引用本文： 徐康捷, 江華, 石建偉, 黃蛟靈, 劉娜娜, 鞏昕, 薄小杰, 劉茜, 陳寧, 楊燕, 王朝昕. 胰腺癌診斷篩查方式發展的回顧性分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(2): 221-226. doi: 10.7507/1672-2531.201904056 復制
胰腺癌是一種發病率相對較低的癌癥，世界范圍內每年有超過 200 000 人死于胰腺癌，2015 年我國男性和女性胰腺癌發病率分別為 52.2/10 萬和 37.9/10 萬[1]。胰腺癌死亡率極高，且總體病死率呈上升趨勢，預計到 2030 年惡性腫瘤中胰腺癌的病死率將位于第 2 位[2]。胰腺癌死亡率極高主要源于其早期診斷的困難性，有研究表明 20% 明確診斷的胰腺癌患者可進行手術切除，但術后復發的概率很大，5 年生存率僅為 20%～25%，因此實現“早診早治”或將成為現階段提高存活率的抓手[3]。
胰腺癌篩查的相關研究較早見于美國，近幾十年來各國對于胰腺癌篩查方式在不斷改進，但是現階段，胰腺癌的篩查手段還未能做到較高的特異性，單個診斷方法在很多時候會因假陽性或假陰性造成誤診或漏診，多種血清腫瘤標記物的聯合診斷固然能夠提高診斷的準確率[4]，但是高昂的檢測費用讓許多患者望而卻步，也無法做到全民普查，國家同樣無法負擔巨額的財政支出[5]。本文采用系統評價方法，對胰腺癌篩查的具體方法、國內外研究進展的不同程度進行了全面檢索，結合危險因素在高危人群中篩查的問題，分析胰腺癌篩查的實施效果，以期為胰腺癌患者的“早診早治”提供有益的探索，為政策決定者提供思路和借鑒。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入所有涉及胰腺癌診斷、包括利用危險因素進行篩查在內的篩查方式實施效果評價的期刊論文、專著、學位論文、會議報告等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、Web of Science、PubMed、EMbase 及百度搜索引擎。檢索時限從建庫至 2018 年 2 月 28 日。中文檢索詞包括：胰腺癌、診斷、篩查方式、交互作用、效果、效果評價、歷史沿革等。英文檢索詞包括：pancreatic cancer、diagnosis、screening method、interaction、effect、effect evaluation、history evaluation 等。
1.3 資料收集、提取和分析
由 2 位評價員首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。納入文獻包括：胰腺癌診斷和篩查方式、胰腺癌篩查的文獻綜述、胰腺癌危險因素、胰腺癌的各種篩查手段及方式的實施效果和評價等。隨后對納入研究進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出 627 篇文獻，按照納入排除標準，最終納入 117 篇文獻。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 胰腺癌篩查方式發展歷程
針對胰腺癌開展篩查較早的研究記錄多見于美國，國內的記載開始于 1958 年[6]，晚于西方國家的研究，起始階段發展緩慢。上世紀 80 年代開始有了學者們的明顯關注，并在 2000 年新世紀初持續升溫，近年來更是發展迅速。胰腺癌篩查方法的探索大致經歷了萌芽、啟蒙、和成長三個階段（圖 2）。
圖2
中國胰腺癌篩查方法發展歷程
第一階段 1958～1998 年（萌芽階段）：國內對于胰腺癌的篩查發展較晚，1958 年國內刊登了第一篇關于胰腺癌篩查的研究文章。在此后長達 40 年的時間內，關于胰腺癌篩查的論文數量都極少，研究數量呈波動型增長的態勢，研究內容大多停留在臨床表現和穿刺活檢、造影及超聲診斷、誤診原因等方面[7-13]，只有極少數的文章提到了使用癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、癌抗原 19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）等血清標記物來進行診斷[14-16]。
