引用本文： 郭偉, 郭翔, 朱瀾瀾, 呂佳, 胡平成. 口服藥物治療女性單純性下尿路感染有效性和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1051-1062. doi: 10.7507/1672-2531.201812134 復制
尿路感染（urinary tract infection，UTI）是成人最常見的細菌感染性疾病之一，大約一半女性在其一生中至少發生一次 UTI[1]。在臨床實踐中，UTI 是抗菌藥物應用第二大常見病因[2]。Zalmanovici 等[3]對甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）、β-內酰胺類、氟喹諾酮類和呋喃妥因 4 類抗菌藥用于女性急性下尿路感染（lower urinary tract infection，LUTI）進行了 Meta 分析。Falagas 等[4]對磷霉素與其他抗菌藥物比較治療 LUTI 的效果進行了 Meta 分析。但已有 Meta 分析均基于傳統的頻率法兩兩比較，某些藥物成對比較時可納入研究少，合并效應結果不穩定。近幾年來，歐洲一些國家開展了非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）對比抗菌藥物用于治療急性 LUTI 的隨機對照試驗（RCT），以尋求替代藥物，減少抗生素的使用，延緩細菌耐藥性的進程。
基于此，本研究旨在全面搜集 NSAIDS、喹諾酮、呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、頭孢菌素和青霉素（碳烯青霉素除外）七類藥物應用于女性急性單純性 LUTI 的 RCT，對其療效和安全性進行貝葉斯模型網狀 Meta 分析，給出當前口服藥物治療女性急性單純性 LUTI 療效和安全性的可能排序，以期為臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
非妊娠或哺乳期成年女性，臨床診斷為急性 LUTI，表現為排尿困難、尿頻或尿急等典型癥狀。
1.1.3 干預措施
試驗組與對照組干預措施均為口服藥物，包括：喹諾酮、呋喃類、TMP-SMZ、磷霉素、青霉素、頭孢菌素和 NSAIDS 七類。雙臂 RCT 兩組治療措施為非同類口服藥物，多臂 RCT 中至少有兩組為非同類藥物（如三臂 RCT 中有兩組使用相同藥物，僅劑量不同，則參照 Zalmanovici 等[3]的方法，將兩組資料合并為一組，在網狀 Meta 分析時視為雙臂 RCT）。
1.1.4 結局指標
① 短期臨床治愈（short-term clinical cure，StCC）率：患者 15 天內（以開始接受藥物治療日期為第一天）尿道癥狀消失；② 短期細菌學治愈（short-term bacteriological cure，StBC）率：15 天內，入組時中段尿細菌培養結果為陽性的患者再次檢測時轉為陰性；③ 不良反應（adverse effect，AE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 納入患者中超過 10% 具有腎盂腎炎表現（如體溫>38℃）或復雜性 UTI（如伴有尿結石或尿路梗阻，或同時合并糖尿病、高血壓或免疫低下等病癥）特征；② 在 15 天內第一次隨訪時，失訪人數超過 30% 的研究；③ 重復發表或數據無法提取的研究；④ 摘要或綜述。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集有關口服藥物治療女性急性單純性 LUTI 有效性和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫到 2018 年 11 月。同時追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：urinary tract infection、bacteriuria、uti、utis、cystitis、pyuria、randomized controlled trial、anti-infective agents、anti-inflammatory agents 等；中文檢索詞包括：泌尿道感染、膀胱炎、尿路感染、隨機對照試驗、抗感染藥、抗炎藥、非甾類等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 隨訪的時段。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入文獻的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
