引用本文： 李惠, 鄭瑤, 楊翔, 張頻捷, 肖文艷, 楊旻. 重癥患者耐碳氫酶烯肺炎克雷伯菌感染的臨床特征及預后分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(2): 129-134. doi: 10.7507/1672-2531.201809113 復制
近 20 年來，多種抗生素耐藥的革蘭氏陰性微生物在全球范圍內不斷傳播，尤其是碳氫酶烯耐藥腸桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的出現和傳播對公眾健康構成了嚴重威脅[1]。有研究顯示這些微生物與高死亡率相關，且可能存在廣泛傳播[2]。肺炎克雷伯菌屬于腸桿菌科，其是重要的引起院內和社區獲得性感染的條件致病菌之一[3]。在 CHINET 2017 年細菌耐藥監測報告中，克雷伯菌屬檢出率第二，而其在呼吸道中的檢出率已超過鮑曼不動桿菌成為第一。肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率持續上升，從 2005 年不足 3% 增長到目前接近 25%。各省監測點分離出的肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率最低 0.6%，最高達 53.1%[4]。
為了解安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科住院患者耐碳氫酶烯肺炎克雷伯菌感染（CRKP）患者的臨床特征和細菌耐藥情況，本研究回顧性分析了 2017 年 1 月至 2018 年 4 月以來 CRKP 患者的臨床特征并進行預后分析，旨在為 CRKP 的防控提供依據，指導臨床合理用藥。
1 對象和方法
1.1 研究對象
選取 2017 年 1 月至 2018 年 4 月在安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科住院期間檢出肺炎克雷伯菌的感染患者。CRKP 根據美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）抗菌藥物敏感性試驗解釋標準 M100 判定。對照組為僅感染碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）患者。提取患者病歷記錄的資料：性別、年齡、原發病、感染部位、抗生素暴露史、APACHEII 評分、SOFA 評分、Charlson 合并癥指數、機械通氣情況、ICU 住院天數、總住院天數、預后（7 天、14 天、28 天生存率）、病原菌檢出及藥敏試驗結果。
1.2 菌株鑒定及藥敏試驗
菌株鑒定及藥敏試驗采用 Vitek2 compact 全自動微生物鑒定藥敏分析儀進行，抗生素包括：頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉、亞胺培南、呋喃妥因、氨曲南、氨芐青霉素、氨芐青霉素舒巴坦、復方新諾明、阿米卡星、頭孢他啶、美羅培南、頭孢吡肟、妥布霉素、左氧氟沙星、哌拉西林舒巴坦、厄他培南、環丙沙星、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢替坦。
1.3 統計方法
應用 SPSS 24.0 軟件進行統計學分析，統計學顯著性水平設定為 0.05。以耐藥率描述 CRKP 組中不同抗菌藥物的耐藥情況。連續變量呈正態分布的以均數±標準差（
）表示，進行獨立樣本 t 檢驗；非正態性分布采用中位數及四分位數（25%～75%）表示，進行 Mann-Whitney U 秩和檢驗[5]。采用 χ2 檢驗，比較 CRKP 組與 CSKP 組中使用的藥物治療方案、膿毒癥休克的發生率及不同時間存活率（7 天、14 天、28 天）的差異。單因素分析分別使用獨立樣本 t 檢驗、Mann-Whitney U 秩和檢驗和 χ2 檢驗，并將單因素分析結果中有統計學差異的變量帶入 Logistic 多元回歸模型進行多因素分析，以確定該變量是否為 CSKP 的獨立風險因素。
