引用本文： 王婭玲, 丁寧欣, 李文雄. 白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱與吉西他濱比較治療晚期胰腺癌的衛生經濟學評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1101-1105. doi: 10.7507/1672-2531.201901013 復制
胰腺癌是惡性程度很高的一種消化系統腫瘤，近年來其發病率逐步升高[1]。2014 年我國胰腺癌新發病 9.22 萬例，約占全部惡性腫瘤發病的 2.42%，位居惡性腫瘤發病第十位。胰腺癌導致的死亡人數約為 8.11 萬，死亡率居惡性腫瘤第六位[2]。胰腺癌的發生轉移通常較早，且早期缺乏特異性癥狀，約 50%的患者確診時已處于Ⅲ期或Ⅳ期階段，導致胰腺癌手術治療效果不佳，預后極差[3]。
吉西他濱（gemcitabine，GEM）單藥化療已成為晚期胰腺癌的標準一線治療方案[4]，但療效仍欠理想。為進一步提升晚期胰腺癌患者的生存質量，目前已廣泛開展 GEM 與其他藥物聯合化療的臨床試驗。其中，白蛋白結合性紫杉醇（nab-paclitaxel，NAB-P）聯合 GEM 是 2018 版《胰腺癌綜合診治指南》推薦的新輔助化療方案。胰腺癌也被列為注射用 NAB-P 的超說明書適應癥。截止 2018 年 7 月，已有北京、福建、湖北、寧夏、江蘇、湖南 6 省/市將其納入省級醫保目錄，浙江、山東 2 省將其列入大病醫療保險報銷范圍，但因 NAB-P 價格高昂，其他省（市、區）目前尚未將其納入醫保報銷范疇。因此有必要對 NAB-P 聯合 GEM 方案進行藥物經濟學評價，為醫保決策和臨床用藥提供依據，進一步優化醫療資源利用。
1 資料與方法
1.1 數據來源
由于缺乏我國 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的大型臨床研究，因此本研究選取 Von Hoff 等[5]的大型臨床試驗的療效和安全性數據，采用 Markov 模型對 NAB-P 聯合 GEM 治療胰腺癌的方案進行了成本-效用分析。Von Hoff 等[5]的研究共納入 861 名患者，將患者隨機分為 2 組，其中 NAB-P 聯合 GEM 組 431 例，GEM 單藥組 430 例，隨訪時間 3 年。該研究的患者納入標準為：① 經病理組織學或影像學確診為胰腺癌，不能手術或已轉移；② 功能狀態評分（Karnofsky performance-status score，KPS）≥70 分；③ 無化療既往史。該研究結果表明，與 GEM 單藥組相比，NAB-P 聯合 GEM 能顯著延長總生存期（overall survival，OS）與無進展生存期（progression free survival，PFS），但不良反應如嗜中性粒細胞減少、神經損傷和疲勞亦大幅增加[5]。本研究將基于以上療效和不良反應數據進行測算分析。
1.2 干預措施
NAB-P 聯合 GEM 組：NAB-P 用量 125 mg/m2，平均劑量強度 85%；GEM 用量 1 000 mg/m2，平均劑量強度 75%。于第 1、8、15 天靜脈滴注，每次 30～40 分鐘，28 天/周期。GEM 單藥組：GEM 用量 1 000 mg/m2，平均劑量強度 75%，于第 1、8、15、22、29、36、43 天靜脈滴注，之后以 28 天/周期，于第 1、8、15 天靜脈滴注，每次 30～40 分鐘。所有患者皆接受化療直至出現疾病進展（progressive disease，PD）[5]。
1.3 Markov 模型
參考臨床試驗結果與國外多篇文獻報道[5-7]，本研究晚期胰腺癌的 Markov 狀態包括 PFS、進展生存期（survival with disease progression，SDP）和死亡（death，D）。三種狀態之間的轉化關系見圖 1。本研究利用 TechDigs 2.2 軟件，提取 Von Hoff 等[5]報道的 Kaplan-Meier 生存曲線數據，計算出各狀態之間的轉歸概率，見表 1。本研究 Markov 模型以 1 月為周期，因晚期胰腺癌生存率較低，故共模擬 120 個周期（10 年）。Markov 模型的假設如下：① 所有患者皆從 PFS 開始；② 各狀態間的轉歸概率不變。采用 TreeAge Software Pro 11.0 軟件實現 Markov 模型的模擬和分析。
圖1
Markov 模型
PFS：無進展生存期；SDP：進展生存期；D：死亡。
表1
晚期胰腺癌各狀態間的轉歸概率（%）
1.4 不良反應
