急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）表現為由不同病因引起的腎功能迅速下降，并可導致多臟器、多系統受累。AKI 是一種潛在可逆的疾病，但若治療不當也可進展為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），并衍生出了介于二者之間的急性腎臟病（acute kidney disease，AKD）的概念。AKI 目前缺乏特異性的藥物治療手段，預防和早期診斷是 AKI 防治中最重要的環節。由于發病機制存在異質性，AKI 的流行病學特征在不同國家和地區存在較大差異，其防控策略也因此有不同側重。本文報道 AKI 流行病學的新進展，以期為評估 AKI 疾病負擔、制定衛生政策等提供參考。
引用本文： 曹杰, 趙宇亮, 付平. 急性腎損傷流行病學的新進展. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(6): 631-634. doi: 10.7507/1672-2531.201812024 復制
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由多種病因和病理機制引起的以腎功能迅速下降為特征的臨床綜合征。AKI 是臨床整體預后不良的強危險因素，其影響范圍遠超過泌尿系統本身。AKI 除表現為代謝廢物蓄積外，還可伴隨有水電解質紊亂、藥物代謝異常、炎癥因子風暴、遠隔器官失功等，可合并多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）而危及生命[1]。AKI 在不同臨床科室均為常見病種，致病因素繁多，且不同地區流行病學特征差異較大。本文通過檢索國內外主要數據庫相關文獻，對 AKI 的流行病學新進展予以評價，以期在評估 AKI 疾病負擔、制定衛生政策等方面提供參考。
1 AKI的定義及分期
臨床上評價腎功能常用的指標是血肌酐，但在某些情況下，如未監測血肌酐水平時，尿量也可作為判斷 AKI 的指標。在改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中，根據肌酐及尿量變化程度將 AKI 分為 3 期。值得注意的是，AKI 必須結合診斷標準與臨床表現來共同評估診斷。尿液比重、腎臟超聲、血清學等指標也有助于鑒別診斷 AKI 的病因。AKI 的分期標準見表 1[2]。
表1
KDIGO的AKI定義及分期
AKI 雖有明確定義，但由于其臨床特征不典型、易漏診，早期診斷較為困難。易感性高［（年齡大于 65 歲、糖尿病、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、心力衰竭或貧血］的患者和暴露于易感因素（如敗血癥、大手術或腎毒素）的患者發生 AKI 的風險增加。由于腎臟具有強大的儲備功能，血清肌酐并不是早期檢測 AKI 的靈敏指標。部分患者早期即可出現尿液生物標志物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、金屬蛋白酶組織抑制因子 2（tissue inhibitor of metalloproteinases 2，TIMP2）、胰島素樣生長因子結合蛋白 7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）、幾丁質酶 3 樣蛋白 1（chitinase 3-like protein 1）等的明顯變化，但這些變化是非特異性升高或“亞臨床”AKI 所致尚不清楚。在有基礎腎臟病的患者中，AKI 發生后肌酐通常明顯升高，此時 TIMP2 和 IGFBP7 等生物標志物水平的增加顯示出良好的預測價值；但在既往健康的人群中，AKI 的發作通常表現為亞臨床狀態，生物標志物的預測水平則有限。因此套用現有的 AKI 診斷標準來評價新型生物標志物似乎有所不妥，今后需對“亞臨床”AKI 進行更好地定義和研究。如果未識別的 CKD 被標記為 AKI，AKI 的發生率會被高估；但在大多數研究中，由于亞臨床患者和未接受檢測患者的存在，AKI 的發生率更有可能被低估[3]。
2 急性腎臟病與急性腎損傷
