引用本文： 楊雪, 李小波, 韓婧, 許莉, 鄒琳琳, 王進, 胡忠, 鄭娟. 中國健康人群中 MRSA 檢出率的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1037-1043. doi: 10.7507/1672-2531.201904042 復制
金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）是醫院和社區獲得性感染的主要原因之一，感染后輕則導致皮膚感染，重則可導致危及生命的敗血癥。隨著青霉素的發現，抗性 SA 菌株逐漸出現，促進了甲氧西林等半合成青霉素的開發。1960 年，臨床鑒定出耐甲氧西林 SA（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA），MRSA 隨著感染控制措施不佳、抗生素濫用而快速傳播[1]。近年來，MRSA 的檢出率呈上升趨勢，且多具有耐藥性。由 MRSA 引起的感染比由甲氧西林敏感 SA（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）引起的感染具有更高的死亡率，給臨床用藥帶來了極大困難[2, 3]。SA 定植是一種受各種因素影響的現象，不受年齡、健康、經濟狀況和國家的限制，已被確定為社區和醫院環境中 SA 感染發展的重要危險因素[4]。SA 定植于多個身體部位，但前鼻孔是最穩定的定植部位。近年來，健康宿主中 MRSA 檢出率顯著增加[5]，因此，了解 MRSA 在健康人群中的檢出率對于臨床有效預防和控制 MRSA 具有非常重要的意義。雖然我國各個地區對健康人群的 MRSA 檢出率分別進行了調查，但結果差異較大。因此，本研究全面搜集關于我國健康人群 MRSA 檢出率的橫斷面研究，系統分析 MRSA 在不同人群、年齡、社區的檢出率，以期為減少 MRSA 感染及醫療決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中國健康人群 MRSA 流行病學相關的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國地區的健康人群。MRSA 定植部位為鼻或鼻咽。
1.1.3 結局指標
MRSA 檢出率。
1.1.4 排除標準
① 研究對象是特殊人群（孕婦、養老院的居民）；② 報告了 MRSA 爆發的流行病學數據；③ 重復發表的文獻；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關中國健康人群中 MRSA 檢出率的橫斷面研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 12 月 16 日。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。中文檢索詞包括：MRSA、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鼻、鼻咽、流行率等；英文檢索詞包括：nasal、nasopharyngeal、China、prevalence、methicillin-resistant staphylococcus aureus、MRSA 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 不同人群的 MRSA 檢出率情況。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用橫斷面研究質量評價工具[6]評估納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小[7]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[8]。對可能導致研究間異質性的影響因素（包括研究地區、年齡、研究人群、研究樣本量）進行 Meta 回歸分析。若 Meta 回歸系數 P<0.05，則認為此因素是產生異質性的原因之一。明顯的臨床異質性采用亞組分析（研究人群、年齡范圍、地區）或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。如果納入研究數量大于 10 個，采用漏斗圖、Begg's 檢驗[9]和 Egger's 檢驗[10]評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 264 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個橫斷面研究[4, 11-34]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MRSA 檢出率