使用 R 3.5.1 軟件中“gemtc”程序包調用 JAGS 軟件，首先對各項結局指標構建的網狀模型進行異質性和一致性假設檢驗，結合全局網狀模型 I2 值判斷異質性[5]，運用節點拆分法，探討成對比較藥物中直接和間接比較的差異[6]，并給出不一致性假設檢驗的 P 值，根據模型異質性/不一致性的程度采取相應網狀 Meta 分析方法，見表 1。網狀 Meta 分析中設定迭代次數 100 000 次，其中前 50 000 次為退火以消除初始值的影響。合并效應指標為相對危險度（risk ratio，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。然后繪制杠桿效應圖評價模型的擬合程度。最后繪制排序概率圖，預測各口服藥物療效及安全性優劣。
表1
網狀 Meta 分析方法
使用 STATA 15.0 軟件繪制網狀關系圖和進行頭對頭 Meta 分析，采用 I2 判斷頭對頭 Meta 分析的異質性，若 I2≤50%，采用固定效應模型，否則，選用隨機效應模型，合并效應指標為 RR 及其 95%CI。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢先獲得 5 751 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 38 個 RCT進行網狀 Meta 分析[7-44]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 2 和表 3。結局指標網狀關系見圖 2，圖形中頂點大小表示藥物被研究次數，兩點直線相連表示藥物之間有直接比較，直線粗細代表比較次數多少。偏倚風險評價見表 4。
表2
納入雙臂 RCT 的基本特征
表3
納入多臂 RCT 的基本特征
圖2
七種口服藥物治療急性下尿路感染各結局指標的網狀關系圖
A：喹諾酮；B：呋喃類；C：TMP_SMZ；D：磷霉素；E：青霉素；F：頭孢菌素；G：NSAIDS。
表4
納入研究的偏倚風險評價表
2.3 納入研究異質性和一致性檢驗
三個結局指標的全局異質性檢驗結果見表 5，一致性檢驗結果見表 6（ns.P 值）。報告“StCC”結局的研究所構建的網狀模型異質性較大，重新核對納入研究的基線特征，未發現明顯差異。其異質性也并非來源于模型不一致性，ns.P 值顯示直接和間接比較無明顯不一致性，采用 GeMTC 軟件分析其閉環網絡，各閉環網絡亦無明顯不一致性。因此，尚不能確定其異質性來源，采用隨機效應線性模型對其進行網狀 Meta 分析。其他結局指標的異質性較小、一致性較好，故采用固定效應線性模型進行網狀 Meta 分析。
表5
各結局指標全局異質性檢驗結果
表6
Meta 分析結果匯總表
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 StCC 率
共納入 24 個 RCT[7-9,11,16,18-22,24,25,27,29-31,33,35-37,41-44]。隨機效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮［RR=1.24，95%CI（1.11，1.37）］、呋喃妥因［RR=1.21，95%CI（1.06，1.37）］、TMP-SMZ［RR=1.20，95%CI（1.06，1.35）］、磷霉素［RR=1.17，95%CI（1.04，1.31）］和青霉素［RR=1.18，95%CI（1.05，1.33）］均優于 NSAIDS，差異有統計學意義。其他藥物兩兩之間比較的差異無統計學意義。
2.4.2 StBC 率