AKI 可能對腎臟功能造成不可逆損傷，CKD 的定義是持續 90 天以上的腎臟結構功能異常。為填補 AKI 和 CKD 之間概念的薄弱環節，ADOQI 協作組于 2017 年撰文推薦使用急性腎臟病（acute kidney disease，AKD）來描述 AKI 出現 7 天到 90 天之間的疾病狀態（圖 1）[4]。正如 AKI 定義強調了急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）的早期診斷，AKD 定義的出現則強調了對 AKI 到 CKD 的過渡狀態的監測和干預。需要注意 AKD 并不是獨立于 AKI 的概念，而是 AKI 走向慢性化的特定階段。盡管腎臟病學界已意識到 AKI 的長期不良影響，但 AKI 和 CKD 的確切關系仍很大程度取決于 AKI 的性質及流行病學特征，目前尚缺乏統一的認識。
圖1
AKI、AKD、CKD的時序關系
3 高收入國家的AKI流行病學
高收入國家 AKI 患者多見于 65 歲以上，合并 CKD、糖尿病、心血管疾病等。患者入院后，AKI 通常在診治過程中作為一種并發癥出現，如使用含碘造影劑、大手術、用腎毒性藥物等[5]。ICU 中的青壯年及兒童患者也是 AKI 的高危人群，少數患者的 AKI 也可由特定的腎臟疾病引起。既往文獻報道住院病人 AKI 的發病率為 3%～18.3% 不等[6]。我國學者發表在 Lancet 和 Clin J Am Soc Nephrol 的兩篇研究[7, 8]也顯示我國住院患者 AKI 發生率分別為 6.9%～11.6%。大部分合并 AKI 的住院患者表現隱匿，研究認為其中僅有約 5% 需要透析治療[9]。住院患者中，高齡、男性、存在合并癥（糖尿病、心力衰竭、低白蛋白血癥等）是發生 AKI 的危險因素[10, 11]，其中尤以基礎慢性腎臟病、蛋白尿為首要危險因素。聯合使用腎毒性藥物也會增加 AKI 風險，例如聯合使用非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、血管緊張素酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、利尿劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）等[12, 13]。膿毒癥一直被認為是危重患者 AKI 最常見的致病因素。膿毒癥 AKI 的患者通常比非感染性 AKI 患者有更高的疾病敏感度和器官功能障礙發生率，死亡風險也較非感染性 AKI 患者顯著升高。AKI 是心臟手術的常見并發癥，但與導致 AKI 的許多其他情況相比，心臟手術相關的腎損害是可以預測的—大多數有術后 AKI 風險的患者可以通過是否存在基礎腎臟疾病來加以識別。心臟手術相關 AKI 會增加住院時間和死亡率，同時也消耗更多醫療保健費用。無論是靜脈內注射（如增強 CT）還是動脈內注射（如冠脈造影）含碘造影劑都可能增加 AKI 的風險，但大多數個體在造影劑暴露后發生 AKI 的風險較低，而患有基礎腎臟疾病（特別是糖尿病腎病）、心力衰竭、晚期肝病、聯合使用腎毒性藥物等的患者風險會顯著增加；造影劑相關 AKI 同樣也會增加住院的時間以及費用[3]。
即使對于非 ICU 的 AKI 患者，其預后仍較差，死亡率高達 10%～20%[14]。但需要注意的是 AKI 患者死亡的直接原因通常不是腎臟疾病本身，例如研究顯示 AKI 住院患者死亡的原因主要包括：感染惡化（33%）、心衰（11%～13%）、肝臟疾病（36%）以及肺炎（36.2%），泌尿系疾病直接引起的死亡比例則較低（7.8%）[5]。有研究估算了 AKI 引起的衛生經濟負擔，美國的數據顯示合并 AKI 會增加 1 795 美元的單次住院費用，而如果合并透析依賴的 AKI 則會增加高達 42 077 美元的住院費用[15]。
4 中低收入國家的AKI流行病學