2 結果
2017 年 1 月至 2018 年 4 月期間共收治了 65 例肺炎克雷伯菌感染患者，其中 19 例為 CRKP 感染，僅有 CSKP 感染的患者為 21 例。在 CRKP 感染患者中，有 8 例 CRKP 檢出時間在收治入院 48 h 內，11 例的檢出時間在 3～30 天不等。
2.1 CRKP 患者的基本臨床特征
CRKP 感染的主要部位是下呼吸道共 16 例（其中 1 例合并菌血癥），血流感染 2 例，中樞神經系統 1 例。基礎疾病為外科術后 8 例，腦出血（非手術治療）4 例，慢性阻塞性肺疾病急性加重 2 例，2 型糖尿病 2 例，腫瘤 1 例，其他 2 例。
2.2 CRKP 組與 CSKP 組生化指標
兩組患者都出現白細胞計數和中性粒細胞百分比增高，但 CRKP 組肝腎功能、血紅蛋白、血小板計數、肌紅蛋白水平都比 CSKP 組更糟（表 1）。
表1
CRKP 組與 CSKP 組主要生化指標比較
在抗生素治療過程中，CRKP 組患者更多采用聯合兩種及以上的抗菌藥物治療（χ2=26.3，P<0.001）。CRKP 組住院時間明顯延長；其抗菌藥物費用占總住院費用比率為 0.189（0.119～0.254），較 CSKP 組 0.057（0.0295～0.1295）更高；膿毒癥休克發生率更高（χ2=8.338，P=0.004）；CRKP 組 14 天和 28 天存活率明顯下降，差異均有統計學意義。以上指標均顯示 CRKP 組的預后比 CSKP 組更差（表 2）。
表2
CRKP 組與 CSKP 組主要臨床治療結果比較
2.3 CRKP 的耐藥情況
在 19 例 CRKP 菌株中，有 13 株對我院常規開展的藥敏試劑表現為全部耐藥，其中 10 例加做了替加環素藥敏試驗，均為敏感，且 MIC<2 μg/mL。在體外藥敏試驗中，對阿米卡星的耐藥率為最低（52.36%）（表 3）。
表3
CRKP 菌株的檢出情況和耐藥率
2.4 CRKP 感染的風險因素
以性別、年齡、基礎疾病、APACHEII 評分、SOFA 評分、Charlson 合并癥指數評分、三代頭孢和（或）碳青霉烯類抗生素暴露、氣管插管、氣管切開為變量進行單因素分析。經均衡性檢驗，單因素分析結果顯示：CRKP 和 CSKP 組在 SOFA 評分、Charlson 合并癥指數評分、三代頭孢和（或）碳青霉烯類抗生素暴露、三代頭孢/碳氫酶烯暴露時間、氣管插管、氣管切開方面差異有統計學意義（表 4）。
表4
CRKP 感染潛在危險因素的單因素分析
將有統計學差異的變量進行多元 Logistic 回歸分析，經共線性診斷，結果顯示：SOFA 評分是疾病的獨立相關因素，評分越高 CRKP 組患者疾病越嚴重。本研究由于樣本量較小，Charlson 合并癥指數評分和抗生素暴露（三代頭孢和/或碳氫酶烯）與 CRKP 感染有關的關聯并不顯著（表 5）。
表5
CRKP 感染潛在危險因素的多因素分析
3 討論
重癥醫學科的患者病情復雜危重，常需接受更密集或者力度更大的治療，包括聯合用藥和更多的侵入性操作以獲得生命支持，因此也成為多重耐藥菌感染和傳播的高危人群[6]。耐霉烯耐藥腸桿菌（特別是肺炎克雷伯菌）感染率在過去 10 年快速上升，是細菌耐藥重點監測的病原菌，其感染的防控也是臨床醫生面臨的重大挑戰。
本研究發現 19 例 CRKP 感染患者中有 8 例（42.1%）在進入 ICU 時即已經存在 CRKP 感染，可見在 ICU 外的普通病房也存在 CRKP 傳播風險，應當引起臨床重視。CRKP 感染發生的部位以下呼吸道為主，3 例發生血流感染，這與 CSKP 感染的臨床類型一致[7]。有研究顯示，CRKP 引起菌血癥患者的死亡風險比其他部位感染的患者高 3 倍[8]。本研究中的 3 例血流感染患者僅 1 例存活。