第二階段 1998～2000 年（啟蒙階段）：1998 年以后，研究數量突破 100 篇。雖然研究文獻的數量有所增長，但是與胰腺癌篩查的相關性并不高，大多數只是在主題中提及，創新性不足。
第三階段 2000 年至今（成長階段）：從 2000 年開始，關于胰腺癌篩查的文獻數量快速增長，相關性指數增高，越來越多的學者們聚焦胰腺癌這種存活率極低的癌癥。除 2008 年略有降低以外，截止到 2015 年均呈逐年增長的態勢。很多學者開始了對更多不同種類的血清腫瘤標記物和影像學診斷方法進行細致地研究。在該階段，學者們頻繁地對癌抗原 242（cancer antigen 242，CA242）、CA19-9、癌抗原 125（cancer antigen 125，CA125）、CEA 等腫瘤標記物進行診斷價值的對比和療效評價比較分析[17]，多數學者所得結論顯示，CA19-9 和 CA242 的靈敏度與特異性更高。在影像學診斷方法中，超聲、內鏡超聲、胰管鏡、逆行胰膽管造影、CT、MRI、PET 和 ERCP 等隨著醫學技術與影像學的發展而更迭[18]。目前超聲以其簡便、經濟、無創傷、可重復檢查和相對準確等優點，成為對胰腺癌高危人群和臨床上懷疑胰腺癌病人進行篩查的首選影像學手段[19]，CT、MR、PET 也在胰腺癌的鑒別診斷中具有極其重要的價值，在實際檢測的過程中，PET 操作技術復雜、價格高昂，尚難以廣泛應用。值得一提的是，在對這兩大類篩查方法進行內部分析和比較的同時，越來越多的學者開始放棄原有的單一檢測手段，進一步使用腫瘤標記物聯合檢測[20]，最終演變為聯合使用多種篩查方法，不再拘泥于臨床表現、腫瘤標記物或影像學中的一種[21-24]。
在早期，醫務工作者只能依靠臨床表現來進行診斷，CEA 是細胞表面糖蛋白家族成員，在 1965 年由 Gold 等[25]首先從結腸癌和胚胎期結腸黏膜組織中分離出來的，作為診斷胰腺癌的輔助指標。1979 年，Koprowski 等[26]最先在免疫小鼠中獲得出 CA19-9，在此后的研究和發展中 CA19-9 成為目前胰腺癌診斷的最主要的血清腫瘤標志物，它的靈敏度明顯優于其它的腫瘤標記物。1981 年由 BAST 等[27]發現了 CA125，在胰腺癌中也有較高的檢出率。影像學中的 CT 檢查是目前胰腺腫瘤中使用最多、最重要的影像學檢查手段，并且廣泛用于胰腺癌的診斷、分期、治療效果的觀察和手術并發癥的評估。隨著蛋白質組學的迅速發展，2008 年已有研究者利用蛋白質組學技術繪制出胰腺癌患者的血清蛋白質圖譜[28]，分子生物基因診斷也得以發展。
2.3 胰腺癌篩查方式優缺點分析
對 96 篇文獻提及的胰腺癌診斷的 4 種方法，包括臨床表現、影像學篩查方法、血清腫瘤標記物、分子生物學基因診斷進行總結，結果見表 1。對典型單一篩查手段及聯合篩查的靈敏度與特異性進行對比，以 CA19-9 為例，以最近一項匯集了 11 項研究包括 2 316 例研究對象的 Meta 分析結果[32]顯示的 CA19-9 診斷胰腺癌的靈敏度與特異性為基準，與其他聯合篩查方法的敏感度和特異度進行對比，發現聯合篩查診斷胰腺癌的靈敏度與特異性更高，結果見表 2。
表1
4 種胰腺癌篩查方法的優劣勢（n=96）
表2
胰腺癌單獨篩查及聯合篩查的靈敏度、特異性比較
2.4 不同人群胰腺癌篩查方式效果評價
半個多世紀來，我國胰腺癌篩查方式經歷了多次革新，然而單純從數據來看，篩查方式的革新對檢出成本與檢出效率的改變并不明顯。尚無研究表明，單種胰腺癌篩查方式能夠同時實現很高的特異性和靈敏度，因此聯合檢測思路應運而生。雖然聯合檢測能夠在很大程度上提高檢出率，但是高昂檢測費用使得檢出成本與效率并未因為技術革新和思路變革有明顯改變趨勢。本課題組前期研究表明，若僅采用 CA19-9 作為篩查因子對浦東新區所有常住人口進行普查，共需花費 35 756.5 萬元，確診 1 例疑似病例要進行的單一項目篩查手段成本約為 67.57 萬元[4]。因檢出效率極低，篩查成本極高，醫保無法承擔普查所帶來的高昂支出。因此，在借鑒發達國家經驗的基礎之上，越來越多的學者將在高危人群中篩查胰腺癌作為提高篩檢效率的突破口。