中低收入國家 AKI 的流行病學數據相對有限。來自中低收入國家的部分研究數據未使用 KDIGO 指南標準，較大的異質性使得很多研究無法和高收入國家的數據進行直接比較。在一個納入 266 項研究、4 502 158 例患者的系統綜述[16]中，中低收入國家住院患者 AKI 的發生率為 21%，與高收入國家類似。中低收入國家住院患者中，透析依賴性 AKI 的發生率低于高收入國家，僅 2% 的住院患者由于發生 AKI 而進行透析，占所有 AKI 患者的 11%；而大部分 AKI 患者（80%）均為 KDIGO 1 期 AKI。另有研究[5, 17]顯示，中低收入國家 AKI 患者的整體死亡率也低于高收入國家，其原因可能在于中低收入國家 AKI 多系單一病因引起，病情相對簡單、患者群體相對年輕，且大部分患者為 KDIGO 1 期；而高收入國家常見 AKI 合并膿毒癥、MODS 等患者，其整體預后則相對較差。但對于 KDIGO 3 期的重癥 AKI 患者，中低收入國家的死亡率明顯升高，明顯高于高收入國家（42%，OR=12.5）[16]。AKI 的死亡率和國家經濟發達水平呈負相關，一個研究[6]顯示在 8 年的時間跨度內 AKI 死亡率隨著政府衛生支出增加以及 GDP 升高而下降（P<0.001）。
中低收入國家應根據國情、因地制宜地規劃 AKI 防控策略。作為一種可防可逆的疾病，AKI 的早期識別和干預十分重要。KDIGO 指南對于 AKI 的定義主要依據高收入國家 AKI 患者的臨床特征而制定（如缺血性腎損害、腎毒性藥物、膿毒癥 AKI），而中低收入國家 AKI 的病因譜多見急進性腎炎、血栓性微血管病、溶血尿毒綜合征、間質性腎炎、動物及植物毒素中毒、腹瀉脫水等[3]。中低收入國家的 AKI 患者需更加積極地利用腎臟穿刺活檢來明確其 AKI 的病因。而生物標志物檢測由于成本高昂且有效性存疑，應用尚不普及。在中低收入國家中，較差的衛生經濟條件、有限的健康知識都使當地居民難于早期識別腎臟疾病并尋求救治。醫務人員對于 AKI 缺乏足夠認識也造成治療時機的延誤。在醫療資源有限的前提下，針對普通民眾的衛生教育、針對醫療從業者的繼續教育等公共衛生措施是防控 AKI 的基本策略。
5 展望
AKI 是臨床各科室常見病種，可由多種病因引起，亦常作為其他疾病的并發癥發生。AKI 短期內可引起嚴重的內環境紊亂而危及生命，遠期亦可造成不可逆的腎功能損害引起慢性腎功能衰竭，需要引起高度重視。最新的 AKD 概念旨在強調 AKI 向 CKD 的過渡狀態，加強對這一階段患者的管理。通過檢索查閱國內外 AKI 相關流行病學研究，顯示目前高收入國家和中低收入國家在 AKI 的流行病學、預后、公共衛生策略等方面的特征都有所不同（表 2），但各國發病率均呈整體上升趨勢。2012 年 KDIGO 發布的 AKI 指南更多是依據高收入國家 AKI 臨床特征制定，中低收入國家需因地制宜地規劃符合本國國情的防治策略。目前在中低收入國家中 AKI 的識別率嚴重不足，但通過公共衛生措施可以明顯改善 AKI 的防控水平。需要強調的是，針對 AKI 的特異性治療至今仍未取得突破性進展，以核因子 kB、腫瘤壞死因子-α、Toll 樣受體 4、前列腺素內環氧化物合成酶 2 等信號通路為靶點的研究可能為未來治療帶來新的啟示[18, 19]。
表2
不同收入國家AKI疾病特征比較
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由多種病因和病理機制引起的以腎功能迅速下降為特征的臨床綜合征。AKI 是臨床整體預后不良的強危險因素，其影響范圍遠超過泌尿系統本身。AKI 除表現為代謝廢物蓄積外，還可伴隨有水電解質紊亂、藥物代謝異常、炎癥因子風暴、遠隔器官失功等，可合并多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）而危及生命[1]。AKI 在不同臨床科室均為常見病種，致病因素繁多，且不同地區流行病學特征差異較大。本文通過檢索國內外主要數據庫相關文獻，對 AKI 的流行病學新進展予以評價，以期在評估 AKI 疾病負擔、制定衛生政策等方面提供參考。
1 AKI的定義及分期
臨床上評價腎功能常用的指標是血肌酐，但在某些情況下，如未監測血肌酐水平時，尿量也可作為判斷 AKI 的指標。在改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中，根據肌酐及尿量變化程度將 AKI 分為 3 期。值得注意的是，AKI 必須結合診斷標準與臨床表現來共同評估診斷。尿液比重、腎臟超聲、血清學等指標也有助于鑒別診斷 AKI 的病因。AKI 的分期標準見表 1[2]。
表1
KDIGO的AKI定義及分期
