引用本文： 詹銳, 湯紹輝. 辣椒攝入與胃癌發病風險關系的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1030-1036. doi: 10.7507/1672-2531.201707069 復制
胃癌是指發生在胃黏膜上皮組織的惡性腫瘤，是最常見的惡性腫瘤之一。雖然我國胃癌的發病率呈下降趨勢，但每年仍有約 40 萬例新發胃癌病例，死亡約 35 萬例，新發和死亡胃癌病例均占世界的 40%[1]。胃癌的發生是多因素參與、多步驟演變的過程，與人口學、生活飲食、遺傳基因、感染和環境因素等密不可分[2]。辣椒是一種常見的蔬菜及調味料，印度、西班牙、墨西哥、埃及、摩洛哥、津巴布韋等國因地理及氣候原因適合辣椒種植，當地居民均喜食辣。此外南美洲的巴西、智利、秘魯等國是辣椒的發源地，也有著深厚的嗜辣文化[3]。辣椒自從傳入中國后廣受歡迎，我國辣椒產量和消費量現居世界第一，許多省份人民均喜食辣[4]。因此辣椒與人類健康的關系備受關注。癌癥是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，胃癌位居癌癥死因的第二位。辣椒與胃癌發病風險的關系一直存在爭論。Stefani 等[5]研究顯示辣椒可降低胃癌的發病風險，但 Lee 等[6]則發現辣椒可增加胃癌的發病風險。鑒于此，本研究全面檢索國內外已經發表的有關辣椒與胃癌發病關系的流行病學研究，系統評價二者之間的關系，以期為胃癌危險因素評估和防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外已公開發表的辣椒與胃癌發病風險的流行病學研究，包括隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
>18 歲的成年人群。
1.1.3 暴露因素
有無食用辣椒及食用數量。
1.1.4 結局指標
胃癌發生率。
1.1.5 排除標準
① 文獻提及辣椒與胃癌發病的關系，但沒有單獨列出效應指標；②動物實驗、摘要、綜述、病例報告和重復發表的文獻；③原始數據不全或未能提取原始數據者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Wed of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集辣椒攝入與胃癌發病風險關系的流行病學研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻，并對綜述性文獻進行二次檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：辣椒、飲食、生活方式、胃癌、發病風險、影響因素、流行病學。英文檢索詞包括：pepper、chili、capsicum、paprika、food、diet、stomach neoplasms、stomach cancer、gastric cancer、gastric neoplasm、risk、effect、prevalence。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 研究對象的基本特征，包括地區、納入例數、食用辣椒量等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立使用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）[7]評價納入隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 435 篇，經過逐層篩選，最終納入 18 個研究，包括 17 個病例-對照研究[5, 6, 8-19, 21-23]和 1 個隊列研究[20]，共 13 142 例研究對象。將納入研究分為辣椒食用量分級組（11 個研究）[6, 8-17]和辣椒食用量不分級組（7 個研究）[5, 18-23]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 及表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 辣椒食用量分級組
有 11 個研究[6, 8-17]報道了中至大量食用辣椒與胃癌發生的關系，隨機效應模型的 Meta 分析結果顯示：中至大量食用辣椒與胃癌的發病風險有關［OR=1.55，95%CI（1.13，2.14），P=0.008］（圖 2）。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。10 個研究[6, 9-17]報道了少量食用辣椒與胃癌發生的關系，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：少量食用辣椒與胃癌的發生無統計學相關性［OR=0.63，95%CI（0.26，1.50），P=0.297］。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。
圖2
中至大量食用辣椒與胃癌發病風險關系的 Meta 分析
2.3.2 辣椒食用量不分級組