與多數惡性腫瘤相同，胰腺癌也存在較為固定的危險因素[35]。胰腺癌不同危險因素的 Meta 分析結果見表 3，但其中吸煙是唯一被確定的胰腺癌的獨立危險因素，其他因素是否與胰腺癌相關，不同研究所得結果差異較大，各危險因素對胰腺癌致病的相關度尚存在爭議。絕大多數的研究結論顯示，在高危人群中進行胰腺癌的篩查可以有效縮小人群范圍。
表3
胰腺癌不同危險因素研究的結果（n=22）
3 討論
3.1 胰腺癌篩查方式呈現多樣化，聯合使用是必然趨勢
胰腺癌現有篩查方式呈現多樣化的特點，具體可分為臨床表現、影像學篩查方法、血清腫瘤標記物、分子生物學基因診斷四種，單就某種篩查方式而言，亦可細化出多種檢測手段，各有利弊。然而，使用單一標記物或影像學檢測在某種特定情況下的特異性和靈敏度會出現不顯著或誤判的情況。在借鑒發達國家經驗的基礎之上，近年來學界逐漸轉向進行跨類別聯合檢測，以期能夠最大限度的彌補單一檢測手段的不足和降低誤判的概率。
3.2 高危人群中進行胰腺癌篩查或將成為技術瓶頸下的突破口
中國的經濟水平和人口基數決定了采用聯合檢測會造成極高的篩查成本和極低的檢出效率，篩查技術的飛躍與革新未能給胰腺癌檢出效率帶來實質的提升。因此越來越多的學者將焦點置于對篩查人群的區分上來。吸煙作為目前唯一被確定下來的獨立危險因素使得吸煙人群成為胰腺癌患病高危人群[36]，除此之外，糖尿病患者、慢性胰腺炎患者、有胰腺癌家族史等人群也被學界多次驗證為胰腺癌高危人群。但是，僅吸煙人群就被同時確定為肺癌等多種疾病的高危人群，無法實現精準縮小胰腺癌篩檢人群范圍，或將出現人群分類差錯。因此，若采用在胰腺癌高危因素的交互人群中進行分層篩查，將能夠提前對篩檢人群進行精準檢測，將有限的醫療資源定向用于最有可能患病的人群中，最大限度的提高胰腺癌檢出效率。
總之，較普通人群篩查而言，在高危因素交互人群中篩查更適合中國國情，并可有效提高檢出效率、降低篩查成本。但推行該策略目前仍有許多問題亟待解決，主要包括：地區差異大、影響力小、人群配合度低和執行力差等。因此，如何在緊缺的公共資源與條件下，搭建胰腺癌篩查方式“晚診晚治”向“早診早治”轉變的橋梁，是推廣我國胰腺癌篩查方法未來的發展方向。
胰腺癌是一種發病率相對較低的癌癥，世界范圍內每年有超過 200 000 人死于胰腺癌，2015 年我國男性和女性胰腺癌發病率分別為 52.2/10 萬和 37.9/10 萬[1]。胰腺癌死亡率極高，且總體病死率呈上升趨勢，預計到 2030 年惡性腫瘤中胰腺癌的病死率將位于第 2 位[2]。胰腺癌死亡率極高主要源于其早期診斷的困難性，有研究表明 20% 明確診斷的胰腺癌患者可進行手術切除，但術后復發的概率很大，5 年生存率僅為 20%～25%，因此實現“早診早治”或將成為現階段提高存活率的抓手[3]。
胰腺癌篩查的相關研究較早見于美國，近幾十年來各國對于胰腺癌篩查方式在不斷改進，但是現階段，胰腺癌的篩查手段還未能做到較高的特異性，單個診斷方法在很多時候會因假陽性或假陰性造成誤診或漏診，多種血清腫瘤標記物的聯合診斷固然能夠提高診斷的準確率[4]，但是高昂的檢測費用讓許多患者望而卻步，也無法做到全民普查，國家同樣無法負擔巨額的財政支出[5]。本文采用系統評價方法，對胰腺癌篩查的具體方法、國內外研究進展的不同程度進行了全面檢索，結合危險因素在高危人群中篩查的問題，分析胰腺癌篩查的實施效果，以期為胰腺癌患者的“早診早治”提供有益的探索，為政策決定者提供思路和借鑒。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入所有涉及胰腺癌診斷、包括利用危險因素進行篩查在內的篩查方式實施效果評價的期刊論文、專著、學位論文、會議報告等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、Web of Science、PubMed、EMbase 及百度搜索引擎。檢索時限從建庫至 2018 年 2 月 28 日。中文檢索詞包括：胰腺癌、診斷、篩查方式、交互作用、效果、效果評價、歷史沿革等。英文檢索詞包括：pancreatic cancer、diagnosis、screening method、interaction、effect、effect evaluation、history evaluation 等。