由于 Ⅰ～Ⅱ 級不良反應對健康影響較小，因此本研究只考慮藥物導致的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應[3, 6, 7]。Von Hoff 等[5]的結果表明，兩組發生率差異較大的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應包括嗜中性粒細胞減少、神經損傷與疲勞。本研究采用了以上報道不良反應的發生率，具體見表 2。
表2
兩種治療方案的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應發生率（%）
1.5 成本信息
本研究從政府角度出發，參考 2018 年北京市朝陽醫院、中日友好醫院與安徽醫科大學附屬阜陽醫院的相應診療方案與價格，結合 Von Hoff 等[5]和 Gharaibeh 等[6, 7]的用藥方案，估計相應診療成本。NAB-P 選用石藥集團的克艾力（商品名），規格 100 mg/瓶，單價 2 680 元。GEM 選用山東羅欣藥業股份有限公司的羅茜（商品名），規格 0.2 g，單價 151 元。腫瘤檢測成本包括：門診掛號、血常規、生化全項、腫瘤標志物（含 CA19-9），以上項目每兩周進行 1 次。在疾病進展期，患者每月接受 1 次頭、胸、腹的電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）。結合臨床試驗證據和數據可獲得性，本研究的不良反應管理成本納入嗜中性粒細胞減少和神經損傷診斷相關分類（diagnosis related groups，DRGs）費用[3, 8]。
DRGs 費用是根據患者的年齡、性別、住院天數、臨床診斷、病癥、手術、疾病嚴重程度、合并癥與并發癥及轉歸等因素把患者分為 500～600 個診斷相關組，然后決定相關費用[9]。作為一種病例組合方法，DRGs 的核心思想是將具有某一方面相同特征的病例歸為一組，將醫院對患者的治療和所發生的費用聯系起來，以方便管理[10]。此方法能較好地體現不良反應耗費的平均費用，克服異質性問題。為簡化分析，假設所有不良反應管理均不需住院處理[6, 7]。兩種方案每周期成本見表 3。
表3
兩種方案單周期治療成本（元）
1.6 健康效用
本研究應用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）衡量各狀態健康效用。其區間為 0～1；0 為死亡，1 為完美健康狀態。本研究的各狀態效用值來源于 Tam 等[9]的研究，該研究利用 EQ-5D 量表估計了晚期胰腺癌患者各狀態下的生命質量。基于已有研究結果，假定不良反應持續于整個周期，其中嗜中性粒細胞減少不造成效用損失，而神經損傷與疲勞造成效用損失[6, 7, 11]。為簡化分析，假設劑量強度的變化對結果無影響[6, 7]。結果見表 4。
表4
疾病狀態和不良反應對健康效用值的影響情況
1.7 貼現率
根據《中國藥物經濟學評價指南及導讀（2015）版》中對貼現率的規定，采用 5% 作為本研究的貼現率。
1.8 閾值標準
根據 WHO 意見：① 當 ICER<1 倍人均 GDP 時，極具成本-效果；② 當 ICER 在 1～3 倍人均 GDP 時，具有成本-效果；③ 當 ICER>3 倍人均 GDP 時，不具成本-效果。本研究采用 3 倍中國人均 GDP 作為成本-效果的閾值。
1.9 敏感性分析
本研究對 Markov 模型中的各變量進行單因素的敏感性分析。在單因素的敏感性分析中，假定 NAB-P 費用、GEM 費用、疾病監管成本、CT 成本、不良反應 DRG 費用及健康效用損失上升或下降 50%。采用風暴圖顯示單因素敏感性分析結果。
2 結果
2.1 成本-效果分析
Markov 模型結果表明，和 GEM 單藥組相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的效果更佳（0.60 QALYs vs. 0.37 QALYs），但成本也更高（249 700 元 vs. 30 458 元），見圖 2。NAB-P 聯合 GEM 與 GEM 方案的 ICER 為 924 683.16 元/QALY，遠大于 3 倍 2018 年中國人均 GDP（50 251 元）。因此，相比于 GEM 方案，NAB-P 聯合 GEM 方案治療晚期胰腺癌不具備成本-效果。結果見表 5。
圖2
兩種方案的成本-效果
表5
兩種方案的成本-效用分析
2.2 敏感性分析
單因素敏感性分析表明，ICER 對 NAB-P 成本、GEM 成本及不良反應的效用損失比較敏感。若 NAB-P 價格上升或下降 50%，相應的 ICER 的變動范圍為（437 973.90，1 491 587.68）。但變動后的 ICER 下限仍高于 3 倍中國人均 GDP，未能改變 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌不具備成本-效果的結論。風暴圖見圖 3。