AKI 雖有明確定義，但由于其臨床特征不典型、易漏診，早期診斷較為困難。易感性高［（年齡大于 65 歲、糖尿病、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、心力衰竭或貧血］的患者和暴露于易感因素（如敗血癥、大手術或腎毒素）的患者發生 AKI 的風險增加。由于腎臟具有強大的儲備功能，血清肌酐并不是早期檢測 AKI 的靈敏指標。部分患者早期即可出現尿液生物標志物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、金屬蛋白酶組織抑制因子 2（tissue inhibitor of metalloproteinases 2，TIMP2）、胰島素樣生長因子結合蛋白 7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）、幾丁質酶 3 樣蛋白 1（chitinase 3-like protein 1）等的明顯變化，但這些變化是非特異性升高或“亞臨床”AKI 所致尚不清楚。在有基礎腎臟病的患者中，AKI 發生后肌酐通常明顯升高，此時 TIMP2 和 IGFBP7 等生物標志物水平的增加顯示出良好的預測價值；但在既往健康的人群中，AKI 的發作通常表現為亞臨床狀態，生物標志物的預測水平則有限。因此套用現有的 AKI 診斷標準來評價新型生物標志物似乎有所不妥，今后需對“亞臨床”AKI 進行更好地定義和研究。如果未識別的 CKD 被標記為 AKI，AKI 的發生率會被高估；但在大多數研究中，由于亞臨床患者和未接受檢測患者的存在，AKI 的發生率更有可能被低估[3]。
2 急性腎臟病與急性腎損傷
AKI 可能對腎臟功能造成不可逆損傷，CKD 的定義是持續 90 天以上的腎臟結構功能異常。為填補 AKI 和 CKD 之間概念的薄弱環節，ADOQI 協作組于 2017 年撰文推薦使用急性腎臟病（acute kidney disease，AKD）來描述 AKI 出現 7 天到 90 天之間的疾病狀態（圖 1）[4]。正如 AKI 定義強調了急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）的早期診斷，AKD 定義的出現則強調了對 AKI 到 CKD 的過渡狀態的監測和干預。需要注意 AKD 并不是獨立于 AKI 的概念，而是 AKI 走向慢性化的特定階段。盡管腎臟病學界已意識到 AKI 的長期不良影響，但 AKI 和 CKD 的確切關系仍很大程度取決于 AKI 的性質及流行病學特征，目前尚缺乏統一的認識。
圖1
AKI、AKD、CKD的時序關系
3 高收入國家的AKI流行病學
高收入國家 AKI 患者多見于 65 歲以上，合并 CKD、糖尿病、心血管疾病等。患者入院后，AKI 通常在診治過程中作為一種并發癥出現，如使用含碘造影劑、大手術、用腎毒性藥物等[5]。ICU 中的青壯年及兒童患者也是 AKI 的高危人群，少數患者的 AKI 也可由特定的腎臟疾病引起。既往文獻報道住院病人 AKI 的發病率為 3%～18.3% 不等[6]。我國學者發表在 Lancet 和 Clin J Am Soc Nephrol 的兩篇研究[7, 8]也顯示我國住院患者 AKI 發生率分別為 6.9%～11.6%。大部分合并 AKI 的住院患者表現隱匿，研究認為其中僅有約 5% 需要透析治療[9]。住院患者中，高齡、男性、存在合并癥（糖尿病、心力衰竭、低白蛋白血癥等）是發生 AKI 的危險因素[10, 11]，其中尤以基礎慢性腎臟病、蛋白尿為首要危險因素。聯合使用腎毒性藥物也會增加 AKI 風險，例如聯合使用非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、血管緊張素酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、利尿劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）等[12, 13]。膿毒癥一直被認為是危重患者 AKI 最常見的致病因素。膿毒癥 AKI 的患者通常比非感染性 AKI 患者有更高的疾病敏感度和器官功能障礙發生率，死亡風險也較非感染性 AKI 患者顯著升高。AKI 是心臟手術的常見并發癥，但與導致 AKI 的許多其他情況相比，心臟手術相關的腎損害是可以預測的—大多數有術后 AKI 風險的患者可以通過是否存在基礎腎臟疾病來加以識別。心臟手術相關 AKI 會增加住院時間和死亡率，同時也消耗更多醫療保健費用。無論是靜脈內注射（如增強 CT）還是動脈內注射（如冠脈造影）含碘造影劑都可能增加 AKI 的風險，但大多數個體在造影劑暴露后發生 AKI 的風險較低，而患有基礎腎臟疾病（特別是糖尿病腎病）、心力衰竭、晚期肝病、聯合使用腎毒性藥物等的患者風險會顯著增加；造影劑相關 AKI 同樣也會增加住院的時間以及費用[3]。