CRKP 感染的影響因素除細菌入侵來源外，還包括細菌毒力、宿主免疫狀態、抗生素效果等。本研究中 CRKP 組膿毒癥休克的發生率明顯升高，14 天及 28 天存活率顯著下降。推測 CRKP 感染可能通過引起更加嚴重的炎癥反應影響患者的臨床結局。高毒力的肺炎克雷伯菌（hypermucoviscous K.pneumoniae，hvKP）由于可在無基礎疾病的健康個體導致危及生命的社區獲得性感染引起廣泛關注，而高耐藥且高毒力的肺炎克雷伯菌更會給臨床治療和院感防控造成極大困難[9]。然而目前關于 hvKP 菌株的鑒定尚缺乏統一標準，通常認為 hvKP 在瓊脂平板上生長的菌落具有高度粘液性，反映高粘液表型的陽性“串試驗”可作為初篩的手段，但大多實驗室并未常規開展檢測。故當臨床上發現感染患者短期迅速出現全身轉移和病情惡化時，應當考慮和警惕致病菌株為 hvKP 的可能。
本研究發現三代及碳氫酶烯類抗生素暴露與 CRKP 感染相關，CRKP 的耐藥情況嚴重，僅替加環素的敏感率 100%。阿米卡星的敏感率為 47.37%，這可能與本院較少使用該類藥物有關。有研究表明產 KPC 的肺炎克雷伯菌接觸高水平的碳氫酶烯后會產生相關的應激適應性反應從而導致細菌耐藥[10]，抗生素的消耗量可作為預測碳氫酶烯類耐藥菌發病率是否增加的一個關鍵預警指標[11]。因此，應當確保為危重患者提供初始適當的抗生素治療和及時的降階梯治療，避免不必要的抗生素使用以減少抗生素暴露誘導的 CRKP 出現。CRKP 組患者接受氣道有創操作（氣管插管、氣管切開）明顯更多，提示生理屏障的完整性會影響 CRKP 感染的發生率。此外，CRKP 組 SOFA 評分和 Charlson 合并癥指數高也是 CRKP 感染的危險因素，其中 SOFA 評分是感染的獨立危險因素。可見，基礎疾病以及器官功能障礙的嚴重程度會損害患者的免疫功能并增加感染的風險，在重癥患者中，SOFA 評分可用于幫助識別存在高感染風險的患者以幫助臨床決策。
在抗感染治療中，CRKP 組需要選擇聯合兩種及以上抗生素的治療方案，由此會帶來抗菌藥物費用占比增加及住院時間延長，從而增加患者家庭和社會經濟負擔。目前兼顧經濟安全有效的 CRKP 感染的最佳抗生素治療方案尚不確定，一些回顧性研究證實聯合治療與單藥治療相比存在優勢[12]，但藥物選擇仍然十分有限并取決于碳青霉烯酶類型，通常包括多粘菌素、替加環素、慶大霉素、磷霉素。產 KPC 肺炎克雷伯菌引起的感染可以使用以頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-Vaborbactam 及多粘菌素為基礎的聯合藥物治療[13-15]，其中新型 β 內酰胺?β 內酰胺酶抑制劑組合的安全性和有效性相對于多粘菌素更高[16]。而 β 內酰胺酶抑制劑對產金屬 β 內酰胺酶（metallo-beta-lactamase，MBL）肺炎克雷伯菌株抑制作用不強，建議使用基于多粘菌素的聯合方案。但多粘菌素的毒性及近年來產多粘菌素耐藥菌株的出現可能會限制了該藥的使用[17]。我國 2015 年制訂的《抗菌藥物臨床應用指導原則》中指出替加環素對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌具有良好抗菌活性，但其抗菌活性與 AUC/MIC 指數有關，應當根據對病原菌的 MIC 值調整藥物劑量，對于重癥患者，大劑量替加環素可明顯提高臨床治愈率與細菌清除率[18]。DJK-6 是一種新的抗生物膜肽，可以增強亞胺培南對質粒介導的 CRKP 的活性[19]，在抗生素選擇捉襟見肘的困境下，抗生物膜肽的研究為尋找抗感染治療途徑提供了新的思路。
