開展了系列探索。
圖2
真實世界證據生產與應用生態系統示意圖
3.1 建立中國 RWD 與研究聯盟（ChinaREAL）
為了推動建立我國 RWE 生態系統，2014 年 12 月，中國循證醫學中心牽頭成立了國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR）華西分會，以藥品監管決策和重點疾病管理為目標，圍繞 RWD 開展了合作研究與系列學術討論會。2017 年 10 月牽頭建立了 ChinaREAL[12, 22]，聯合全國 10 余所權威高校中青年學術骨干，及多個數據合作伙伴和專業學術雜志，瞄準國家權威部門（如藥監、醫保）的實際需求，開展方法學和實證研究，促進 RWE 的高質量生產、正確理解與合理使用。
3.2 集成團隊優勢，構建 RWD 與研究技術體系
整合藥物流行病學、臨床流行病學、醫學統計學、醫學信息學、循證醫學、循證藥學、臨床醫學、藥物經濟學等多學科優勢，形成跨學科研究團隊，構建了 RWD 與研究的系統化技術體系。涵蓋 RWD 庫構建、RWS 基本定義、分類、設計、分析和倫理審查，及其在藥械評價中的應用，發表了系列論文[22, 23, 26-29]。作為國內 RWS 領域唯一受邀團隊，在 BMJ 上發表分析性論文[14]和評論性論文[12]，闡述中國 RWD 產生以及 RWE 生產和應用的現狀、問題和展望。
3.3 牽頭建立 RWD 與 RWS 技術規范
針對我國 RWD 和 RWS 在獲取、實施、分析、評價中的關鍵問題，2018 年 10 月本團隊以 ChinaREAL 為工作組，正式啟動中國 RWD 與 RWS 技術規范的建設工作。該規范以提高 RWS 質量、服務基于 RWD 的管理決策為導向，邀請權威部門專家（藥監、醫療機構）和資深學術專家作為顧問，覆蓋源數據庫的質量評估、研究數據庫構建、RWS 設計和統計分析等方面，為國家部門和權威機構（尤其是藥監部門）提供以藥品監測和評價為核心的技術標準，規范同類研究的開展。
3.4 構建 RWD 庫平臺資源
針對我國 RWD 片段化、質量受限等問題，基于多維數據，構建 RWD 庫平臺資源，如國家藥品不良反應報告數據、廈門區域醫療大數據、福州區域醫療大數據、寧波鄞州區域醫療大數據、成都市住院患者病歷數據、區域醫保數據、華西醫院住院患者數據、專病登記數據（如生殖/圍產兒登記、ICU 患者登記、心血管支架登記）等。通過與這些數據資源平臺的緊密協作，依托中心關鍵技術體系，已形成向藥械評價和決策轉化的有效模式。
3.5 形成廣泛學術影響力
自 2013 年以來，中國循證醫學中心圍繞 RWD 驅動的藥械監測、評價和政策轉化研究共舉辦了 6 次全國大會。尤其是舉辦首屆 RWD 與研究大會，有效地促進 RWS 向醫療政策的轉化。2018 年 2 月，中心研究者受邀聯合國家藥監部門專家，論述了中國 RWE 在生產和使用方面的經驗與展望，尤其是 RWE 在藥品監測和評價中的應用提出重要建議[14]。同年 11 月再次受邀，針對中國 RWS 領域在認識和應用上的誤區，提出了為中國生產真實可靠的 RWE 的重要倡議[12]。
3.6 與國家藥監部門開展緊密合作，形成向政策轉化
從 2013 年，中國循證醫學中心在國家藥監部門指導支持下：基于 RWD，開展了上市后藥品安全性常規監測、高風險器械安全性信號挖掘、不良反應報告分析等探索。例如，基于醫院電子病歷數據庫開展頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常或出血的安全性評價，為監管部門評價頭孢哌酮的安全性風險提供了重要的技術支持，國家藥監局已發布關于修訂含頭孢哌酮藥品說明書的公告；根據該研究還建立了基于醫院電子病歷大數據的藥品安全性監測評估模式[30]。針對高風險醫療器械，基于國家醫療器械不良事件報告數據，開展有源和無源醫療器械的安全性信號挖掘關鍵技術的開發與驗證，形成基于現有國家醫療器械不良事件報告系統，系統開發和驗證高風險醫療器械安全信號挖掘的方法模式。此外，還在國家藥監部門指導下，針對我國上市后藥品評價現狀，構建了我國上市后藥品安全性循證評價的證據網絡、方法體系和決策模式[22]。