共納入 32 個 RCT[7,10-13,15-20,23,24,26-44]。固定效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮優于磷霉素［RR=1.07，95%CI（1.03，1.12）］、青霉素［RR=1.18，95%CI（1.13，1.23）］和頭孢菌素［RR=1.13，95%CI（1.08，1.19）］；呋喃妥因優于青霉素［RR=1.15，95%CI（1.08，1.21）］和頭孢菌素［RR=1.10，95%CI（1.04，1.17）］；TMP-SMZ 優于青霉素［RR=1.15，95%CI（1.09，1.21）］和頭孢菌素［RR=1.11，95%CI（1.04，1.16）］；磷霉素優于青霉素［RR=1.10，95%CI（1.04，1.16）］。其余兩兩之間比較的差異無統計學意義。
2.4.3 AE 發生率
共納入 33 個 RCT[7-14,16-23,25-34,36,37,40-44]。固定效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮 AE 發生率低于呋喃妥因［RR=0.83，95%CI（0.70，0.98）］、TMP-SMZ［RR=0.88，95%CI（0.78，0.99）］和磷霉素［RR=0.74，95%CI（0.59，0.93）］；磷霉素高于青霉素［RR=1.33，95%CI（1.01，1.74）］和 NSAIDS［RR=1.46，95%CI（1.11，1.92）］。其余所有藥物兩兩之間比較的差異均無統計學意義（P<0.05）。
2.5 杠桿效應圖
三項結局指標的杠桿效應圖結果顯示，結局指標“StCC 率”的研究共有 50 個研究臂，其中 0 個研究臂在曲線 χ2+γ=3 外；結局指標“StBC 率”68 個研究臂和“AE 發生率”70 個研究臂中分別有 1 個和 2 個研究臂在曲線 χ2+γ=3 外；說明本次網狀 Meta 分析模型擬合較好。
2.6 藥物療效及安全性排序
繪制排序概率圖評價七種口服藥物的療效性及安全性，療效和安全性最佳的可能性排序為：① StCC 率：喹諾酮、呋喃妥因或 TMP-SMZ、磷霉素或青霉素、頭孢菌素、NSAIDS；② StBC 率：喹諾酮、呋喃妥因或 TMP-SMZ、磷霉素、頭孢菌素、青霉素；③ AE 發生率：NSAIDS、喹諾酮、青霉素、TMP-SMZ、頭孢菌素、呋喃妥因、磷霉素。結果見圖 3。
圖3
七種藥物治療 LUTI 療效和安全性最佳概率排序結果
3 討論
LUTI 最常見的原因是細菌感染，75%～95% 由致病性大腸埃希菌引起[45]，女性患病風險大約是男性的 50 倍[46]。盡管單純性 LUTI 通常具有自限性，但 Falagas 等[47]指出，相比安慰劑，應用抗菌藥物治療可以更快緩解癥狀和有效清除致病菌。已有 Meta 分析[3,4]在兩兩比較藥物有效性和安全性時，大多只納入 2～3 個 RCT，研究結果穩定性欠佳。且當涉及何種藥物該優先使用時，傳統的 Meta 分析通常由邏輯推斷給出排序，但這種邏輯推斷缺乏穩健的 Meta 分析結果基礎。本研究應用網狀 Meta 分析彌補了納入 RCT 少或無直接比較的不足，同時也納入歐洲國家正在實行臨床試驗的 NSAIDS 到網狀模型中進行綜合比較，為臨床治療急性單純性 LUTI 提供穩定、可靠、具有參考意義的證據。
臨床用藥的主要目的是消除癥狀、提高患者生活質量。有效清除致病菌是防止上行感染和 UTI 復發的關鍵，AE 發生率通常用于評價藥物安全性。本網狀 Meta 分析結果表明，治療由細菌感染所致的 LUTI，NSAIDS 在緩解臨床癥狀上與抗菌藥物相比仍具有一定差異，而在抗菌藥物中，喹諾酮、呋喃妥因和 TMP-SMZ 清除致病菌的能力則優于我國臨床上常用的青霉素和頭孢菌素。本研究還表明，NSAIDS 安全性最高，但 Ingvild 等[22]在其研究中提到，布洛芬是 NSAIDS 中 AE 發生率較低的藥物，因此，NSAIDS 藥物的真實安全性需更多的研究驗證。盡管磷霉素的安全性稍差，但這七種藥物導致的大部分 AE 為頭暈、惡心等輕微反應。根據本 Meta 分析的合并 RR 值和排序圖，七種藥物用于治療急性單純性 LUTI 的最佳用藥次序為：喹諾酮、呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、青霉素或頭孢菌素、NSAIDS。