1.3 資料收集、提取和分析
由 2 位評價員首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。納入文獻包括：胰腺癌診斷和篩查方式、胰腺癌篩查的文獻綜述、胰腺癌危險因素、胰腺癌的各種篩查手段及方式的實施效果和評價等。隨后對納入研究進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出 627 篇文獻，按照納入排除標準，最終納入 117 篇文獻。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 胰腺癌篩查方式發展歷程
針對胰腺癌開展篩查較早的研究記錄多見于美國，國內的記載開始于 1958 年[6]，晚于西方國家的研究，起始階段發展緩慢。上世紀 80 年代開始有了學者們的明顯關注，并在 2000 年新世紀初持續升溫，近年來更是發展迅速。胰腺癌篩查方法的探索大致經歷了萌芽、啟蒙、和成長三個階段（圖 2）。
圖2
中國胰腺癌篩查方法發展歷程
第一階段 1958～1998 年（萌芽階段）：國內對于胰腺癌的篩查發展較晚，1958 年國內刊登了第一篇關于胰腺癌篩查的研究文章。在此后長達 40 年的時間內，關于胰腺癌篩查的論文數量都極少，研究數量呈波動型增長的態勢，研究內容大多停留在臨床表現和穿刺活檢、造影及超聲診斷、誤診原因等方面[7-13]，只有極少數的文章提到了使用癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、癌抗原 19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）等血清標記物來進行診斷[14-16]。
第二階段 1998～2000 年（啟蒙階段）：1998 年以后，研究數量突破 100 篇。雖然研究文獻的數量有所增長，但是與胰腺癌篩查的相關性并不高，大多數只是在主題中提及，創新性不足。
第三階段 2000 年至今（成長階段）：從 2000 年開始，關于胰腺癌篩查的文獻數量快速增長，相關性指數增高，越來越多的學者們聚焦胰腺癌這種存活率極低的癌癥。除 2008 年略有降低以外，截止到 2015 年均呈逐年增長的態勢。很多學者開始了對更多不同種類的血清腫瘤標記物和影像學診斷方法進行細致地研究。在該階段，學者們頻繁地對癌抗原 242（cancer antigen 242，CA242）、CA19-9、癌抗原 125（cancer antigen 125，CA125）、CEA 等腫瘤標記物進行診斷價值的對比和療效評價比較分析[17]，多數學者所得結論顯示，CA19-9 和 CA242 的靈敏度與特異性更高。在影像學診斷方法中，超聲、內鏡超聲、胰管鏡、逆行胰膽管造影、CT、MRI、PET 和 ERCP 等隨著醫學技術與影像學的發展而更迭[18]。目前超聲以其簡便、經濟、無創傷、可重復檢查和相對準確等優點，成為對胰腺癌高危人群和臨床上懷疑胰腺癌病人進行篩查的首選影像學手段[19]，CT、MR、PET 也在胰腺癌的鑒別診斷中具有極其重要的價值，在實際檢測的過程中，PET 操作技術復雜、價格高昂，尚難以廣泛應用。值得一提的是，在對這兩大類篩查方法進行內部分析和比較的同時，越來越多的學者開始放棄原有的單一檢測手段，進一步使用腫瘤標記物聯合檢測[20]，最終演變為聯合使用多種篩查方法，不再拘泥于臨床表現、腫瘤標記物或影像學中的一種[21-24]。
在早期，醫務工作者只能依靠臨床表現來進行診斷，CEA 是細胞表面糖蛋白家族成員，在 1965 年由 Gold 等[25]首先從結腸癌和胚胎期結腸黏膜組織中分離出來的，作為診斷胰腺癌的輔助指標。1979 年，Koprowski 等[26]最先在免疫小鼠中獲得出 CA19-9，在此后的研究和發展中 CA19-9 成為目前胰腺癌診斷的最主要的血清腫瘤標志物，它的靈敏度明顯優于其它的腫瘤標記物。1981 年由 BAST 等[27]發現了 CA125，在胰腺癌中也有較高的檢出率。影像學中的 CT 檢查是目前胰腺腫瘤中使用最多、最重要的影像學檢查手段，并且廣泛用于胰腺癌的診斷、分期、治療效果的觀察和手術并發癥的評估。隨著蛋白質組學的迅速發展，2008 年已有研究者利用蛋白質組學技術繪制出胰腺癌患者的血清蛋白質圖譜[28]，分子生物基因診斷也得以發展。