目前，RWD 與研究日益受到監管部門的廣泛關注。本文探討了不同來源的 RWD 與 RWE 在藥械評價與監管決策中的作用與模式，為研究者及監管部門正確生產、解讀及使用 RWE 的藥械評價及監管決策提供參考。
藥械監管是世界各國醫療衛生系統的主要監管工作之一。傳統藥械監管模式主要建立在以早期研究（如機理、藥理、毒理等）、上市前傳統臨床試驗、上市后監測和評價的系統性組織基礎上。在過去幾十年，該模式為保障藥械有序研發、提高醫療健康水平、確保病患安全等方面發揮了重要作用。
隨著疾病譜、醫療衛生系統和社會經濟發展，及創新體系進一步強化，傳統藥械監管體系面臨重要挑戰：① 如何實現創新醫療產品快速進入臨床醫療實踐，在提升健康的同時，保證患者安全。那些患者急需的創新醫療產品對現有監管模式的挑戰尤其突出；② 傳統臨床試驗存在局限（如：納入排除標準和干預措施與實際臨床醫療存在差異、患者隨訪時間有限、難以觀察罕見不良事件），不能回答藥械監管決策中的所有問題；③ 上市后以不良反應自發報告的監測手段，在發現和證實藥械安全性問題上存在重要局限。迫切需要創新藥械臨床評價和監管模式。
近年，真實世界數據（real-world data，RWD）在全球范圍日益受到醫療衛生和監管決策部門及臨床實踐者的重視。基于 RWD 產生的真實世界證據（real-world evidence, RWE）已用于醫療產品評價與監管[1, 2]、疾病管理[3-5]、醫保政策制定[6-8]等多個領域。以美國 FDA 為代表的全球藥品監管機構對 RWD 的重視極大推動了 RWD 及研究的快速發展。例如，美國 FDA 從 2000 年起，逐步建立了相關 RWE 體系用于藥械審評和上市后監管，包括：建立 Sentinel 系統，用于上市醫療產品安全監測與評價[1, 9]；發布 RWE 在藥械監管中的多項規范，如《真實世界證據方案框架》[10]、《使用真實世界證據支持醫療器械監管》[2]、《使用電子醫療病歷數據開展和報告藥品安全性評價研究的規范》[11]等。
RWD 與研究在我國日益受到關注，尤其是藥品監管部門的重視促進了 RWD 與證據的應用。例如，中國國家藥品不良反應監測中心 2015 年建立了中國醫院藥物警戒系統（CHPS），基于我國部分醫院的電子病歷數據主動發現藥物安全信號[12]；2018 年 10 月，國家藥品監督管理局藥品審評中心基于 RWE 擴展了貝伐珠單抗的適應癥，批準貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療[13]。
作為循證健康科學（evidence-based health sciences）的重要構成部分，真實世界研究（real world studies，RWS）的概念自 2010 年引入我國以來，已得到快速發展并融入到我國醫療決策各個領域，是循證醫療衛生決策重要證據來源[14]。本文將著重討論 RWE 在藥械監管科學領域的作用和展望。
1 RWE 推動上市前藥械臨床評價和監管決策
RWE 在藥械上市前評價與監管中的應用還處在早期。如何基于不同類別 RWD 和不同研究設計得到的 RWE 來評估藥械的臨床價值并形成最終決策，仍處于探索階段。但是，這些證據對醫療產品上市前、后監管決策的價值日益受到重視。生產和使用圍繞上市藥械監管開展的 RWE 已成為重要議程[15]。RWE 在藥械上市前臨床評價具有多方面的重要潛質。
1.1 調查治療模式，尋找未滿足的需求