細菌耐藥率尤其大腸埃希菌耐藥率是治療 LUTI 時需要考慮的問題。2017 年全國細菌耐藥監測報告顯示：大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的全國平均耐藥率高達 51.0%[48]。TMP-SMZ 曾是治療急性 UTI 的一線藥物[49]，但因濫用而引起的高耐藥率導致其已經很少使用[50]。歐洲國家近年來亦發現大腸埃希菌對磷霉素耐藥比率顯著增加[51]。臨床醫生通常按照習慣或經驗治療急性 LUTI[52]，2010 年美國傳染病學會及歐洲微生物學和傳染病學會更新了指南將呋喃妥因和磷霉素定為治療急性無并發癥 LUTI 的一線藥物[52]，但國內治療細菌感染性疾病時過于依賴頭孢菌素和喹諾酮[53]，國際上推薦的呋喃妥因和磷霉素在急性 UTI 中應用未能得到應有重視[54,55]，這可能是國內大腸埃希菌對喹諾酮類藥物耐藥率更高的主要原因之一。本 Meta 分析對國內醫生在治療急性單純性 LUTI 患者時的合理用藥提出一些建議：① 喹諾酮類藥物應謹慎地應用于敏感菌感染所致癥狀較重的急性 UTI 患者；② 需要應用抗菌藥物治療的一般患者，推薦應用呋喃妥因，其他藥物如磷霉素、青霉素或頭孢菌素可作為備用藥物使用；③ 對于癥狀輕微、尿液外觀基本無異常的患者，可嘗試性地使用 NSAIDS 以緩解癥狀，但其應用時應考慮 NSAIDS 其本身的副作用，尤其是對消化系統的損害。
本次研究存在以下局限：① 貝葉斯網狀 Meta 分析是一種較新的方法，其方法學理論還需不斷地完善；② 本次 Meta 分析的結論僅適用于成年非妊娠女性；③ 除喹諾酮類外[56]，同類藥物治療急性單純性 UTI 的同質性（如頭孢菌素中頭孢泊肟和頭孢呋辛酯的療效和安全性是否同質）無文獻研究基礎，為方便計算本研究假定同類藥物同質；④ 納入文獻時間跨度較大，盡管 RCT 隨機分組可大大降低其他因素對試驗結論的影響，但不同時間段細菌耐藥性或用藥習慣對本次 Meta 分析所帶來的偏倚仍需考慮；⑤ 納入文獻全為國外文獻，缺乏國內研究，存在選擇偏倚。
綜上所述，現有證據表明，喹諾酮是治療女性單純性下尿路感染的理想藥物。然而，應考慮不同國家地區細菌耐藥形勢不同導致國內臨床醫生應更改用藥習慣。呋喃妥因應在臨床實踐中優先使用，而青霉素和頭孢菌素或其他抗菌藥物，應當作為備用藥物使用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。同時，國內醫務人員應重視 NSAIDS 等潛在的抗菌藥物替代藥，時刻關注國際上對這些替代藥物的立場，并在臨床實踐工作中盡可能地減少對抗菌藥物的依賴，充分做到臨床合理用藥。
尿路感染（urinary tract infection，UTI）是成人最常見的細菌感染性疾病之一，大約一半女性在其一生中至少發生一次 UTI[1]。在臨床實踐中，UTI 是抗菌藥物應用第二大常見病因[2]。Zalmanovici 等[3]對甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）、β-內酰胺類、氟喹諾酮類和呋喃妥因 4 類抗菌藥用于女性急性下尿路感染（lower urinary tract infection，LUTI）進行了 Meta 分析。Falagas 等[4]對磷霉素與其他抗菌藥物比較治療 LUTI 的效果進行了 Meta 分析。但已有 Meta 分析均基于傳統的頻率法兩兩比較，某些藥物成對比較時可納入研究少，合并效應結果不穩定。近幾年來，歐洲一些國家開展了非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）對比抗菌藥物用于治療急性 LUTI 的隨機對照試驗（RCT），以尋求替代藥物，減少抗生素的使用，延緩細菌耐藥性的進程。
基于此，本研究旨在全面搜集 NSAIDS、喹諾酮、呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、頭孢菌素和青霉素（碳烯青霉素除外）七類藥物應用于女性急性單純性 LUTI 的 RCT，對其療效和安全性進行貝葉斯模型網狀 Meta 分析，給出當前口服藥物治療女性急性單純性 LUTI 療效和安全性的可能排序，以期為臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
非妊娠或哺乳期成年女性，臨床診斷為急性 LUTI，表現為排尿困難、尿頻或尿急等典型癥狀。
1.1.3 干預措施
