引用本文： 張文瑞, 高媛, 卜寧, 趙敏, 王鴿, 阮珍, 沙保勇, 高巍. 腎移植術后他克莫司與環孢素 A 治療有效性和安全性比較的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1063-1069. doi: 10.7507/1672-2531.201902011 復制
腎移植是大多數終末期腎衰竭患者的最佳腎臟替代療法[1]。但腎移植術后長期應用免疫抑制劑可使患者感染和惡性腫瘤的發生風險增加。腎移植術后以非黑色素瘤皮膚癌為代表的惡性腫瘤發病率為 44%，以尿路感染為主要表現的感染性并發癥發生率為 77%[2-5]。研究顯示腎移植后患者可不同程度出現高血脂病、糖尿病、高血壓、電解質紊亂、惡心嘔吐等癥狀，嚴重影響患者術后生活質量[6]。在器官嚴重短缺的情況下，如何減少腎移植術后排斥反應及并發癥的發生，對腎移植患者預后具有重要意義。腎移植術后免疫抑制治療以鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）為主。他克莫司（tacrolimus，TAC）與環孢素 A（cyclosporine A，CsA）是 CNIs 的代表藥物[6-9]。目前有多個腎移植后比較 TAC 及 CsA 治療的研究，但指標并不一致，其安全性及有效性結果也報道不一[8, 10]。為客觀評價腎移植術后 TAC 與 CsA 治療的療效和安全性，本研究全面檢索國內外相關研究并進行 Meta 分析，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
以 TAC 或 CsA 作為免疫抑制治療至少 6 個月的腎移植術后患者，其年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 TAC；對照組：使用 CsA。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 腎小球濾過率；② 急性排斥反應發生率；③ 血脂異常發生率；④ 糖尿病發生率；⑤ 高血壓發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得摘要或全文；③ 原始研究數據不能提取的研究；④ 結局指標不符；⑤ 綜述、摘要等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集腎移植術后 TAC 與 CsA 治療有效性和安全性比較的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：tacrolimus、ciclosporin A、renal transplant、kidney transplant、renal function、renal function、kidney function、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：腎移植術、他克莫司、環孢素 A、腎功能、隨機對照試驗等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 190 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[11-22]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 急性排斥反應發生率
共納入 6 個RCT[11, 14, 15, 17-19]，包括 1 842 例患者，其中 TAC 組 935 例，CsA 組 907 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 6 個月，TAC 組患者急性排斥反應的發生率低于 CsA 組［RR=0.61，95%CI（0.50，0.74），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療急性排斥反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 腎小球濾過率
共納入 4 個 RCT[15, 17, 19, 20]，包括 618 例患者，其中 TAC 組 328 例，CsA 組 290 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者腎小球濾過率高于 CsA 組［MD=4.20，95%CI（1.07，7.34），P=0.009］（圖 3）。
圖3
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療腎小球濾過率比較的 Meta 分析
2.3.3 血脂異常發生率
共納入 3 個 RCT[12, 13, 22]，包括 1 158 例患者，其中 TAC 組 590 例，CsA 組 568 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者血脂異常的發生率低于 CsA 組［RR=0.46，95%CI（0.27，0.80），P=0.006］（圖 4）。
圖4
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療血脂異常發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 糖尿病發生率
共納入 6 個 RCT[13, 15, 16, 20-22]，包括 1 596 例患者，其中 TAC 組 769 例，CsA 組 827 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者糖尿病的發生率高于 CsA 組［RR=1.36，95%CI（1.12，1.65），P=0.002］（圖 5）。
圖5
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療糖尿病發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 高血壓發生率
共納入 4 個 RCT[13, 14, 21, 22]，包括 1 145 例患者，其中 TAC 組 558 例，CsA 組 587 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，兩組腎移植術后高血壓發生率的差異無統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.69，1.17），P=0.43］（圖 6）。
圖6
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療高血壓發生率比較的 Meta 分析