總之，重癥患者發生 CRKP 感染更易出現膿毒癥休克，導致病死率增加，加重家庭和社會經濟負擔，是重要的臨床感染管理問題之一。因此，進行長期的肺炎克雷伯菌耐藥性的監測，規范廣譜抗生素使用，重視手衛生和減少不必要的侵入性操作[20]，可以幫助控制 CRKP 的傳播和降低臨床及公共衛生的負擔。
近 20 年來，多種抗生素耐藥的革蘭氏陰性微生物在全球范圍內不斷傳播，尤其是碳氫酶烯耐藥腸桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的出現和傳播對公眾健康構成了嚴重威脅[1]。有研究顯示這些微生物與高死亡率相關，且可能存在廣泛傳播[2]。肺炎克雷伯菌屬于腸桿菌科，其是重要的引起院內和社區獲得性感染的條件致病菌之一[3]。在 CHINET 2017 年細菌耐藥監測報告中，克雷伯菌屬檢出率第二，而其在呼吸道中的檢出率已超過鮑曼不動桿菌成為第一。肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率持續上升，從 2005 年不足 3% 增長到目前接近 25%。各省監測點分離出的肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率最低 0.6%，最高達 53.1%[4]。
為了解安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科住院患者耐碳氫酶烯肺炎克雷伯菌感染（CRKP）患者的臨床特征和細菌耐藥情況，本研究回顧性分析了 2017 年 1 月至 2018 年 4 月以來 CRKP 患者的臨床特征并進行預后分析，旨在為 CRKP 的防控提供依據，指導臨床合理用藥。
1 對象和方法
1.1 研究對象
選取 2017 年 1 月至 2018 年 4 月在安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科住院期間檢出肺炎克雷伯菌的感染患者。CRKP 根據美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）抗菌藥物敏感性試驗解釋標準 M100 判定。對照組為僅感染碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）患者。提取患者病歷記錄的資料：性別、年齡、原發病、感染部位、抗生素暴露史、APACHEII 評分、SOFA 評分、Charlson 合并癥指數、機械通氣情況、ICU 住院天數、總住院天數、預后（7 天、14 天、28 天生存率）、病原菌檢出及藥敏試驗結果。
1.2 菌株鑒定及藥敏試驗
菌株鑒定及藥敏試驗采用 Vitek2 compact 全自動微生物鑒定藥敏分析儀進行，抗生素包括：頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉、亞胺培南、呋喃妥因、氨曲南、氨芐青霉素、氨芐青霉素舒巴坦、復方新諾明、阿米卡星、頭孢他啶、美羅培南、頭孢吡肟、妥布霉素、左氧氟沙星、哌拉西林舒巴坦、厄他培南、環丙沙星、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢替坦。
1.3 統計方法
應用 SPSS 24.0 軟件進行統計學分析，統計學顯著性水平設定為 0.05。以耐藥率描述 CRKP 組中不同抗菌藥物的耐藥情況。連續變量呈正態分布的以均數±標準差（）表示，進行獨立樣本 t 檢驗；非正態性分布采用中位數及四分位數（25%～75%）表示，進行 Mann-Whitney U 秩和檢驗[5]。采用 χ2 檢驗，比較 CRKP 組與 CSKP 組中使用的藥物治療方案、膿毒癥休克的發生率及不同時間存活率（7 天、14 天、28 天）的差異。單因素分析分別使用獨立樣本 t 檢驗、Mann-Whitney U 秩和檢驗和 χ2 檢驗，并將單因素分析結果中有統計學差異的變量帶入 Logistic 多元回歸模型進行多因素分析，以確定該變量是否為 CSKP 的獨立風險因素。