共納入 25 個橫斷面研究[4, 11-34]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，MRSA 的檢出率為 13.9%［95%CI（9.6%，18.2%）］（圖 2）。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，提示結果的穩定性較好（圖 3）。
圖2
我國健康人群 MRSA 檢出率的 Meta 分析
圖3
我國健康人群 MRSA 檢出率的敏感性分析
2.3.2 不同年齡 MRSA 檢出率
共 17 個研究[11, 13-21, 24, 27, 29-32, 34]分別報道了成人及學生人群中 MRSA 的檢出率，9 個研究[4, 12, 22, 23, 25, 26, 28, 33]報道了兒童人群中 MRSA 的檢出率。兒童合并 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，24%）］，高于成人及學生人群的檢出率［13%，95%CI（9%，16%）］（表 3）。
表3
我國健康人群 MRSA 檢出率的亞組分析結果
2.3.3 不同人群 MRSA 檢出率
與動物接觸人群的 MRSA 檢出率為 28%［95%CI（5%，51%）］，醫務人員的 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，25%）］，醫學生的 MRSA 檢出率為 12%［95%CI（3%，20%）］，社區居民的 MRSA 檢出率為 5%［95%CI（2%，8%）］，兒童人群的 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，24%）］（表 3）。
2.4 Meta 回歸分析
Meta 回歸分析顯示：不同年齡人群（P=0.986）、不同研究人群（P=0.397）、研究本身樣本量大小（P=0.99）均與不同研究間的異質性無關。
2.5 發表偏倚
針對 MRSA 檢出率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究點分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 4）。Begg's 檢驗（Z=2.29，P=0.022）和 Egger's 檢驗（t=2.11，P=0.046）結果也提示存在發表偏倚。
圖4
針對我國健康人群 MRSA 檢出率的漏斗圖
3 討論
本研究揭示了 MRSA 在中國健康人群及不同研究人群、年齡范圍、地區社區的檢出率，為預防和控制 MRSA 感染提供了科學證據。本研究結果表明：我國健康人群的 MRSA 檢出率為 13.9%，雖然遠低于國內 CHINET 細菌耐藥監測網報告 MRSA 平均檢出率 35.3%（10.3%～62.1%）[35]，但明顯高于 9 個歐洲國家健康人群的 MRSA 檢出率 2.1%[36]，可能原因是歐洲公眾對 MRSA 的認識更高且采取了控制 MRSA 的公共衛生措施。
納入研究提示，我國香港地區較大陸地區相比，其檢出率低，可能與香港（2003～2009 年）已在日托中心及幼兒園實施大規模的手部公共衛生運動有關[37]。不同研究人群的分析結果顯示：有動物接觸人群的 MRSA 合并檢出率（28%）高于社區居民的檢出率（5%），可能與家畜攜帶的 MRSA（LA-MRSA）傳染給人類有關，提示職業性接觸動物可能是 MRSA 傳播的原因之一。除此之外，醫務人員的 MRSA 檢出率也高于社區居民的檢出率，可能是因為在醫療環境中 SA 的反復暴露使得醫務人員更頻繁地被定植。Dulon 等[38]研究結果也表明，護理人員患 MRSA 的風險更高。兒童人群的 MRSA 檢出率高于社區居民，可能原因是日托中心及幼兒園的環境擁擠、衛生條件相對落后導致兒童接觸 MRSA 更頻繁。
本研究首次系統地報道了中國健康人群 MRSA 的檢出率情況，所有納入研究均為較高質量的 MRSA 流行病學調查。但本研究仍存在不少局限性：① 納入研究存在顯著異質性，而 Meta 回歸未發現異質性來源，亞組分析也未顯著降低研究間異質性，考慮 MRSA 的不同鑒定方法、所包含研究人群抗生素使用的歷史及既往患病情況可能是導致異質性的原因；② 本研究僅關注鼻咽部定植，然而 Bitterman 等[39]表明應采用多個位點檢測 MRSA 攜帶狀態；③ 由于原始研究調查地點的限制，不能分別獲得社區獲得性 MRSA（CA-MRSA）和醫院獲得性 MRSA（HA-MRSA）的檢出率；④ 符合條件納入的研究主要在級別較高的綜合性醫院開展，有一定偏向性，并且研究地區分布不均，主要集中在北京、上海、廣州、成都、沈陽、濟南等較大城市，可能無法代表中國所有地區的健康人群；⑤ 漏斗圖和 Egger 檢驗、Begger 檢驗提示可能存在發表偏倚，考慮由于權威專家參與的試驗研究及多中心研究更易發表，而陰性結果的研究不易發表所致，也可能導致 MRSA 檢出率被高估。