圖3
單因素敏感性分析風暴圖
3 討論
因胰腺癌是一種發現較晚、惡性程度高、發展迅速、診療較困難的疾病，故大部分患者愈后很差，生存期相對較短[12, 13]。因此晚期胰腺癌化療方案的藥物經濟學評價有著重要意義，可為臨床循證決策提供重要依據，進而優化利用有限的醫療資源。
本研究表明，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的方案不具備成本-效果。國外一些類似的研究與本研究的結果十分相似。Gharaibeh 等[6]研究發現，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌方案的成本-效果比為 ￡78 086/QALYs，高于閾值 ￡30 000/QALYs，在英國不具備成本-效果。另一研究表明此方案在美國也不具備成本-效果[7]。
由于 NAB-P 聯合 GEM 方案較差的衛生經濟性，不推薦此方案于臨床廣泛使用。對于未納入醫保或社保的省份，不推薦此方案進入醫保或社保。對于未納入醫保或社保的省份，此方案給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔；對于已納入醫保或社保的省份，此方案取得的健康收益十分有限，卻耗費了過多的醫療資源。
此外，有研究[14, 15]報道 FOLFIRINOX 方案的效果優于 GEM 方案以及 NAB-P 聯合 GEM 方案，但其在美國都不具備成本-效果[7]。因此，未來還應繼續探索其他晚期胰腺癌治療方案在我國的成本-效果，尋找最佳治療策略。
本研究的局限性：① 由于缺乏我國 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的大型臨床研究，本研究的歸轉概率與健康效用皆使用了國外的臨床研究數據，非中國人群數據，在國內使用本研究結論應謹慎；② 由于缺乏國家級診療規范指南，本研究的診療方案僅基于三家三甲醫院的建議，研究結果是否在全國具有外推性有存疑；③ 本研究模型中的成本僅納入了醫療成本，未考慮患者及其家屬因病造成的收入損失等其他社會成本。
綜上所述，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌不具備成本-效果，敏感性分析未能改變此結論。基于衛生經濟學評價結果，將 NAB-P 聯合 GEM 治療方案納入醫保范圍將導致醫保成本上升。
胰腺癌是惡性程度很高的一種消化系統腫瘤，近年來其發病率逐步升高[1]。2014 年我國胰腺癌新發病 9.22 萬例，約占全部惡性腫瘤發病的 2.42%，位居惡性腫瘤發病第十位。胰腺癌導致的死亡人數約為 8.11 萬，死亡率居惡性腫瘤第六位[2]。胰腺癌的發生轉移通常較早，且早期缺乏特異性癥狀，約 50%的患者確診時已處于Ⅲ期或Ⅳ期階段，導致胰腺癌手術治療效果不佳，預后極差[3]。
吉西他濱（gemcitabine，GEM）單藥化療已成為晚期胰腺癌的標準一線治療方案[4]，但療效仍欠理想。為進一步提升晚期胰腺癌患者的生存質量，目前已廣泛開展 GEM 與其他藥物聯合化療的臨床試驗。其中，白蛋白結合性紫杉醇（nab-paclitaxel，NAB-P）聯合 GEM 是 2018 版《胰腺癌綜合診治指南》推薦的新輔助化療方案。胰腺癌也被列為注射用 NAB-P 的超說明書適應癥。截止 2018 年 7 月，已有北京、福建、湖北、寧夏、江蘇、湖南 6 省/市將其納入省級醫保目錄，浙江、山東 2 省將其列入大病醫療保險報銷范圍，但因 NAB-P 價格高昂，其他省（市、區）目前尚未將其納入醫保報銷范疇。因此有必要對 NAB-P 聯合 GEM 方案進行藥物經濟學評價，為醫保決策和臨床用藥提供依據，進一步優化醫療資源利用。
1 資料與方法
1.1 數據來源
由于缺乏我國 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的大型臨床研究，因此本研究選取 Von Hoff 等[5]的大型臨床試驗的療效和安全性數據，采用 Markov 模型對 NAB-P 聯合 GEM 治療胰腺癌的方案進行了成本-效用分析。Von Hoff 等[5]的研究共納入 861 名患者，將患者隨機分為 2 組，其中 NAB-P 聯合 GEM 組 431 例，GEM 單藥組 430 例，隨訪時間 3 年。該研究的患者納入標準為：① 經病理組織學或影像學確診為胰腺癌，不能手術或已轉移；② 功能狀態評分（Karnofsky performance-status score，KPS）≥70 分；③ 無化療既往史。該研究結果表明，與 GEM 單藥組相比，NAB-P 聯合 GEM 能顯著延長總生存期（overall survival，OS）與無進展生存期（progression free survival，PFS），但不良反應如嗜中性粒細胞減少、神經損傷和疲勞亦大幅增加[5]。本研究將基于以上療效和不良反應數據進行測算分析。