共納入 7 個研究[5, 18-23]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：食用辣椒與胃癌的發病風險有關［OR=1.37，95%CI（1.09，1.74），P=0.008］（圖 3）。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。
圖3
非定量組食用辣椒與胃癌發病關系的 Meta 分析
2.3.3 亞組分析結果
我們對不同人群進行亞組分析（共 5 個研究[5, 6, 8, 9, 17]）。結果顯示：亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌的發生顯著相關［OR=2.24，95%CI（1.88，2.67），P=0.005］（圖 4）；而少量食用辣椒與胃癌的發病風險無相關性［OR=0.62，95%CI（0.33，1.18），P=0.144］。
圖4
亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌發病關系的 Meta 分析
2.3.4 發表偏倚
采用漏斗圖對中至大量食用辣椒與胃癌發病風險相關性的研究進行發表偏倚分析，結果顯示納入研究左右對稱分布（圖 5），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖5
中至大量食用辣椒與胃癌發病風險的漏斗圖
3 討論
辣椒是一種起源于中美洲、南美洲的墨西哥、秘魯等國的農作物，不僅是新鮮的蔬菜，更是調味佳品、重要的天然色素、制藥原料和其他工業原料[3]。隨著人們對辣椒食用與開發價值認識的不斷提高，辣椒及其制品在國際市場上十分走俏，迅速發展成為全世界消費量最大的蔬菜之一。地球上辣椒生長分布最多的地區連成一條辣椒帶：東起亞洲朝鮮，經我國中南部，向南經泰國到印尼，向西經緬甸、孟加拉、印度、西亞諸國、非洲北部國家到大西洋東岸諸國。在這條辣椒帶上的各國居民大多喜食辣椒，是世界有名的“辣椒食用帶”[24]。目前全世界超過三分之二的國家種植和食用辣椒，食辣人群比重已超過 20%，全球辣椒和辣椒制品多達 1 000 余種。我國是辣椒生產與消費大國，辣椒是僅次于大白菜的第二大蔬菜作物，我國人民多喜食辣，特別是四川、湖南、重慶、湖北、陜西等地。近年來由于人口的流動也使得東南沿海這一忌辣清淡區逐步向微辣區轉變[25]。
辣椒與健康的關系長期以來備受世人關注。2015 年發表的一個有關辣椒與健康的隊列研究[26]發現吃辣比不吃辣的死亡率下降，其中每周 1～2 天吃辣的人死亡率下降 10%，每周 3～7 天吃辣的人死亡率下降 14%。Singletary[27]的研究則發現辣椒可減輕體重和降低血糖，從而改善胰島素抵抗。2004 年 Kim 等[28]發表的一個研究顯示辣椒素可誘導結腸癌細胞凋亡，但 2009 年發表的一個病例-對照研究則顯示辣椒可顯著增加罹患膽囊癌的風險[29]。
胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，位居癌癥死因的第二位，辣椒與胃癌的關系也一直備受關注。Stefani 等[5]和 Goh 等[9]的研究顯示食用辣椒可增加胃癌的發病風險，其機制可能與高濃度辣椒素抑制 NK 細胞的功能相關[30]。但另外一些研究則顯示食用辣椒可降低胃癌發病風險，這可能與辣椒素誘導胃癌細胞凋亡有關[31]。Satyanarayana[32]的研究發現辣椒素可抑制胃酸分泌，促進堿性物質與黏液分泌，增加胃黏膜血流量有助于預防和治愈胃潰瘍，這也可能是辣椒降低胃癌風險的機制之一。此外，Icli 等[33]的研究發現食用辣椒與胃癌發病無明顯相關性。
為探討辣椒與胃癌發病風險的關系，Pabalan 等[34]發表的一個 Meta 分析顯示少量食用辣椒可減少胃癌的發生，而中至大量食用辣椒則促進胃癌的發生。但該研究納入的 10 個研究中并不全為辣椒對胃癌發生影響的數據，其中有 3 個研究[35-37]的暴露因素為食用泡菜。而泡菜的成分復雜，將其納入辣椒對胃癌發病風險影響的 Meta 分析得出的結論難以令人信服。鑒于此，我們檢索了國內外相關文獻，對辣椒與胃癌發病風險的研究進行 Meta 分析。本研究共納入 18 篇文獻，納入文獻的 NOS 評分均≥7 分，文獻質量較高。且納入的研究暴露因素均為辣椒，并針對不同地區人群進一步亞組分析。Meta 分析結果顯示在定量組中，中至大量食用辣椒與胃癌發病風險有關，少量食用辣椒與胃癌發病風險無關；在非定量組，食用辣椒為胃癌發生的危險因素。該結果與 Pabalan 等[34]的結論不完全一致，這可能與對方的研究納入文獻的暴露因素不完全為辣椒和本研究納入的文獻更多所致。進一步亞組分析結果發現，亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌的發生顯著相關。
本研究的局限性：① 納入研究及樣本量不多，納入研究中食用辣椒的量不精確，可能影響結果的準確性；② 尚不能從食用時間、性別、年齡、具體食用辣椒量等方面進一步分析；③ 納入研究以南美州為主，亞洲、歐美等國家研究較少，且沒有非洲的研究，故結果不具有全球代表性，在亞洲人群中的結論也有待更多高質量證據予以證實。④ 在定量組及亞組分析中納入的各個原始研究間的臨床異質性較大，可能與納入的研究對少量、中到大量食用辣椒的定義不同有關，對結果會產生一定的影響。