試驗組與對照組干預措施均為口服藥物，包括：喹諾酮、呋喃類、TMP-SMZ、磷霉素、青霉素、頭孢菌素和 NSAIDS 七類。雙臂 RCT 兩組治療措施為非同類口服藥物，多臂 RCT 中至少有兩組為非同類藥物（如三臂 RCT 中有兩組使用相同藥物，僅劑量不同，則參照 Zalmanovici 等[3]的方法，將兩組資料合并為一組，在網狀 Meta 分析時視為雙臂 RCT）。
1.1.4 結局指標
① 短期臨床治愈（short-term clinical cure，StCC）率：患者 15 天內（以開始接受藥物治療日期為第一天）尿道癥狀消失；② 短期細菌學治愈（short-term bacteriological cure，StBC）率：15 天內，入組時中段尿細菌培養結果為陽性的患者再次檢測時轉為陰性；③ 不良反應（adverse effect，AE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 納入患者中超過 10% 具有腎盂腎炎表現（如體溫>38℃）或復雜性 UTI（如伴有尿結石或尿路梗阻，或同時合并糖尿病、高血壓或免疫低下等病癥）特征；② 在 15 天內第一次隨訪時，失訪人數超過 30% 的研究；③ 重復發表或數據無法提取的研究；④ 摘要或綜述。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集有關口服藥物治療女性急性單純性 LUTI 有效性和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫到 2018 年 11 月。同時追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：urinary tract infection、bacteriuria、uti、utis、cystitis、pyuria、randomized controlled trial、anti-infective agents、anti-inflammatory agents 等；中文檢索詞包括：泌尿道感染、膀胱炎、尿路感染、隨機對照試驗、抗感染藥、抗炎藥、非甾類等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 隨訪的時段。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入文獻的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
使用 R 3.5.1 軟件中“gemtc”程序包調用 JAGS 軟件，首先對各項結局指標構建的網狀模型進行異質性和一致性假設檢驗，結合全局網狀模型 I2 值判斷異質性[5]，運用節點拆分法，探討成對比較藥物中直接和間接比較的差異[6]，并給出不一致性假設檢驗的 P 值，根據模型異質性/不一致性的程度采取相應網狀 Meta 分析方法，見表 1。網狀 Meta 分析中設定迭代次數 100 000 次，其中前 50 000 次為退火以消除初始值的影響。合并效應指標為相對危險度（risk ratio，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。然后繪制杠桿效應圖評價模型的擬合程度。最后繪制排序概率圖，預測各口服藥物療效及安全性優劣。
表1
網狀 Meta 分析方法
使用 STATA 15.0 軟件繪制網狀關系圖和進行頭對頭 Meta 分析，采用 I2 判斷頭對頭 Meta 分析的異質性，若 I2≤50%，采用固定效應模型，否則，選用隨機效應模型，合并效應指標為 RR 及其 95%CI。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢先獲得 5 751 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 38 個 RCT進行網狀 Meta 分析[7-44]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 2 和表 3。結局指標網狀關系見圖 2，圖形中頂點大小表示藥物被研究次數，兩點直線相連表示藥物之間有直接比較，直線粗細代表比較次數多少。偏倚風險評價見表 4。
表2
納入雙臂 RCT 的基本特征
表3
納入多臂 RCT 的基本特征
圖2
七種口服藥物治療急性下尿路感染各結局指標的網狀關系圖
