血壓變異性（Blood pressure variability，BPV）是一種新興的血壓相關臨床指標。由于顯著的血流動力學變化，慢性腎病和血液透析患者的 BPV 水平明顯高于單純高血壓人群，這提示 BPV 可能對慢性腎病和血液透析患者具有重要臨床價值。近年來，基于慢性腎病和血液透析人群的 BPV 研究結果表明 BPV 對慢性腎病和血液透析患者的靶器官損害、心血管疾病風險具有獨立預測價值。本文旨在對這些研究進行概述，并對 BPV 在慢性腎病和血液透析患者的臨床意義進行展望和預測。
引用本文： 唐嘉敏, 于世凱, 張毅, 徐亞偉. 血壓變異性在慢性腎病和血液透析患者中的臨床價值. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(10): 1018-1021. doi: 10.7507/1672-2531.201808069 復制
血壓變異性（blood pressure variability，BPV）是一種新興的血壓相關臨床指標，它的升高與靶器官損害和心血管疾病不良預后密切相關。有研究顯示，慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）和血液透析患者的 BPV 明顯高于單純高血壓人群[1]，且 BPV 對靶器官損害、心血管疾病風險具有重要的預測價值[2-4]。本文總結了近年來有關 BPV 預測 CKD 和血液透析患者預后的已發表臨床研究，探討 BPV 在 CKD 和血液透析患者中的臨床價值。
1 BPV 概述
1.1 BPV 及其分類
BPV 是指在某段時間內的血壓波動的幅度，未特別指明時通常指收縮壓變異性（systolic blood pressure variability，SBPV）[5]。根據監測時間及血壓數據采集的時間間隔，BPV 可分為 4 種：極短期（very short-term）BPV、短期（short-term）BPV、中期（mid-term）BPV 和長期（long-term）BPV。極短期 BPV 反映短時間內（通常 10 分鐘，不超過 24 小時）每搏血壓的變異性。短期 BPV 通常指 24 小時內的血壓變異性；中期、長期 BPV 持續時間較長，從數天到數月、數年不等。
1.2 BPV 的衡量參數
目前，衡量 BPV 的統計學參數主要有標準差（standard deviation，SD）、晝夜時間加權的標準差（weighted standard deviation，wSD）、變異系數（coefficient of variation，CV）、平均真實變異（average real variability，ARV）和獨立于均值的變異性（variability independent of the mean，VIM）[6-8]。
SD 作為滿足正態分布資料離散程度的基本指標，廣泛適用于各項時間跨度的 BPV 測量，但其缺點也較明顯：① 只反映圍繞平均動脈壓的血壓測量值分布；② 不考慮血壓測量順序；③ 受夜間血壓降低的影響明顯[7, 8]。ARV 和 wSD 是近年出現的新參數，其考慮了測量的時間和順序，能避免晝夜血壓下降的影響，因而被認為較為準確的短期 BPV 衡量指標[8-10]。Mena 等[8]研究顯示 ARV 作為短期 BPV 描述參數最具有預后指導意義。Rossignol 等[3]則認為 CV 作為長期 BPV 描述參數最具有預后指導意義。誠如上述，衡量 BPV 的參數較多，且各有其特點和優劣勢，ARV 和 wSD 是目前較為推薦的兩個參數，但仍需進一步的證據支持。
2 BPV 對 CKD 和血液透析患者的臨床價值
2.1 BPV 對 CKD 與血液透析患者的靶器官損害的預測價值
基于高血壓人群的研究發現 BPV 的升高與多種靶器官損害顯著相關，如左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）上升或左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、左室舒張功能障礙（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）、腎小球濾過率（estimated glumerular filtration rate，eGFR）下降、尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio）上升、脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）及頸動脈內中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）變化[11-15]。由于交感神經異常興奮、液體的逐漸蓄積與快速排出及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的異常激活，CKD 和血液透析患者的 BPV 常高于單純高血壓患者[3, 4]。CKD 和血液透析患者也常具有更高的靶器官損害[1]。基于 CKD 和血液透析患者人群的研究發現，BPV 與左心室肥厚、腎功能損害進展顯著相關，BPV 升高可能是該類人群高靶器官損害的重要影響因素[4, 6, 16, 17]。