綜上所述，辣椒攝入與胃癌發生的關系尚不明確，但中至大量食用辣椒可能與胃癌的發病風險相關，特別是在亞洲人群中。
胃癌是指發生在胃黏膜上皮組織的惡性腫瘤，是最常見的惡性腫瘤之一。雖然我國胃癌的發病率呈下降趨勢，但每年仍有約 40 萬例新發胃癌病例，死亡約 35 萬例，新發和死亡胃癌病例均占世界的 40%[1]。胃癌的發生是多因素參與、多步驟演變的過程，與人口學、生活飲食、遺傳基因、感染和環境因素等密不可分[2]。辣椒是一種常見的蔬菜及調味料，印度、西班牙、墨西哥、埃及、摩洛哥、津巴布韋等國因地理及氣候原因適合辣椒種植，當地居民均喜食辣。此外南美洲的巴西、智利、秘魯等國是辣椒的發源地，也有著深厚的嗜辣文化[3]。辣椒自從傳入中國后廣受歡迎，我國辣椒產量和消費量現居世界第一，許多省份人民均喜食辣[4]。因此辣椒與人類健康的關系備受關注。癌癥是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，胃癌位居癌癥死因的第二位。辣椒與胃癌發病風險的關系一直存在爭論。Stefani 等[5]研究顯示辣椒可降低胃癌的發病風險，但 Lee 等[6]則發現辣椒可增加胃癌的發病風險。鑒于此，本研究全面檢索國內外已經發表的有關辣椒與胃癌發病關系的流行病學研究，系統評價二者之間的關系，以期為胃癌危險因素評估和防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外已公開發表的辣椒與胃癌發病風險的流行病學研究，包括隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
>18 歲的成年人群。
1.1.3 暴露因素
有無食用辣椒及食用數量。
1.1.4 結局指標
胃癌發生率。
1.1.5 排除標準
① 文獻提及辣椒與胃癌發病的關系，但沒有單獨列出效應指標；②動物實驗、摘要、綜述、病例報告和重復發表的文獻；③原始數據不全或未能提取原始數據者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Wed of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集辣椒攝入與胃癌發病風險關系的流行病學研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻，并對綜述性文獻進行二次檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：辣椒、飲食、生活方式、胃癌、發病風險、影響因素、流行病學。英文檢索詞包括：pepper、chili、capsicum、paprika、food、diet、stomach neoplasms、stomach cancer、gastric cancer、gastric neoplasm、risk、effect、prevalence。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 研究對象的基本特征，包括地區、納入例數、食用辣椒量等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立使用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）[7]評價納入隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 435 篇，經過逐層篩選，最終納入 18 個研究，包括 17 個病例-對照研究[5, 6, 8-19, 21-23]和 1 個隊列研究[20]，共 13 142 例研究對象。將納入研究分為辣椒食用量分級組（11 個研究）[6, 8-17]和辣椒食用量不分級組（7 個研究）[5, 18-23]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 及表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 辣椒食用量分級組
有 11 個研究[6, 8-17]報道了中至大量食用辣椒與胃癌發生的關系，隨機效應模型的 Meta 分析結果顯示：中至大量食用辣椒與胃癌的發病風險有關［OR=1.55，95%CI（1.13，2.14），P=0.008］（圖 2）。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。10 個研究[6, 9-17]報道了少量食用辣椒與胃癌發生的關系，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：少量食用辣椒與胃癌的發生無統計學相關性［OR=0.63，95%CI（0.26，1.50），P=0.297］。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。
圖2
中至大量食用辣椒與胃癌發病風險關系的 Meta 分析
2.3.2 辣椒食用量不分級組