A：喹諾酮；B：呋喃類；C：TMP_SMZ；D：磷霉素；E：青霉素；F：頭孢菌素；G：NSAIDS。
表4
納入研究的偏倚風險評價表
2.3 納入研究異質性和一致性檢驗
三個結局指標的全局異質性檢驗結果見表 5，一致性檢驗結果見表 6（ns.P 值）。報告“StCC”結局的研究所構建的網狀模型異質性較大，重新核對納入研究的基線特征，未發現明顯差異。其異質性也并非來源于模型不一致性，ns.P 值顯示直接和間接比較無明顯不一致性，采用 GeMTC 軟件分析其閉環網絡，各閉環網絡亦無明顯不一致性。因此，尚不能確定其異質性來源，采用隨機效應線性模型對其進行網狀 Meta 分析。其他結局指標的異質性較小、一致性較好，故采用固定效應線性模型進行網狀 Meta 分析。
表5
各結局指標全局異質性檢驗結果
表6
Meta 分析結果匯總表
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 StCC 率
共納入 24 個 RCT[7-9,11,16,18-22,24,25,27,29-31,33,35-37,41-44]。隨機效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮［RR=1.24，95%CI（1.11，1.37）］、呋喃妥因［RR=1.21，95%CI（1.06，1.37）］、TMP-SMZ［RR=1.20，95%CI（1.06，1.35）］、磷霉素［RR=1.17，95%CI（1.04，1.31）］和青霉素［RR=1.18，95%CI（1.05，1.33）］均優于 NSAIDS，差異有統計學意義。其他藥物兩兩之間比較的差異無統計學意義。
2.4.2 StBC 率
共納入 32 個 RCT[7,10-13,15-20,23,24,26-44]。固定效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮優于磷霉素［RR=1.07，95%CI（1.03，1.12）］、青霉素［RR=1.18，95%CI（1.13，1.23）］和頭孢菌素［RR=1.13，95%CI（1.08，1.19）］；呋喃妥因優于青霉素［RR=1.15，95%CI（1.08，1.21）］和頭孢菌素［RR=1.10，95%CI（1.04，1.17）］；TMP-SMZ 優于青霉素［RR=1.15，95%CI（1.09，1.21）］和頭孢菌素［RR=1.11，95%CI（1.04，1.16）］；磷霉素優于青霉素［RR=1.10，95%CI（1.04，1.16）］。其余兩兩之間比較的差異無統計學意義。
2.4.3 AE 發生率
共納入 33 個 RCT[7-14,16-23,25-34,36,37,40-44]。固定效應模型網狀 Meta 分析結果顯示：喹諾酮 AE 發生率低于呋喃妥因［RR=0.83，95%CI（0.70，0.98）］、TMP-SMZ［RR=0.88，95%CI（0.78，0.99）］和磷霉素［RR=0.74，95%CI（0.59，0.93）］；磷霉素高于青霉素［RR=1.33，95%CI（1.01，1.74）］和 NSAIDS［RR=1.46，95%CI（1.11，1.92）］。其余所有藥物兩兩之間比較的差異均無統計學意義（P<0.05）。
2.5 杠桿效應圖
三項結局指標的杠桿效應圖結果顯示，結局指標“StCC 率”的研究共有 50 個研究臂，其中 0 個研究臂在曲線 χ2+γ=3 外；結局指標“StBC 率”68 個研究臂和“AE 發生率”70 個研究臂中分別有 1 個和 2 個研究臂在曲線 χ2+γ=3 外；說明本次網狀 Meta 分析模型擬合較好。
2.6 藥物療效及安全性排序
繪制排序概率圖評價七種口服藥物的療效性及安全性，療效和安全性最佳的可能性排序為：① StCC 率：喹諾酮、呋喃妥因或 TMP-SMZ、磷霉素或青霉素、頭孢菌素、NSAIDS；② StBC 率：喹諾酮、呋喃妥因或 TMP-SMZ、磷霉素、頭孢菌素、青霉素；③ AE 發生率：NSAIDS、喹諾酮、青霉素、TMP-SMZ、頭孢菌素、呋喃妥因、磷霉素。結果見圖 3。
圖3
七種藥物治療 LUTI 療效和安全性最佳概率排序結果
3 討論