綜上所述，中國健康人群的 MRSA 檢出率約為 13.9%，醫務人員、兒童、與動物有接觸的人群需要更嚴格的 MRSA 預防措施，有效預防和控制 MRSA 具有非常重要的意義。本研究的樣本量相對較大，研究結果較為穩定可靠，但仍存在發表偏倚。未來仍需要更大樣本量、多中心、高質量的調查進一步確證中國健康人群 MRSA 的檢出率情況。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）是醫院和社區獲得性感染的主要原因之一，感染后輕則導致皮膚感染，重則可導致危及生命的敗血癥。隨著青霉素的發現，抗性 SA 菌株逐漸出現，促進了甲氧西林等半合成青霉素的開發。1960 年，臨床鑒定出耐甲氧西林 SA（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA），MRSA 隨著感染控制措施不佳、抗生素濫用而快速傳播[1]。近年來，MRSA 的檢出率呈上升趨勢，且多具有耐藥性。由 MRSA 引起的感染比由甲氧西林敏感 SA（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）引起的感染具有更高的死亡率，給臨床用藥帶來了極大困難[2, 3]。SA 定植是一種受各種因素影響的現象，不受年齡、健康、經濟狀況和國家的限制，已被確定為社區和醫院環境中 SA 感染發展的重要危險因素[4]。SA 定植于多個身體部位，但前鼻孔是最穩定的定植部位。近年來，健康宿主中 MRSA 檢出率顯著增加[5]，因此，了解 MRSA 在健康人群中的檢出率對于臨床有效預防和控制 MRSA 具有非常重要的意義。雖然我國各個地區對健康人群的 MRSA 檢出率分別進行了調查，但結果差異較大。因此，本研究全面搜集關于我國健康人群 MRSA 檢出率的橫斷面研究，系統分析 MRSA 在不同人群、年齡、社區的檢出率，以期為減少 MRSA 感染及醫療決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中國健康人群 MRSA 流行病學相關的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國地區的健康人群。MRSA 定植部位為鼻或鼻咽。
1.1.3 結局指標
MRSA 檢出率。
1.1.4 排除標準
① 研究對象是特殊人群（孕婦、養老院的居民）；② 報告了 MRSA 爆發的流行病學數據；③ 重復發表的文獻；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關中國健康人群中 MRSA 檢出率的橫斷面研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 12 月 16 日。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。中文檢索詞包括：MRSA、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鼻、鼻咽、流行率等；英文檢索詞包括：nasal、nasopharyngeal、China、prevalence、methicillin-resistant staphylococcus aureus、MRSA 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 不同人群的 MRSA 檢出率情況。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用橫斷面研究質量評價工具[6]評估納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小[7]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[8]。對可能導致研究間異質性的影響因素（包括研究地區、年齡、研究人群、研究樣本量）進行 Meta 回歸分析。若 Meta 回歸系數 P<0.05，則認為此因素是產生異質性的原因之一。明顯的臨床異質性采用亞組分析（研究人群、年齡范圍、地區）或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。如果納入研究數量大于 10 個，采用漏斗圖、Begg's 檢驗[9]和 Egger's 檢驗[10]評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 264 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個橫斷面研究[4, 11-34]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MRSA 檢出率
共納入 25 個橫斷面研究[4, 11-34]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，MRSA 的檢出率為 13.9%［95%CI（9.6%，18.2%）］（圖 2）。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，提示結果的穩定性較好（圖 3）。