共納入 7 個研究[5, 18-23]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：食用辣椒與胃癌的發病風險有關［OR=1.37，95%CI（1.09，1.74），P=0.008］（圖 3）。依次剔除單個研究進行敏感性分析，結果均與未剔除時一致。
圖3
非定量組食用辣椒與胃癌發病關系的 Meta 分析
2.3.3 亞組分析結果
我們對不同人群進行亞組分析（共 5 個研究[5, 6, 8, 9, 17]）。結果顯示：亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌的發生顯著相關［OR=2.24，95%CI（1.88，2.67），P=0.005］（圖 4）；而少量食用辣椒與胃癌的發病風險無相關性［OR=0.62，95%CI（0.33，1.18），P=0.144］。
圖4
亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌發病關系的 Meta 分析
2.3.4 發表偏倚
采用漏斗圖對中至大量食用辣椒與胃癌發病風險相關性的研究進行發表偏倚分析，結果顯示納入研究左右對稱分布（圖 5），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖5
中至大量食用辣椒與胃癌發病風險的漏斗圖
3 討論
辣椒是一種起源于中美洲、南美洲的墨西哥、秘魯等國的農作物，不僅是新鮮的蔬菜，更是調味佳品、重要的天然色素、制藥原料和其他工業原料[3]。隨著人們對辣椒食用與開發價值認識的不斷提高，辣椒及其制品在國際市場上十分走俏，迅速發展成為全世界消費量最大的蔬菜之一。地球上辣椒生長分布最多的地區連成一條辣椒帶：東起亞洲朝鮮，經我國中南部，向南經泰國到印尼，向西經緬甸、孟加拉、印度、西亞諸國、非洲北部國家到大西洋東岸諸國。在這條辣椒帶上的各國居民大多喜食辣椒，是世界有名的“辣椒食用帶”[24]。目前全世界超過三分之二的國家種植和食用辣椒，食辣人群比重已超過 20%，全球辣椒和辣椒制品多達 1 000 余種。我國是辣椒生產與消費大國，辣椒是僅次于大白菜的第二大蔬菜作物，我國人民多喜食辣，特別是四川、湖南、重慶、湖北、陜西等地。近年來由于人口的流動也使得東南沿海這一忌辣清淡區逐步向微辣區轉變[25]。
辣椒與健康的關系長期以來備受世人關注。2015 年發表的一個有關辣椒與健康的隊列研究[26]發現吃辣比不吃辣的死亡率下降，其中每周 1～2 天吃辣的人死亡率下降 10%，每周 3～7 天吃辣的人死亡率下降 14%。Singletary[27]的研究則發現辣椒可減輕體重和降低血糖，從而改善胰島素抵抗。2004 年 Kim 等[28]發表的一個研究顯示辣椒素可誘導結腸癌細胞凋亡，但 2009 年發表的一個病例-對照研究則顯示辣椒可顯著增加罹患膽囊癌的風險[29]。
胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，位居癌癥死因的第二位，辣椒與胃癌的關系也一直備受關注。Stefani 等[5]和 Goh 等[9]的研究顯示食用辣椒可增加胃癌的發病風險，其機制可能與高濃度辣椒素抑制 NK 細胞的功能相關[30]。但另外一些研究則顯示食用辣椒可降低胃癌發病風險，這可能與辣椒素誘導胃癌細胞凋亡有關[31]。Satyanarayana[32]的研究發現辣椒素可抑制胃酸分泌，促進堿性物質與黏液分泌，增加胃黏膜血流量有助于預防和治愈胃潰瘍，這也可能是辣椒降低胃癌風險的機制之一。此外，Icli 等[33]的研究發現食用辣椒與胃癌發病無明顯相關性。
為探討辣椒與胃癌發病風險的關系，Pabalan 等[34]發表的一個 Meta 分析顯示少量食用辣椒可減少胃癌的發生，而中至大量食用辣椒則促進胃癌的發生。但該研究納入的 10 個研究中并不全為辣椒對胃癌發生影響的數據，其中有 3 個研究[35-37]的暴露因素為食用泡菜。而泡菜的成分復雜，將其納入辣椒對胃癌發病風險影響的 Meta 分析得出的結論難以令人信服。鑒于此，我們檢索了國內外相關文獻，對辣椒與胃癌發病風險的研究進行 Meta 分析。本研究共納入 18 篇文獻，納入文獻的 NOS 評分均≥7 分，文獻質量較高。且納入的研究暴露因素均為辣椒，并針對不同地區人群進一步亞組分析。Meta 分析結果顯示在定量組中，中至大量食用辣椒與胃癌發病風險有關，少量食用辣椒與胃癌發病風險無關；在非定量組，食用辣椒為胃癌發生的危險因素。該結果與 Pabalan 等[34]的結論不完全一致，這可能與對方的研究納入文獻的暴露因素不完全為辣椒和本研究納入的文獻更多所致。進一步亞組分析結果發現，亞洲人群中至大量食用辣椒與胃癌的發生顯著相關。
本研究的局限性：① 納入研究及樣本量不多，納入研究中食用辣椒的量不精確，可能影響結果的準確性；② 尚不能從食用時間、性別、年齡、具體食用辣椒量等方面進一步分析；③ 納入研究以南美州為主，亞洲、歐美等國家研究較少，且沒有非洲的研究，故結果不具有全球代表性，在亞洲人群中的結論也有待更多高質量證據予以證實。④ 在定量組及亞組分析中納入的各個原始研究間的臨床異質性較大，可能與納入的研究對少量、中到大量食用辣椒的定義不同有關，對結果會產生一定的影響。
綜上所述，辣椒攝入與胃癌發生的關系尚不明確，但中至大量食用辣椒可能與胃癌的發病風險相關，特別是在亞洲人群中。