RWE 可探索真實診療環境中疾病流行病學特征，了解目標人群患者規模、疾病負擔、臨床特征和治療模式，探尋實際診療中尚未被滿足的醫療需求，為評估藥械上市的臨床價值提供重要證據。如基于醫保數據庫調查>65 歲不適合華法林治療的房顫患者抗凝藥物治療模式及患者依從性，探索未滿足的醫療需求[16]。這些實際診療中的患者特征、用藥信息可為新藥上市前準備提供重要參考。
1.2 輔助臨床試驗設計
RWE 可用于輔助臨床試驗設計的多個方面，包括：基于 RWE 形成的研究假設，可為進一步的臨床試驗提供假設依據；作為貝葉斯臨床試驗設計中的先驗歷史對照，為醫療器械臨床試驗提供先驗信息[17]；利用 RWE 明確潛在的研究人群，預先識別符合納排標準的患者，輔助研究人群招募。
1.3 批準已上市產品的新適應癥或已有適應癥修改
探索發現和證實藥械在更多疾病領域下的治療價值（新適應癥）是上市后藥械評價的重要問題之一。美國《21 世紀治療法案》中明確規定 RWE 可作為已獲批藥物進行擴大適應癥的證據來源。近日，基于美國電子健康記錄、IQVIA 保險數據庫及乳腺癌數據庫等 RWE，美國 FDA 批準 Ibrance（哌柏西利）新適應癥的補充申請，聯合一種芳香酶抑制劑或氟維司群用于治療男性 HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌[18]。我國藥監部門也基于 RWE 開展了有益探索，更新了現有適應癥。如貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療[13]。
1.4 國外已上市藥械評價
對已在國外上市藥械，特別是患者急需、無替代品種的藥械，加快審批可促進新產品在中國的及早上市和患者可及。結合國際臨床試驗證據，利用真實世界臨床數據進行產品評價并申請產品注冊，可有效降低傳統臨床試驗數據收集時間和經濟成本。如以海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區超級醫院作為重要試點，藥監部門基于 RWE 的醫療器械評價加快審批來開展了初步探索。
1.5 評價有條件上市藥械
隨著國家產業和政策體系的變化，廣大人民群眾對開展醫療活動的藥械需求日益旺盛，一些創新產品需要快速進入市場。全球藥監部門近年來在藥械評價及審批方面做出了重大調整，最突出表現在減輕上市前臨床評價負擔、加快上市前審批速度、加強上市后研究。RWE 在上市前評價和上市后研究方面均能起到重要作用。
1.6 罕見病藥品上市前臨床評價問題
罕見病藥品研發受限于疾病發生率低、診斷不明確，無法滿足傳統上市前臨床試驗在設置對照、最低患者樣本數等方面的要求。RWD 具有覆蓋人群廣泛、研究周期短、對資源及成本要求相對較低等優勢，可為開展罕見病藥品上市前臨床評價提供重要數據支持。
2 RWE 支撐上市藥械監測與評價
上市藥械監測和評價的核心目的是通過不同數據資源和技術方法，發現、遴選并最終確認不良反應信號（圖 1）。信號發現和篩選是上市藥械監測的重要內容；信號確認是上市藥械評價的最終目的。RWD 和研究在上市藥械監測和評價中作用至關重要，在現有藥監系統已廣泛使用和重視。以美國哨點計劃（sentinel program）為代表的上市醫療產品監測系統已成為該領域的標桿[19]。
圖1
藥械不良反應監測和評價一體化理論框架圖
2.1 上市藥械重點監測
在新藥和新器械上市早期，監管部門及臨床使用者對藥械可能的危害，特別是罕見的、長期用藥后發生的不良反應尚不明確。除需進一步驗證上市前安全性信號外，及時發現新的不良反應信號是上市早期藥械安全性監測的重要問題。2011 年，原國家食品藥品監督局（CFDA）提出了對新藥監測期內的藥品和首次進口 5 年內的藥品開展重點監測的要求[20]，并于 2013 年發布了《關于推動生產企業開展藥品重點監測工作的通知（征求意見稿）》[21]。