LUTI 最常見的原因是細菌感染，75%～95% 由致病性大腸埃希菌引起[45]，女性患病風險大約是男性的 50 倍[46]。盡管單純性 LUTI 通常具有自限性，但 Falagas 等[47]指出，相比安慰劑，應用抗菌藥物治療可以更快緩解癥狀和有效清除致病菌。已有 Meta 分析[3,4]在兩兩比較藥物有效性和安全性時，大多只納入 2～3 個 RCT，研究結果穩定性欠佳。且當涉及何種藥物該優先使用時，傳統的 Meta 分析通常由邏輯推斷給出排序，但這種邏輯推斷缺乏穩健的 Meta 分析結果基礎。本研究應用網狀 Meta 分析彌補了納入 RCT 少或無直接比較的不足，同時也納入歐洲國家正在實行臨床試驗的 NSAIDS 到網狀模型中進行綜合比較，為臨床治療急性單純性 LUTI 提供穩定、可靠、具有參考意義的證據。
臨床用藥的主要目的是消除癥狀、提高患者生活質量。有效清除致病菌是防止上行感染和 UTI 復發的關鍵，AE 發生率通常用于評價藥物安全性。本網狀 Meta 分析結果表明，治療由細菌感染所致的 LUTI，NSAIDS 在緩解臨床癥狀上與抗菌藥物相比仍具有一定差異，而在抗菌藥物中，喹諾酮、呋喃妥因和 TMP-SMZ 清除致病菌的能力則優于我國臨床上常用的青霉素和頭孢菌素。本研究還表明，NSAIDS 安全性最高，但 Ingvild 等[22]在其研究中提到，布洛芬是 NSAIDS 中 AE 發生率較低的藥物，因此，NSAIDS 藥物的真實安全性需更多的研究驗證。盡管磷霉素的安全性稍差，但這七種藥物導致的大部分 AE 為頭暈、惡心等輕微反應。根據本 Meta 分析的合并 RR 值和排序圖，七種藥物用于治療急性單純性 LUTI 的最佳用藥次序為：喹諾酮、呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、青霉素或頭孢菌素、NSAIDS。
細菌耐藥率尤其大腸埃希菌耐藥率是治療 LUTI 時需要考慮的問題。2017 年全國細菌耐藥監測報告顯示：大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的全國平均耐藥率高達 51.0%[48]。TMP-SMZ 曾是治療急性 UTI 的一線藥物[49]，但因濫用而引起的高耐藥率導致其已經很少使用[50]。歐洲國家近年來亦發現大腸埃希菌對磷霉素耐藥比率顯著增加[51]。臨床醫生通常按照習慣或經驗治療急性 LUTI[52]，2010 年美國傳染病學會及歐洲微生物學和傳染病學會更新了指南將呋喃妥因和磷霉素定為治療急性無并發癥 LUTI 的一線藥物[52]，但國內治療細菌感染性疾病時過于依賴頭孢菌素和喹諾酮[53]，國際上推薦的呋喃妥因和磷霉素在急性 UTI 中應用未能得到應有重視[54,55]，這可能是國內大腸埃希菌對喹諾酮類藥物耐藥率更高的主要原因之一。本 Meta 分析對國內醫生在治療急性單純性 LUTI 患者時的合理用藥提出一些建議：① 喹諾酮類藥物應謹慎地應用于敏感菌感染所致癥狀較重的急性 UTI 患者；② 需要應用抗菌藥物治療的一般患者，推薦應用呋喃妥因，其他藥物如磷霉素、青霉素或頭孢菌素可作為備用藥物使用；③ 對于癥狀輕微、尿液外觀基本無異常的患者，可嘗試性地使用 NSAIDS 以緩解癥狀，但其應用時應考慮 NSAIDS 其本身的副作用，尤其是對消化系統的損害。
本次研究存在以下局限：① 貝葉斯網狀 Meta 分析是一種較新的方法，其方法學理論還需不斷地完善；② 本次 Meta 分析的結論僅適用于成年非妊娠女性；③ 除喹諾酮類外[56]，同類藥物治療急性單純性 UTI 的同質性（如頭孢菌素中頭孢泊肟和頭孢呋辛酯的療效和安全性是否同質）無文獻研究基礎，為方便計算本研究假定同類藥物同質；④ 納入文獻時間跨度較大，盡管 RCT 隨機分組可大大降低其他因素對試驗結論的影響，但不同時間段細菌耐藥性或用藥習慣對本次 Meta 分析所帶來的偏倚仍需考慮；⑤ 納入文獻全為國外文獻，缺乏國內研究，存在選擇偏倚。
綜上所述，現有證據表明，喹諾酮是治療女性單純性下尿路感染的理想藥物。然而，應考慮不同國家地區細菌耐藥形勢不同導致國內臨床醫生應更改用藥習慣。呋喃妥因應在臨床實踐中優先使用，而青霉素和頭孢菌素或其他抗菌藥物，應當作為備用藥物使用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。同時，國內醫務人員應重視 NSAIDS 等潛在的抗菌藥物替代藥，時刻關注國際上對這些替代藥物的立場，并在臨床實踐工作中盡可能地減少對抗菌藥物的依賴，充分做到臨床合理用藥。