2.1.1 CKD 與血液透析患者的 BPV 與左心室肥厚
左心室肥厚是 CKD 和血液透析患者的主要并發癥之一，也是預測此類人群心血管事件的獨立危險因子。有研究表明，CKD 和血液透析患者的 LVMI 升高或發生 LVH 與 BPV 升高有關。趙景新等[4]納入了 104 名血液透析患者（試驗組）和 100 名單純高血壓患者（對照組），并將試驗組分為高 SBP-CV 組和低 SBP-CV，研究結果顯示：高 SBP-CV 組的 LVMI 顯著高于低 SBP-CV 組和對照組；高 SBP-CV 組比低 SBP-CV 組和對照組有更高的左心室肥厚發生率。但由于該研究結果沒有矯正混雜因素，因此結論的準確性受到一定影響。
2.1.2 CKD與血液透析患者的 BPV 與腎功能損害進展
已有研究表明：BPV 升高在 CKD 的形成、發展和最終走向終末期腎病中發揮連貫性作用[6, 16, 17]。Yano 等[6]收集了 48 587 例無糖尿病、無 CKD 病史的成年人資料，測量 BPV 基線水平并每年進行 1 次隨訪，共隨訪 3 年。經矯正后的多元 Logistic 回歸模型分析顯示 SBP-SD 和 SBP-ARV 與初發 CKD 相關。Yokota 等[16]研究了 56 位 CKD 3～4 期患者的長期 BPV（SD、CV）與腎功能復合終點（血肌酐翻倍或需要透析維持）的關系。根據中位 SBP-SD/CV 值將患者分為高 BPV 和低 BPV 組后，Kaplan-Meier 曲線表明相同時間點下高 BPV 組中更多患者達到了復合終點。矯正多元混雜因素后的結果顯示長期 SBP-SD/CV 都和腎功能復合終點顯著相關。Gorostidi 等[17]對西班牙高血壓人群的大規模調查結果顯示，隨著 CKD 的進展，短期 SBP-SD 也隨之升高，這從側面反映 BPV 升高可能造成腎功能損害。因此，無論是短期還是長期 BPV 升高，都反應了腎功能損害進展。據此，臨床上 CKD 和血液透析患者的血壓控制不應局限降低血壓值和平均血壓，還需適當降低 BPV。
2.2 BPV 對 CKD 與血液透析患者的預后價值
2.2.1 短期 BPV 對 CKD 與血液透析患者的預后價值
有研究顯示，CKD 與血液透析患者的短期 BPV 升高與心血管死亡率和全因死亡率顯著相關。Flythe 等[2]基于 6 393 例規律血液透析患者的分析顯示在 SBPV>8.7 mmHg 組中，BPV 與全因死亡率顯著相關，且進一步矯正混雜因素后 BPV 仍與全因死亡率相關。谷立杰等[18]納入 280 例血透患者，測量 24 小時 BPV 并隨訪 3 年，結果共死亡 64 例，其中心腦血管并發癥死亡人數最多（53.1%）。Kaplan-Meier 生存曲線分析提示短期 SBPV 升高與全因死亡率顯著相關，而與心血管死亡率未發現相關關系。這些研究初步揭示了短期 BPV 與 CKD、血液透析患者的心血管事件和死亡的預測價值，但仍需更多大樣本研究來進一步驗證短期 BPV 對于 CKD 和血液透析患者的心血管死亡率的關系。
2.2.2 長期 BPV 對 CKD 與透析患者的預后價值
長期 BPV 具有監測時間長（跨越多個血液透析療程）、范圍廣（可以獲取透析前、透析期和透析間期等不同時期血壓）和獲取數據更容易（OBP 即可獲取）等優點，因此目前關于 CKD 和血液透析患者的 BPV 及其指導預后的研究多集中于此。有研究表明，長期 BPV 升高與 CKD 和血液透析患者的全因死亡率、感染相關死亡率、出血性卒中及心衰顯著相關[19, 20]。但對長期 BPV 是否能預測心血管死亡率，有研究持保留態度。Sumida 等[21]分析了 17 729 例 CKD 的患者的長期 BPV 及其進展到 ESRD 后的預后資料，結果顯示 ESRD 前驅期 BPV>20.4 mmHg 與其進展到 ESRD 后的全因死亡率和感染相關死亡率相關，而與心血管死亡率無關。Chang 等[22]納入 11 490 位 CKD 3～4 期的患者，同樣測量長期 BPV 并隨訪 1 年，發現長期 SBP-CV 最高組（比最低組）與死亡率和出血性卒中有關。BPV 較高組（比最低組）與心衰有關，而與急性冠脈綜合征、缺血性卒中無關。