1.2 干預措施
NAB-P 聯合 GEM 組：NAB-P 用量 125 mg/m2，平均劑量強度 85%；GEM 用量 1 000 mg/m2，平均劑量強度 75%。于第 1、8、15 天靜脈滴注，每次 30～40 分鐘，28 天/周期。GEM 單藥組：GEM 用量 1 000 mg/m2，平均劑量強度 75%，于第 1、8、15、22、29、36、43 天靜脈滴注，之后以 28 天/周期，于第 1、8、15 天靜脈滴注，每次 30～40 分鐘。所有患者皆接受化療直至出現疾病進展（progressive disease，PD）[5]。
1.3 Markov 模型
參考臨床試驗結果與國外多篇文獻報道[5-7]，本研究晚期胰腺癌的 Markov 狀態包括 PFS、進展生存期（survival with disease progression，SDP）和死亡（death，D）。三種狀態之間的轉化關系見圖 1。本研究利用 TechDigs 2.2 軟件，提取 Von Hoff 等[5]報道的 Kaplan-Meier 生存曲線數據，計算出各狀態之間的轉歸概率，見表 1。本研究 Markov 模型以 1 月為周期，因晚期胰腺癌生存率較低，故共模擬 120 個周期（10 年）。Markov 模型的假設如下：① 所有患者皆從 PFS 開始；② 各狀態間的轉歸概率不變。采用 TreeAge Software Pro 11.0 軟件實現 Markov 模型的模擬和分析。
圖1
Markov 模型
PFS：無進展生存期；SDP：進展生存期；D：死亡。
表1
晚期胰腺癌各狀態間的轉歸概率（%）
1.4 不良反應
由于 Ⅰ～Ⅱ 級不良反應對健康影響較小，因此本研究只考慮藥物導致的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應[3, 6, 7]。Von Hoff 等[5]的結果表明，兩組發生率差異較大的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應包括嗜中性粒細胞減少、神經損傷與疲勞。本研究采用了以上報道不良反應的發生率，具體見表 2。
表2
兩種治療方案的 Ⅲ～Ⅳ 級不良反應發生率（%）
1.5 成本信息
本研究從政府角度出發，參考 2018 年北京市朝陽醫院、中日友好醫院與安徽醫科大學附屬阜陽醫院的相應診療方案與價格，結合 Von Hoff 等[5]和 Gharaibeh 等[6, 7]的用藥方案，估計相應診療成本。NAB-P 選用石藥集團的克艾力（商品名），規格 100 mg/瓶，單價 2 680 元。GEM 選用山東羅欣藥業股份有限公司的羅茜（商品名），規格 0.2 g，單價 151 元。腫瘤檢測成本包括：門診掛號、血常規、生化全項、腫瘤標志物（含 CA19-9），以上項目每兩周進行 1 次。在疾病進展期，患者每月接受 1 次頭、胸、腹的電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）。結合臨床試驗證據和數據可獲得性，本研究的不良反應管理成本納入嗜中性粒細胞減少和神經損傷診斷相關分類（diagnosis related groups，DRGs）費用[3, 8]。
DRGs 費用是根據患者的年齡、性別、住院天數、臨床診斷、病癥、手術、疾病嚴重程度、合并癥與并發癥及轉歸等因素把患者分為 500～600 個診斷相關組，然后決定相關費用[9]。作為一種病例組合方法，DRGs 的核心思想是將具有某一方面相同特征的病例歸為一組，將醫院對患者的治療和所發生的費用聯系起來，以方便管理[10]。此方法能較好地體現不良反應耗費的平均費用，克服異質性問題。為簡化分析，假設所有不良反應管理均不需住院處理[6, 7]。兩種方案每周期成本見表 3。
表3
兩種方案單周期治療成本（元）
1.6 健康效用
本研究應用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）衡量各狀態健康效用。其區間為 0～1；0 為死亡，1 為完美健康狀態。本研究的各狀態效用值來源于 Tam 等[9]的研究，該研究利用 EQ-5D 量表估計了晚期胰腺癌患者各狀態下的生命質量。基于已有研究結果，假定不良反應持續于整個周期，其中嗜中性粒細胞減少不造成效用損失，而神經損傷與疲勞造成效用損失[6, 7, 11]。為簡化分析，假設劑量強度的變化對結果無影響[6, 7]。結果見表 4。