藥品重點監測的關鍵目的是為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發生情況，研究不良反應的發生特征、嚴重程度、發生率等。但傳統被動的監測方式無法提供不良反應發生率、發生特征等情況；新產品上市早期臨床應用較少，樣本量及結局事件數尚未得到充分累積，因此主動收集數據是主要工作方式。不良反應信號的關鍵來源是靠主動收集的藥械登記研究實現，這種方式很大程度上解決了新的醫療產品在上市早期因缺乏在實際目標人群中廣泛使用而無法完成常規數據收集管理的困局。
2.2 上市藥械常規監測
與重點監測不同，常規監測通過系統性、長期性收集所有上市藥械不良反應信息，以達到對上市藥械持續的安全性監測。其中，不良反應主動監測及被動監測系統是我國藥械不良反應常規監測的重要手段，這些 RWD 為藥械不良信息發現到確認的上市后監管決策提供重要的數據支撐[22]。
被動監測通過收集自發報告系統來收集藥械不良反應，可早期發現藥品不良反應信號，是目前我國藥品不良反應監測的主要手段。但利用被動監測數據開展藥品安全性評價存在固有局限性：包括漏報導致的不良反應發生率被低估、因填報信息缺乏準確性及完整性影響關聯性評價結果等。而主動監測通過嚴格規范的實施過程，收集藥品不良反應的相關信息，是不良反應信號發現和遴選的較好數據來源[9]。2015 年，我國由國家藥物不良反應監測中心發起了中國醫院藥物警戒系統（CHPS），該系統將建立覆蓋全國 300 家醫療機構的聯盟哨點，通過與醫院電子病歷數據對接，可實現不良反應信號的主動識別，特別是院內的藥物不良反應事件的識別[12]。
2.3 上市藥械的安全性評價
上市藥械安全性評價的最終目的是需要明確早期發現的不良反應信號是否由使用的藥械導致。要實現該目的，核心是需要通過嚴格的流行病學設計，在盡量減小偏倚、充分排除混雜的基礎上，評估目標藥械在與對照相比的情況下，是否增加了相關不良事件的風險。
實現上市藥械評價的手段之一是建立患者登記，在數據滿足的情況下，既可用于信號發現和遴選，也可用于評價[23]。如基于國家心血管經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者登記數據庫共納入 73 124 例使用 Mynx 血管封堵器的患者，經傾向性評分匹配后分析顯示：相比其他封堵器，Mynx 血管封堵器會增加血管并發癥、出血及輸血的風險[19]。
在上市后期，藥械使用及相關結局數據在既有醫療數據庫中得到累積，使評價這些累積數據成為可能。基于既有醫療管理數據庫，可在短時間內獲得暴露、結局及混雜變量相關信息，對成本及資源需求較少，使這種模式成為評價成熟的上市藥械產品的主要數據資源。如艾塞那肽上市后，美國 FDA 收到使用該藥后發生急性胰腺炎的不良反應報告[24]，使腸促胰素類藥物是否增加胰腺炎風險受到廣泛關注。針對監管機構重點關注問題，通過開展基于已有數據庫的研究結果顯示，腸促胰素類降糖藥物并未增加胰腺炎風險[25]。
3 建立生態系統，促進高質量 RWE 的生產和向監管決策的轉化—中國循證醫學中心的探索與實踐
促進 RWE 向藥械監管決策的轉化，關鍵問題是要形成高質量數據和證據，核心是要有政策的支撐和認可。從數據到最終決策要經過許多環節；針對這些環節進行系統性設計，建立 RWE 的生產和使用的體系化、全鏈條生態系統（RWE ecosystem）是解決該問題的關鍵核心（圖 2）。中國循證醫學中心圍繞構建該生態系統模式已開展了系列探索。
圖2
真實世界證據生產與應用生態系統示意圖
3.1 建立中國 RWD 與研究聯盟（ChinaREAL）
為了推動建立我國 RWE 生態系統，2014 年 12 月，中國循證醫學中心牽頭成立了國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR）華西分會，以藥品監管決策和重點疾病管理為目標，圍繞 RWD 開展了合作研究與系列學術討論會。2017 年 10 月牽頭建立了 ChinaREAL[12, 22]，聯合全國 10 余所權威高校中青年學術骨干，及多個數據合作伙伴和專業學術雜志，瞄準國家權威部門（如藥監、醫保）的實際需求，開展方法學和實證研究，促進 RWE 的高質量生產、正確理解與合理使用。