最近有研究報道長期舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability，DBPV）與心血管事件[3, 23]及低灌注事件[23]（急性腎功能衰竭、暈厥等）有關，并提示使用降壓藥物應避免低灌注事件的發生。但在預后意義上，多數研究仍認為 SBPV 優于 DBPV，且長期 BPV 比短期 BPV 具有更強的指導預后作用[24, 25]。
3 中心血壓變異性對 CKD 和血液透析患者的臨床價值及展望
由于測量技術的限制，長期以來血壓的研究和臨床管理都以外周血壓為準，因此血壓變異性的研究全部集中在外周血壓（肱動脈血壓）上。從病理生理學的角度而言，中心動脈血壓（主動脈根部血壓）與心、腦、腎、大血管等器官損害聯系更為緊密。近年來，無創中心動脈血壓測量技術的發展大大推動了中心血壓相關的臨床研究和應用。大量研究表明，相較于外周血壓，中心血壓與靶器官損害、心血管事件和死亡率、全因死亡率的關系更加密切[26, 27]。但目前關于中心血壓變異性的研究較少[11, 28]，且尚無文獻報道中心血壓變異性對慢性腎臟血液透析患者的預后意義。目前我中心正在進行一個前瞻性研究，旨在深入探討中心血壓變異性對于血液透析患者的預后價值。
4 結語
高血壓是 CKD 和血液透析患者最常見的并發癥，研究顯示 50%～80% 的 CKD 患者和 90% 的血液透析患者伴有高血壓[4, 16, 20]，血液透析患者的高心血管風險可能與合并高血壓且控制不佳有關。目前在國內，高血壓的診療依據主要為血壓值，而 BPV 指標的臨床意義處于研究階段，尚未被應用于臨床實踐。但隨著研究的深入和技術的發展，人們對 BPV 的了解也越來越深入與全面。將 BPV 作為血壓相關指標指導高血壓的診療的呼聲正越來越高。CKD 和血液透析患者多合并高血壓，且該類患者由于其特殊的病理生理改變而具有較高水平的 BPV，這提示 BPV 對于 CKD 和血液透析患者而言可能具有更重要的臨床意義。現有研究初步表明 BPV 是 CKD 和血液透析患者的靶器官損害、心血管事件及全因死亡率的獨立預測因子，然而這一結論仍然需要進一步的證據支持。筆者以為，BPV 在 CKD 和血液透析人群的研究和應用將成為 BPV 指標作為高血壓指標用于臨床應用的突破口。
血壓變異性（blood pressure variability，BPV）是一種新興的血壓相關臨床指標，它的升高與靶器官損害和心血管疾病不良預后密切相關。有研究顯示，慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）和血液透析患者的 BPV 明顯高于單純高血壓人群[1]，且 BPV 對靶器官損害、心血管疾病風險具有重要的預測價值[2-4]。本文總結了近年來有關 BPV 預測 CKD 和血液透析患者預后的已發表臨床研究，探討 BPV 在 CKD 和血液透析患者中的臨床價值。
1 BPV 概述
1.1 BPV 及其分類
BPV 是指在某段時間內的血壓波動的幅度，未特別指明時通常指收縮壓變異性（systolic blood pressure variability，SBPV）[5]。根據監測時間及血壓數據采集的時間間隔，BPV 可分為 4 種：極短期（very short-term）BPV、短期（short-term）BPV、中期（mid-term）BPV 和長期（long-term）BPV。極短期 BPV 反映短時間內（通常 10 分鐘，不超過 24 小時）每搏血壓的變異性。短期 BPV 通常指 24 小時內的血壓變異性；中期、長期 BPV 持續時間較長，從數天到數月、數年不等。
1.2 BPV 的衡量參數
目前，衡量 BPV 的統計學參數主要有標準差（standard deviation，SD）、晝夜時間加權的標準差（weighted standard deviation，wSD）、變異系數（coefficient of variation，CV）、平均真實變異（average real variability，ARV）和獨立于均值的變異性（variability independent of the mean，VIM）[6-8]。