3 討論
器官移植在醫療事業中占據重要地位，臨床上腎移植技術的日趨成熟，與免疫抑制治療的巨大改變密不可分。目前，降低排斥反應發生率與免疫抑制相關的并發癥發生率逐漸成為移植治療的主要挑戰[23]。腎移植排斥反應是移植腎與受體產生免疫病理反應所致病癥。由于供體、受體遺傳背景的差異，若不使用免疫抑制劑，移植腎可能被體內淋巴細胞為主的免疫活性細胞和抗體攻擊而出現排斥反應[23]。急性排斥反應一般在術后 1 周到 3 個月內發生。臨床表現為腎腫脹壓痛、發熱、乏力、尿量減少、體重增加及血壓升高。生化檢查顯示血肌酐及尿素氮水平升高、內生肌酐清除率降低、尿蛋白和紅、白細胞增多。彩色多普勒超聲檢查可發現腎腫大、血管阻力增加。腎掃描發現腎血流量減少等[23, 24]。降低腎移植術后排斥反應及并發癥的發生，能最大限度地提高腎移植患者生存質量。
CNIs 是腎移植術后免疫抑制治療的基礎治療藥物，該藥物能有效地預防移植受者發生排斥反應，能誘導受體對移植器官產生相應的免疫耐受性，維持器官正常功能[6, 9]。TAC 與 CsA 是 CNIs 的代表藥物。TAC 又名 FK506，是從鏈霉菌屬中分離出的發酵產物，其化學結構屬 23 元大環內酯類抗生素，為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放，全面抑制 T 淋巴細胞的作用。臨床試驗表明，TAC 在肝、腎等移植中具有良好的療效。CsA 是由 11 個氨基酸組成的環狀多肽，是土壤中一種真菌的活性代謝物。1978 年英國首次將 CsA 應用于臨床腎移植，此后 CsA 又用于肝、心、肺、胰腺、骨髓等器官的移植，均取得令人滿意的效果，能明顯提高患者的生存率[2-4]。多項臨床研究表明[7, 8, 25, 26]，TAC 能夠更快地促進患者的康復，治療效果較 CsA 顯著，且能夠減輕患者的不良反應，但尚未對該結論達成共識。
本研究結果表明，與 CsA 組相比，TAC 組腎小球濾過率更高，可明顯改善患者腎功能，提高治療效果；急性排斥反應發生率更低，可減少腎功能損害和移植腎的壞死，這與既往 Meta 分析結果相似[27, 28]。本研究還發現 TAC 組血脂異常發生率較低，可降低心腦血管疾病風險。但 CNIs 類藥物有抑制胰島素分泌的作用，故可能導致患者血糖升高，本研究結果也顯示 TAC 組糖尿病發生率更高，可能導致機體組織代謝損傷，但其可能的原因尚不明確，有待進一步研究。此外，腎移植術后高血壓發生率較高，是影響患者生存的危險因素之一。本研究結果顯示，腎移植術后兩組高血壓發生率無明顯差異。以上證據表明 TAC 腎移植術后不良反應發生率更低，可能是更好的腎移植術后治療藥物。
本研究的局限性：① 納入文獻多為英文，中文文獻較少，可能存在潛在的語言偏倚；② 納入研究總體質量較高，但仍有部分 RCT 未具體描述分配隱藏和雙盲的方法，可能存在實施偏倚和測量偏倚；③ 受納入研究的數據限制，未能對不同年齡段的患者進行分層分析；④ 所有納入研究均為已發表文獻，未能納入灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，與 CsA 相比，TAC 能有效減輕腎移植患者的急性排斥反應，降低藥物對患者的損害，提高臨床療效，促進機體早期恢復。但 TAC 治療會導致糖尿病的發生率增高，提示臨床治療過程中，應加強對血糖的監測和預防糖尿病的發生。此外，加強對血壓的監測和控制，也是臨床工作的重點。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
腎移植是大多數終末期腎衰竭患者的最佳腎臟替代療法[1]。但腎移植術后長期應用免疫抑制劑可使患者感染和惡性腫瘤的發生風險增加。腎移植術后以非黑色素瘤皮膚癌為代表的惡性腫瘤發病率為 44%，以尿路感染為主要表現的感染性并發癥發生率為 77%[2-5]。研究顯示腎移植后患者可不同程度出現高血脂病、糖尿病、高血壓、電解質紊亂、惡心嘔吐等癥狀，嚴重影響患者術后生活質量[6]。在器官嚴重短缺的情況下，如何減少腎移植術后排斥反應及并發癥的發生，對腎移植患者預后具有重要意義。腎移植術后免疫抑制治療以鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）為主。他克莫司（tacrolimus，TAC）與環孢素 A（cyclosporine A，CsA）是 CNIs 的代表藥物[6-9]。目前有多個腎移植后比較 TAC 及 CsA 治療的研究，但指標并不一致，其安全性及有效性結果也報道不一[8, 10]。為客觀評價腎移植術后 TAC 與 CsA 治療的療效和安全性，本研究全面檢索國內外相關研究并進行 Meta 分析，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
以 TAC 或 CsA 作為免疫抑制治療至少 6 個月的腎移植術后患者，其年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 TAC；對照組：使用 CsA。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 腎小球濾過率；② 急性排斥反應發生率；③ 血脂異常發生率；④ 糖尿病發生率；⑤ 高血壓發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得摘要或全文；③ 原始研究數據不能提取的研究；④ 結局指標不符；⑤ 綜述、摘要等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集腎移植術后 TAC 與 CsA 治療有效性和安全性比較的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：tacrolimus、ciclosporin A、renal transplant、kidney transplant、renal function、renal function、kidney function、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：腎移植術、他克莫司、環孢素 A、腎功能、隨機對照試驗等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 190 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[11-22]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 急性排斥反應發生率