2 結果
2017 年 1 月至 2018 年 4 月期間共收治了 65 例肺炎克雷伯菌感染患者，其中 19 例為 CRKP 感染，僅有 CSKP 感染的患者為 21 例。在 CRKP 感染患者中，有 8 例 CRKP 檢出時間在收治入院 48 h 內，11 例的檢出時間在 3～30 天不等。
2.1 CRKP 患者的基本臨床特征
CRKP 感染的主要部位是下呼吸道共 16 例（其中 1 例合并菌血癥），血流感染 2 例，中樞神經系統 1 例。基礎疾病為外科術后 8 例，腦出血（非手術治療）4 例，慢性阻塞性肺疾病急性加重 2 例，2 型糖尿病 2 例，腫瘤 1 例，其他 2 例。
2.2 CRKP 組與 CSKP 組生化指標
兩組患者都出現白細胞計數和中性粒細胞百分比增高，但 CRKP 組肝腎功能、血紅蛋白、血小板計數、肌紅蛋白水平都比 CSKP 組更糟（表 1）。
表1
CRKP 組與 CSKP 組主要生化指標比較
在抗生素治療過程中，CRKP 組患者更多采用聯合兩種及以上的抗菌藥物治療（χ2=26.3，P<0.001）。CRKP 組住院時間明顯延長；其抗菌藥物費用占總住院費用比率為 0.189（0.119～0.254），較 CSKP 組 0.057（0.0295～0.1295）更高；膿毒癥休克發生率更高（χ2=8.338，P=0.004）；CRKP 組 14 天和 28 天存活率明顯下降，差異均有統計學意義。以上指標均顯示 CRKP 組的預后比 CSKP 組更差（表 2）。
表2
CRKP 組與 CSKP 組主要臨床治療結果比較
2.3 CRKP 的耐藥情況
在 19 例 CRKP 菌株中，有 13 株對我院常規開展的藥敏試劑表現為全部耐藥，其中 10 例加做了替加環素藥敏試驗，均為敏感，且 MIC<2 μg/mL。在體外藥敏試驗中，對阿米卡星的耐藥率為最低（52.36%）（表 3）。
表3
CRKP 菌株的檢出情況和耐藥率
2.4 CRKP 感染的風險因素
以性別、年齡、基礎疾病、APACHEII 評分、SOFA 評分、Charlson 合并癥指數評分、三代頭孢和（或）碳青霉烯類抗生素暴露、氣管插管、氣管切開為變量進行單因素分析。經均衡性檢驗，單因素分析結果顯示：CRKP 和 CSKP 組在 SOFA 評分、Charlson 合并癥指數評分、三代頭孢和（或）碳青霉烯類抗生素暴露、三代頭孢/碳氫酶烯暴露時間、氣管插管、氣管切開方面差異有統計學意義（表 4）。
表4
CRKP 感染潛在危險因素的單因素分析
將有統計學差異的變量進行多元 Logistic 回歸分析，經共線性診斷，結果顯示：SOFA 評分是疾病的獨立相關因素，評分越高 CRKP 組患者疾病越嚴重。本研究由于樣本量較小，Charlson 合并癥指數評分和抗生素暴露（三代頭孢和/或碳氫酶烯）與 CRKP 感染有關的關聯并不顯著（表 5）。
表5
CRKP 感染潛在危險因素的多因素分析
3 討論
重癥醫學科的患者病情復雜危重，常需接受更密集或者力度更大的治療，包括聯合用藥和更多的侵入性操作以獲得生命支持，因此也成為多重耐藥菌感染和傳播的高危人群[6]。耐霉烯耐藥腸桿菌（特別是肺炎克雷伯菌）感染率在過去 10 年快速上升，是細菌耐藥重點監測的病原菌，其感染的防控也是臨床醫生面臨的重大挑戰。
本研究發現 19 例 CRKP 感染患者中有 8 例（42.1%）在進入 ICU 時即已經存在 CRKP 感染，可見在 ICU 外的普通病房也存在 CRKP 傳播風險，應當引起臨床重視。CRKP 感染發生的部位以下呼吸道為主，3 例發生血流感染，這與 CSKP 感染的臨床類型一致[7]。有研究顯示，CRKP 引起菌血癥患者的死亡風險比其他部位感染的患者高 3 倍[8]。本研究中的 3 例血流感染患者僅 1 例存活。