2.3 胰腺癌篩查方式優缺點分析
對 96 篇文獻提及的胰腺癌診斷的 4 種方法，包括臨床表現、影像學篩查方法、血清腫瘤標記物、分子生物學基因診斷進行總結，結果見表 1。對典型單一篩查手段及聯合篩查的靈敏度與特異性進行對比，以 CA19-9 為例，以最近一項匯集了 11 項研究包括 2 316 例研究對象的 Meta 分析結果[32]顯示的 CA19-9 診斷胰腺癌的靈敏度與特異性為基準，與其他聯合篩查方法的敏感度和特異度進行對比，發現聯合篩查診斷胰腺癌的靈敏度與特異性更高，結果見表 2。
表1
4 種胰腺癌篩查方法的優劣勢（n=96）
表2
胰腺癌單獨篩查及聯合篩查的靈敏度、特異性比較
2.4 不同人群胰腺癌篩查方式效果評價
半個多世紀來，我國胰腺癌篩查方式經歷了多次革新，然而單純從數據來看，篩查方式的革新對檢出成本與檢出效率的改變并不明顯。尚無研究表明，單種胰腺癌篩查方式能夠同時實現很高的特異性和靈敏度，因此聯合檢測思路應運而生。雖然聯合檢測能夠在很大程度上提高檢出率，但是高昂檢測費用使得檢出成本與效率并未因為技術革新和思路變革有明顯改變趨勢。本課題組前期研究表明，若僅采用 CA19-9 作為篩查因子對浦東新區所有常住人口進行普查，共需花費 35 756.5 萬元，確診 1 例疑似病例要進行的單一項目篩查手段成本約為 67.57 萬元[4]。因檢出效率極低，篩查成本極高，醫保無法承擔普查所帶來的高昂支出。因此，在借鑒發達國家經驗的基礎之上，越來越多的學者將在高危人群中篩查胰腺癌作為提高篩檢效率的突破口。
與多數惡性腫瘤相同，胰腺癌也存在較為固定的危險因素[35]。胰腺癌不同危險因素的 Meta 分析結果見表 3，但其中吸煙是唯一被確定的胰腺癌的獨立危險因素，其他因素是否與胰腺癌相關，不同研究所得結果差異較大，各危險因素對胰腺癌致病的相關度尚存在爭議。絕大多數的研究結論顯示，在高危人群中進行胰腺癌的篩查可以有效縮小人群范圍。
表3
胰腺癌不同危險因素研究的結果（n=22）
3 討論
3.1 胰腺癌篩查方式呈現多樣化，聯合使用是必然趨勢
胰腺癌現有篩查方式呈現多樣化的特點，具體可分為臨床表現、影像學篩查方法、血清腫瘤標記物、分子生物學基因診斷四種，單就某種篩查方式而言，亦可細化出多種檢測手段，各有利弊。然而，使用單一標記物或影像學檢測在某種特定情況下的特異性和靈敏度會出現不顯著或誤判的情況。在借鑒發達國家經驗的基礎之上，近年來學界逐漸轉向進行跨類別聯合檢測，以期能夠最大限度的彌補單一檢測手段的不足和降低誤判的概率。
3.2 高危人群中進行胰腺癌篩查或將成為技術瓶頸下的突破口
中國的經濟水平和人口基數決定了采用聯合檢測會造成極高的篩查成本和極低的檢出效率，篩查技術的飛躍與革新未能給胰腺癌檢出效率帶來實質的提升。因此越來越多的學者將焦點置于對篩查人群的區分上來。吸煙作為目前唯一被確定下來的獨立危險因素使得吸煙人群成為胰腺癌患病高危人群[36]，除此之外，糖尿病患者、慢性胰腺炎患者、有胰腺癌家族史等人群也被學界多次驗證為胰腺癌高危人群。但是，僅吸煙人群就被同時確定為肺癌等多種疾病的高危人群，無法實現精準縮小胰腺癌篩檢人群范圍，或將出現人群分類差錯。因此，若采用在胰腺癌高危因素的交互人群中進行分層篩查，將能夠提前對篩檢人群進行精準檢測，將有限的醫療資源定向用于最有可能患病的人群中，最大限度的提高胰腺癌檢出效率。
總之，較普通人群篩查而言，在高危因素交互人群中篩查更適合中國國情，并可有效提高檢出效率、降低篩查成本。但推行該策略目前仍有許多問題亟待解決，主要包括：地區差異大、影響力小、人群配合度低和執行力差等。因此，如何在緊缺的公共資源與條件下，搭建胰腺癌篩查方式“晚診晚治”向“早診早治”轉變的橋梁，是推廣我國胰腺癌篩查方法未來的發展方向。