圖2
我國健康人群 MRSA 檢出率的 Meta 分析
圖3
我國健康人群 MRSA 檢出率的敏感性分析
2.3.2 不同年齡 MRSA 檢出率
共 17 個研究[11, 13-21, 24, 27, 29-32, 34]分別報道了成人及學生人群中 MRSA 的檢出率，9 個研究[4, 12, 22, 23, 25, 26, 28, 33]報道了兒童人群中 MRSA 的檢出率。兒童合并 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，24%）］，高于成人及學生人群的檢出率［13%，95%CI（9%，16%）］（表 3）。
表3
我國健康人群 MRSA 檢出率的亞組分析結果
2.3.3 不同人群 MRSA 檢出率
與動物接觸人群的 MRSA 檢出率為 28%［95%CI（5%，51%）］，醫務人員的 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，25%）］，醫學生的 MRSA 檢出率為 12%［95%CI（3%，20%）］，社區居民的 MRSA 檢出率為 5%［95%CI（2%，8%）］，兒童人群的 MRSA 檢出率為 16%［95%CI（8%，24%）］（表 3）。
2.4 Meta 回歸分析
Meta 回歸分析顯示：不同年齡人群（P=0.986）、不同研究人群（P=0.397）、研究本身樣本量大小（P=0.99）均與不同研究間的異質性無關。
2.5 發表偏倚
針對 MRSA 檢出率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究點分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 4）。Begg's 檢驗（Z=2.29，P=0.022）和 Egger's 檢驗（t=2.11，P=0.046）結果也提示存在發表偏倚。
圖4
針對我國健康人群 MRSA 檢出率的漏斗圖
3 討論
本研究揭示了 MRSA 在中國健康人群及不同研究人群、年齡范圍、地區社區的檢出率，為預防和控制 MRSA 感染提供了科學證據。本研究結果表明：我國健康人群的 MRSA 檢出率為 13.9%，雖然遠低于國內 CHINET 細菌耐藥監測網報告 MRSA 平均檢出率 35.3%（10.3%～62.1%）[35]，但明顯高于 9 個歐洲國家健康人群的 MRSA 檢出率 2.1%[36]，可能原因是歐洲公眾對 MRSA 的認識更高且采取了控制 MRSA 的公共衛生措施。
納入研究提示，我國香港地區較大陸地區相比，其檢出率低，可能與香港（2003～2009 年）已在日托中心及幼兒園實施大規模的手部公共衛生運動有關[37]。不同研究人群的分析結果顯示：有動物接觸人群的 MRSA 合并檢出率（28%）高于社區居民的檢出率（5%），可能與家畜攜帶的 MRSA（LA-MRSA）傳染給人類有關，提示職業性接觸動物可能是 MRSA 傳播的原因之一。除此之外，醫務人員的 MRSA 檢出率也高于社區居民的檢出率，可能是因為在醫療環境中 SA 的反復暴露使得醫務人員更頻繁地被定植。Dulon 等[38]研究結果也表明，護理人員患 MRSA 的風險更高。兒童人群的 MRSA 檢出率高于社區居民，可能原因是日托中心及幼兒園的環境擁擠、衛生條件相對落后導致兒童接觸 MRSA 更頻繁。
本研究首次系統地報道了中國健康人群 MRSA 的檢出率情況，所有納入研究均為較高質量的 MRSA 流行病學調查。但本研究仍存在不少局限性：① 納入研究存在顯著異質性，而 Meta 回歸未發現異質性來源，亞組分析也未顯著降低研究間異質性，考慮 MRSA 的不同鑒定方法、所包含研究人群抗生素使用的歷史及既往患病情況可能是導致異質性的原因；② 本研究僅關注鼻咽部定植，然而 Bitterman 等[39]表明應采用多個位點檢測 MRSA 攜帶狀態；③ 由于原始研究調查地點的限制，不能分別獲得社區獲得性 MRSA（CA-MRSA）和醫院獲得性 MRSA（HA-MRSA）的檢出率；④ 符合條件納入的研究主要在級別較高的綜合性醫院開展，有一定偏向性，并且研究地區分布不均，主要集中在北京、上海、廣州、成都、沈陽、濟南等較大城市，可能無法代表中國所有地區的健康人群；⑤ 漏斗圖和 Egger 檢驗、Begger 檢驗提示可能存在發表偏倚，考慮由于權威專家參與的試驗研究及多中心研究更易發表，而陰性結果的研究不易發表所致，也可能導致 MRSA 檢出率被高估。
綜上所述，中國健康人群的 MRSA 檢出率約為 13.9%，醫務人員、兒童、與動物有接觸的人群需要更嚴格的 MRSA 預防措施，有效預防和控制 MRSA 具有非常重要的意義。本研究的樣本量相對較大，研究結果較為穩定可靠，但仍存在發表偏倚。未來仍需要更大樣本量、多中心、高質量的調查進一步確證中國健康人群 MRSA 的檢出率情況。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