共納入 6 個RCT[11, 14, 15, 17-19]，包括 1 842 例患者，其中 TAC 組 935 例，CsA 組 907 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 6 個月，TAC 組患者急性排斥反應的發生率低于 CsA 組［RR=0.61，95%CI（0.50，0.74），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療急性排斥反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 腎小球濾過率
共納入 4 個 RCT[15, 17, 19, 20]，包括 618 例患者，其中 TAC 組 328 例，CsA 組 290 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者腎小球濾過率高于 CsA 組［MD=4.20，95%CI（1.07，7.34），P=0.009］（圖 3）。
圖3
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療腎小球濾過率比較的 Meta 分析
2.3.3 血脂異常發生率
共納入 3 個 RCT[12, 13, 22]，包括 1 158 例患者，其中 TAC 組 590 例，CsA 組 568 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者血脂異常的發生率低于 CsA 組［RR=0.46，95%CI（0.27，0.80），P=0.006］（圖 4）。
圖4
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療血脂異常發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 糖尿病發生率
共納入 6 個 RCT[13, 15, 16, 20-22]，包括 1 596 例患者，其中 TAC 組 769 例，CsA 組 827 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，TAC 組患者糖尿病的發生率高于 CsA 組［RR=1.36，95%CI（1.12，1.65），P=0.002］（圖 5）。
圖5
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療糖尿病發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 高血壓發生率
共納入 4 個 RCT[13, 14, 21, 22]，包括 1 145 例患者，其中 TAC 組 558 例，CsA 組 587 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：腎移植術后 12 個月，兩組腎移植術后高血壓發生率的差異無統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.69，1.17），P=0.43］（圖 6）。
圖6
腎移植術后 TAC 和 CsA 治療高血壓發生率比較的 Meta 分析
3 討論
器官移植在醫療事業中占據重要地位，臨床上腎移植技術的日趨成熟，與免疫抑制治療的巨大改變密不可分。目前，降低排斥反應發生率與免疫抑制相關的并發癥發生率逐漸成為移植治療的主要挑戰[23]。腎移植排斥反應是移植腎與受體產生免疫病理反應所致病癥。由于供體、受體遺傳背景的差異，若不使用免疫抑制劑，移植腎可能被體內淋巴細胞為主的免疫活性細胞和抗體攻擊而出現排斥反應[23]。急性排斥反應一般在術后 1 周到 3 個月內發生。臨床表現為腎腫脹壓痛、發熱、乏力、尿量減少、體重增加及血壓升高。生化檢查顯示血肌酐及尿素氮水平升高、內生肌酐清除率降低、尿蛋白和紅、白細胞增多。彩色多普勒超聲檢查可發現腎腫大、血管阻力增加。腎掃描發現腎血流量減少等[23, 24]。降低腎移植術后排斥反應及并發癥的發生，能最大限度地提高腎移植患者生存質量。
CNIs 是腎移植術后免疫抑制治療的基礎治療藥物，該藥物能有效地預防移植受者發生排斥反應，能誘導受體對移植器官產生相應的免疫耐受性，維持器官正常功能[6, 9]。TAC 與 CsA 是 CNIs 的代表藥物。TAC 又名 FK506，是從鏈霉菌屬中分離出的發酵產物，其化學結構屬 23 元大環內酯類抗生素，為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放，全面抑制 T 淋巴細胞的作用。臨床試驗表明，TAC 在肝、腎等移植中具有良好的療效。CsA 是由 11 個氨基酸組成的環狀多肽，是土壤中一種真菌的活性代謝物。1978 年英國首次將 CsA 應用于臨床腎移植，此后 CsA 又用于肝、心、肺、胰腺、骨髓等器官的移植，均取得令人滿意的效果，能明顯提高患者的生存率[2-4]。多項臨床研究表明[7, 8, 25, 26]，TAC 能夠更快地促進患者的康復，治療效果較 CsA 顯著，且能夠減輕患者的不良反應，但尚未對該結論達成共識。
本研究結果表明，與 CsA 組相比，TAC 組腎小球濾過率更高，可明顯改善患者腎功能，提高治療效果；急性排斥反應發生率更低，可減少腎功能損害和移植腎的壞死，這與既往 Meta 分析結果相似[27, 28]。本研究還發現 TAC 組血脂異常發生率較低，可降低心腦血管疾病風險。但 CNIs 類藥物有抑制胰島素分泌的作用，故可能導致患者血糖升高，本研究結果也顯示 TAC 組糖尿病發生率更高，可能導致機體組織代謝損傷，但其可能的原因尚不明確，有待進一步研究。此外，腎移植術后高血壓發生率較高，是影響患者生存的危險因素之一。本研究結果顯示，腎移植術后兩組高血壓發生率無明顯差異。以上證據表明 TAC 腎移植術后不良反應發生率更低，可能是更好的腎移植術后治療藥物。
本研究的局限性：① 納入文獻多為英文，中文文獻較少，可能存在潛在的語言偏倚；② 納入研究總體質量較高，但仍有部分 RCT 未具體描述分配隱藏和雙盲的方法，可能存在實施偏倚和測量偏倚；③ 受納入研究的數據限制，未能對不同年齡段的患者進行分層分析；④ 所有納入研究均為已發表文獻，未能納入灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，與 CsA 相比，TAC 能有效減輕腎移植患者的急性排斥反應，降低藥物對患者的損害，提高臨床療效，促進機體早期恢復。但 TAC 治療會導致糖尿病的發生率增高，提示臨床治療過程中，應加強對血糖的監測和預防糖尿病的發生。此外，加強對血壓的監測和控制，也是臨床工作的重點。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