即使對于非 ICU 的 AKI 患者，其預后仍較差，死亡率高達 10%～20%[14]。但需要注意的是 AKI 患者死亡的直接原因通常不是腎臟疾病本身，例如研究顯示 AKI 住院患者死亡的原因主要包括：感染惡化（33%）、心衰（11%～13%）、肝臟疾病（36%）以及肺炎（36.2%），泌尿系疾病直接引起的死亡比例則較低（7.8%）[5]。有研究估算了 AKI 引起的衛生經濟負擔，美國的數據顯示合并 AKI 會增加 1 795 美元的單次住院費用，而如果合并透析依賴的 AKI 則會增加高達 42 077 美元的住院費用[15]。
4 中低收入國家的AKI流行病學
中低收入國家 AKI 的流行病學數據相對有限。來自中低收入國家的部分研究數據未使用 KDIGO 指南標準，較大的異質性使得很多研究無法和高收入國家的數據進行直接比較。在一個納入 266 項研究、4 502 158 例患者的系統綜述[16]中，中低收入國家住院患者 AKI 的發生率為 21%，與高收入國家類似。中低收入國家住院患者中，透析依賴性 AKI 的發生率低于高收入國家，僅 2% 的住院患者由于發生 AKI 而進行透析，占所有 AKI 患者的 11%；而大部分 AKI 患者（80%）均為 KDIGO 1 期 AKI。另有研究[5, 17]顯示，中低收入國家 AKI 患者的整體死亡率也低于高收入國家，其原因可能在于中低收入國家 AKI 多系單一病因引起，病情相對簡單、患者群體相對年輕，且大部分患者為 KDIGO 1 期；而高收入國家常見 AKI 合并膿毒癥、MODS 等患者，其整體預后則相對較差。但對于 KDIGO 3 期的重癥 AKI 患者，中低收入國家的死亡率明顯升高，明顯高于高收入國家（42%，OR=12.5）[16]。AKI 的死亡率和國家經濟發達水平呈負相關，一個研究[6]顯示在 8 年的時間跨度內 AKI 死亡率隨著政府衛生支出增加以及 GDP 升高而下降（P<0.001）。
中低收入國家應根據國情、因地制宜地規劃 AKI 防控策略。作為一種可防可逆的疾病，AKI 的早期識別和干預十分重要。KDIGO 指南對于 AKI 的定義主要依據高收入國家 AKI 患者的臨床特征而制定（如缺血性腎損害、腎毒性藥物、膿毒癥 AKI），而中低收入國家 AKI 的病因譜多見急進性腎炎、血栓性微血管病、溶血尿毒綜合征、間質性腎炎、動物及植物毒素中毒、腹瀉脫水等[3]。中低收入國家的 AKI 患者需更加積極地利用腎臟穿刺活檢來明確其 AKI 的病因。而生物標志物檢測由于成本高昂且有效性存疑，應用尚不普及。在中低收入國家中，較差的衛生經濟條件、有限的健康知識都使當地居民難于早期識別腎臟疾病并尋求救治。醫務人員對于 AKI 缺乏足夠認識也造成治療時機的延誤。在醫療資源有限的前提下，針對普通民眾的衛生教育、針對醫療從業者的繼續教育等公共衛生措施是防控 AKI 的基本策略。
5 展望
AKI 是臨床各科室常見病種，可由多種病因引起，亦常作為其他疾病的并發癥發生。AKI 短期內可引起嚴重的內環境紊亂而危及生命，遠期亦可造成不可逆的腎功能損害引起慢性腎功能衰竭，需要引起高度重視。最新的 AKD 概念旨在強調 AKI 向 CKD 的過渡狀態，加強對這一階段患者的管理。通過檢索查閱國內外 AKI 相關流行病學研究，顯示目前高收入國家和中低收入國家在 AKI 的流行病學、預后、公共衛生策略等方面的特征都有所不同（表 2），但各國發病率均呈整體上升趨勢。2012 年 KDIGO 發布的 AKI 指南更多是依據高收入國家 AKI 臨床特征制定，中低收入國家需因地制宜地規劃符合本國國情的防治策略。目前在中低收入國家中 AKI 的識別率嚴重不足，但通過公共衛生措施可以明顯改善 AKI 的防控水平。需要強調的是，針對 AKI 的特異性治療至今仍未取得突破性進展，以核因子 kB、腫瘤壞死因子-α、Toll 樣受體 4、前列腺素內環氧化物合成酶 2 等信號通路為靶點的研究可能為未來治療帶來新的啟示[18, 19]。
表2
不同收入國家AKI疾病特征比較