3.2 集成團隊優勢，構建 RWD 與研究技術體系
整合藥物流行病學、臨床流行病學、醫學統計學、醫學信息學、循證醫學、循證藥學、臨床醫學、藥物經濟學等多學科優勢，形成跨學科研究團隊，構建了 RWD 與研究的系統化技術體系。涵蓋 RWD 庫構建、RWS 基本定義、分類、設計、分析和倫理審查，及其在藥械評價中的應用，發表了系列論文[22, 23, 26-29]。作為國內 RWS 領域唯一受邀團隊，在 BMJ 上發表分析性論文[14]和評論性論文[12]，闡述中國 RWD 產生以及 RWE 生產和應用的現狀、問題和展望。
3.3 牽頭建立 RWD 與 RWS 技術規范
針對我國 RWD 和 RWS 在獲取、實施、分析、評價中的關鍵問題，2018 年 10 月本團隊以 ChinaREAL 為工作組，正式啟動中國 RWD 與 RWS 技術規范的建設工作。該規范以提高 RWS 質量、服務基于 RWD 的管理決策為導向，邀請權威部門專家（藥監、醫療機構）和資深學術專家作為顧問，覆蓋源數據庫的質量評估、研究數據庫構建、RWS 設計和統計分析等方面，為國家部門和權威機構（尤其是藥監部門）提供以藥品監測和評價為核心的技術標準，規范同類研究的開展。
3.4 構建 RWD 庫平臺資源
針對我國 RWD 片段化、質量受限等問題，基于多維數據，構建 RWD 庫平臺資源，如國家藥品不良反應報告數據、廈門區域醫療大數據、福州區域醫療大數據、寧波鄞州區域醫療大數據、成都市住院患者病歷數據、區域醫保數據、華西醫院住院患者數據、專病登記數據（如生殖/圍產兒登記、ICU 患者登記、心血管支架登記）等。通過與這些數據資源平臺的緊密協作，依托中心關鍵技術體系，已形成向藥械評價和決策轉化的有效模式。
3.5 形成廣泛學術影響力
自 2013 年以來，中國循證醫學中心圍繞 RWD 驅動的藥械監測、評價和政策轉化研究共舉辦了 6 次全國大會。尤其是舉辦首屆 RWD 與研究大會，有效地促進 RWS 向醫療政策的轉化。2018 年 2 月，中心研究者受邀聯合國家藥監部門專家，論述了中國 RWE 在生產和使用方面的經驗與展望，尤其是 RWE 在藥品監測和評價中的應用提出重要建議[14]。同年 11 月再次受邀，針對中國 RWS 領域在認識和應用上的誤區，提出了為中國生產真實可靠的 RWE 的重要倡議[12]。
3.6 與國家藥監部門開展緊密合作，形成向政策轉化
從 2013 年，中國循證醫學中心在國家藥監部門指導支持下：基于 RWD，開展了上市后藥品安全性常規監測、高風險器械安全性信號挖掘、不良反應報告分析等探索。例如，基于醫院電子病歷數據庫開展頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常或出血的安全性評價，為監管部門評價頭孢哌酮的安全性風險提供了重要的技術支持，國家藥監局已發布關于修訂含頭孢哌酮藥品說明書的公告；根據該研究還建立了基于醫院電子病歷大數據的藥品安全性監測評估模式[30]。針對高風險醫療器械，基于國家醫療器械不良事件報告數據，開展有源和無源醫療器械的安全性信號挖掘關鍵技術的開發與驗證，形成基于現有國家醫療器械不良事件報告系統，系統開發和驗證高風險醫療器械安全信號挖掘的方法模式。此外，還在國家藥監部門指導下，針對我國上市后藥品評價現狀，構建了我國上市后藥品安全性循證評價的證據網絡、方法體系和決策模式[22]。
目前，RWD 與研究日益受到監管部門的廣泛關注。本文探討了不同來源的 RWD 與 RWE 在藥械評價與監管決策中的作用與模式，為研究者及監管部門正確生產、解讀及使用 RWE 的藥械評價及監管決策提供參考。