表4
疾病狀態和不良反應對健康效用值的影響情況
1.7 貼現率
根據《中國藥物經濟學評價指南及導讀（2015）版》中對貼現率的規定，采用 5% 作為本研究的貼現率。
1.8 閾值標準
根據 WHO 意見：① 當 ICER<1 倍人均 GDP 時，極具成本-效果；② 當 ICER 在 1～3 倍人均 GDP 時，具有成本-效果；③ 當 ICER>3 倍人均 GDP 時，不具成本-效果。本研究采用 3 倍中國人均 GDP 作為成本-效果的閾值。
1.9 敏感性分析
本研究對 Markov 模型中的各變量進行單因素的敏感性分析。在單因素的敏感性分析中，假定 NAB-P 費用、GEM 費用、疾病監管成本、CT 成本、不良反應 DRG 費用及健康效用損失上升或下降 50%。采用風暴圖顯示單因素敏感性分析結果。
2 結果
2.1 成本-效果分析
Markov 模型結果表明，和 GEM 單藥組相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的效果更佳（0.60 QALYs vs. 0.37 QALYs），但成本也更高（249 700 元 vs. 30 458 元），見圖 2。NAB-P 聯合 GEM 與 GEM 方案的 ICER 為 924 683.16 元/QALY，遠大于 3 倍 2018 年中國人均 GDP（50 251 元）。因此，相比于 GEM 方案，NAB-P 聯合 GEM 方案治療晚期胰腺癌不具備成本-效果。結果見表 5。
圖2
兩種方案的成本-效果
表5
兩種方案的成本-效用分析
2.2 敏感性分析
單因素敏感性分析表明，ICER 對 NAB-P 成本、GEM 成本及不良反應的效用損失比較敏感。若 NAB-P 價格上升或下降 50%，相應的 ICER 的變動范圍為（437 973.90，1 491 587.68）。但變動后的 ICER 下限仍高于 3 倍中國人均 GDP，未能改變 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌不具備成本-效果的結論。風暴圖見圖 3。
圖3
單因素敏感性分析風暴圖
3 討論
因胰腺癌是一種發現較晚、惡性程度高、發展迅速、診療較困難的疾病，故大部分患者愈后很差，生存期相對較短[12, 13]。因此晚期胰腺癌化療方案的藥物經濟學評價有著重要意義，可為臨床循證決策提供重要依據，進而優化利用有限的醫療資源。
本研究表明，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的方案不具備成本-效果。國外一些類似的研究與本研究的結果十分相似。Gharaibeh 等[6]研究發現，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌方案的成本-效果比為 ￡78 086/QALYs，高于閾值 ￡30 000/QALYs，在英國不具備成本-效果。另一研究表明此方案在美國也不具備成本-效果[7]。
由于 NAB-P 聯合 GEM 方案較差的衛生經濟性，不推薦此方案于臨床廣泛使用。對于未納入醫保或社保的省份，不推薦此方案進入醫保或社保。對于未納入醫保或社保的省份，此方案給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔；對于已納入醫保或社保的省份，此方案取得的健康收益十分有限，卻耗費了過多的醫療資源。
此外，有研究[14, 15]報道 FOLFIRINOX 方案的效果優于 GEM 方案以及 NAB-P 聯合 GEM 方案，但其在美國都不具備成本-效果[7]。因此，未來還應繼續探索其他晚期胰腺癌治療方案在我國的成本-效果，尋找最佳治療策略。
本研究的局限性：① 由于缺乏我國 NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌的大型臨床研究，本研究的歸轉概率與健康效用皆使用了國外的臨床研究數據，非中國人群數據，在國內使用本研究結論應謹慎；② 由于缺乏國家級診療規范指南，本研究的診療方案僅基于三家三甲醫院的建議，研究結果是否在全國具有外推性有存疑；③ 本研究模型中的成本僅納入了醫療成本，未考慮患者及其家屬因病造成的收入損失等其他社會成本。
綜上所述，與 GEM 單藥方案相比，NAB-P 聯合 GEM 治療晚期胰腺癌不具備成本-效果，敏感性分析未能改變此結論。基于衛生經濟學評價結果，將 NAB-P 聯合 GEM 治療方案納入醫保范圍將導致醫保成本上升。