CRKP 感染的影響因素除細菌入侵來源外，還包括細菌毒力、宿主免疫狀態、抗生素效果等。本研究中 CRKP 組膿毒癥休克的發生率明顯升高，14 天及 28 天存活率顯著下降。推測 CRKP 感染可能通過引起更加嚴重的炎癥反應影響患者的臨床結局。高毒力的肺炎克雷伯菌（hypermucoviscous K.pneumoniae，hvKP）由于可在無基礎疾病的健康個體導致危及生命的社區獲得性感染引起廣泛關注，而高耐藥且高毒力的肺炎克雷伯菌更會給臨床治療和院感防控造成極大困難[9]。然而目前關于 hvKP 菌株的鑒定尚缺乏統一標準，通常認為 hvKP 在瓊脂平板上生長的菌落具有高度粘液性，反映高粘液表型的陽性“串試驗”可作為初篩的手段，但大多實驗室并未常規開展檢測。故當臨床上發現感染患者短期迅速出現全身轉移和病情惡化時，應當考慮和警惕致病菌株為 hvKP 的可能。
本研究發現三代及碳氫酶烯類抗生素暴露與 CRKP 感染相關，CRKP 的耐藥情況嚴重，僅替加環素的敏感率 100%。阿米卡星的敏感率為 47.37%，這可能與本院較少使用該類藥物有關。有研究表明產 KPC 的肺炎克雷伯菌接觸高水平的碳氫酶烯后會產生相關的應激適應性反應從而導致細菌耐藥[10]，抗生素的消耗量可作為預測碳氫酶烯類耐藥菌發病率是否增加的一個關鍵預警指標[11]。因此，應當確保為危重患者提供初始適當的抗生素治療和及時的降階梯治療，避免不必要的抗生素使用以減少抗生素暴露誘導的 CRKP 出現。CRKP 組患者接受氣道有創操作（氣管插管、氣管切開）明顯更多，提示生理屏障的完整性會影響 CRKP 感染的發生率。此外，CRKP 組 SOFA 評分和 Charlson 合并癥指數高也是 CRKP 感染的危險因素，其中 SOFA 評分是感染的獨立危險因素。可見，基礎疾病以及器官功能障礙的嚴重程度會損害患者的免疫功能并增加感染的風險，在重癥患者中，SOFA 評分可用于幫助識別存在高感染風險的患者以幫助臨床決策。
在抗感染治療中，CRKP 組需要選擇聯合兩種及以上抗生素的治療方案，由此會帶來抗菌藥物費用占比增加及住院時間延長，從而增加患者家庭和社會經濟負擔。目前兼顧經濟安全有效的 CRKP 感染的最佳抗生素治療方案尚不確定，一些回顧性研究證實聯合治療與單藥治療相比存在優勢[12]，但藥物選擇仍然十分有限并取決于碳青霉烯酶類型，通常包括多粘菌素、替加環素、慶大霉素、磷霉素。產 KPC 肺炎克雷伯菌引起的感染可以使用以頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-Vaborbactam 及多粘菌素為基礎的聯合藥物治療[13-15]，其中新型 β 內酰胺?β 內酰胺酶抑制劑組合的安全性和有效性相對于多粘菌素更高[16]。而 β 內酰胺酶抑制劑對產金屬 β 內酰胺酶（metallo-beta-lactamase，MBL）肺炎克雷伯菌株抑制作用不強，建議使用基于多粘菌素的聯合方案。但多粘菌素的毒性及近年來產多粘菌素耐藥菌株的出現可能會限制了該藥的使用[17]。我國 2015 年制訂的《抗菌藥物臨床應用指導原則》中指出替加環素對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌具有良好抗菌活性，但其抗菌活性與 AUC/MIC 指數有關，應當根據對病原菌的 MIC 值調整藥物劑量，對于重癥患者，大劑量替加環素可明顯提高臨床治愈率與細菌清除率[18]。DJK-6 是一種新的抗生物膜肽，可以增強亞胺培南對質粒介導的 CRKP 的活性[19]，在抗生素選擇捉襟見肘的困境下，抗生物膜肽的研究為尋找抗感染治療途徑提供了新的思路。
總之，重癥患者發生 CRKP 感染更易出現膿毒癥休克，導致病死率增加，加重家庭和社會經濟負擔，是重要的臨床感染管理問題之一。因此，進行長期的肺炎克雷伯菌耐藥性的監測，規范廣譜抗生素使用，重視手衛生和減少不必要的侵入性操作[20]，可以幫助控制 CRKP 的傳播和降低臨床及公共衛生的負擔。