SD 作為滿足正態分布資料離散程度的基本指標，廣泛適用于各項時間跨度的 BPV 測量，但其缺點也較明顯：① 只反映圍繞平均動脈壓的血壓測量值分布；② 不考慮血壓測量順序；③ 受夜間血壓降低的影響明顯[7, 8]。ARV 和 wSD 是近年出現的新參數，其考慮了測量的時間和順序，能避免晝夜血壓下降的影響，因而被認為較為準確的短期 BPV 衡量指標[8-10]。Mena 等[8]研究顯示 ARV 作為短期 BPV 描述參數最具有預后指導意義。Rossignol 等[3]則認為 CV 作為長期 BPV 描述參數最具有預后指導意義。誠如上述，衡量 BPV 的參數較多，且各有其特點和優劣勢，ARV 和 wSD 是目前較為推薦的兩個參數，但仍需進一步的證據支持。
2 BPV 對 CKD 和血液透析患者的臨床價值
2.1 BPV 對 CKD 與血液透析患者的靶器官損害的預測價值
基于高血壓人群的研究發現 BPV 的升高與多種靶器官損害顯著相關，如左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）上升或左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、左室舒張功能障礙（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）、腎小球濾過率（estimated glumerular filtration rate，eGFR）下降、尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio）上升、脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）及頸動脈內中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）變化[11-15]。由于交感神經異常興奮、液體的逐漸蓄積與快速排出及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的異常激活，CKD 和血液透析患者的 BPV 常高于單純高血壓患者[3, 4]。CKD 和血液透析患者也常具有更高的靶器官損害[1]。基于 CKD 和血液透析患者人群的研究發現，BPV 與左心室肥厚、腎功能損害進展顯著相關，BPV 升高可能是該類人群高靶器官損害的重要影響因素[4, 6, 16, 17]。
2.1.1 CKD 與血液透析患者的 BPV 與左心室肥厚
左心室肥厚是 CKD 和血液透析患者的主要并發癥之一，也是預測此類人群心血管事件的獨立危險因子。有研究表明，CKD 和血液透析患者的 LVMI 升高或發生 LVH 與 BPV 升高有關。趙景新等[4]納入了 104 名血液透析患者（試驗組）和 100 名單純高血壓患者（對照組），并將試驗組分為高 SBP-CV 組和低 SBP-CV，研究結果顯示：高 SBP-CV 組的 LVMI 顯著高于低 SBP-CV 組和對照組；高 SBP-CV 組比低 SBP-CV 組和對照組有更高的左心室肥厚發生率。但由于該研究結果沒有矯正混雜因素，因此結論的準確性受到一定影響。
2.1.2 CKD與血液透析患者的 BPV 與腎功能損害進展
已有研究表明：BPV 升高在 CKD 的形成、發展和最終走向終末期腎病中發揮連貫性作用[6, 16, 17]。Yano 等[6]收集了 48 587 例無糖尿病、無 CKD 病史的成年人資料，測量 BPV 基線水平并每年進行 1 次隨訪，共隨訪 3 年。經矯正后的多元 Logistic 回歸模型分析顯示 SBP-SD 和 SBP-ARV 與初發 CKD 相關。Yokota 等[16]研究了 56 位 CKD 3～4 期患者的長期 BPV（SD、CV）與腎功能復合終點（血肌酐翻倍或需要透析維持）的關系。根據中位 SBP-SD/CV 值將患者分為高 BPV 和低 BPV 組后，Kaplan-Meier 曲線表明相同時間點下高 BPV 組中更多患者達到了復合終點。矯正多元混雜因素后的結果顯示長期 SBP-SD/CV 都和腎功能復合終點顯著相關。Gorostidi 等[17]對西班牙高血壓人群的大規模調查結果顯示，隨著 CKD 的進展，短期 SBP-SD 也隨之升高，這從側面反映 BPV 升高可能造成腎功能損害。因此，無論是短期還是長期 BPV 升高，都反應了腎功能損害進展。據此，臨床上 CKD 和血液透析患者的血壓控制不應局限降低血壓值和平均血壓，還需適當降低 BPV。
2.2 BPV 對 CKD 與血液透析患者的預后價值
2.2.1 短期 BPV 對 CKD 與血液透析患者的預后價值
有研究顯示，CKD 與血液透析患者的短期 BPV 升高與心血管死亡率和全因死亡率顯著相關。Flythe 等[2]基于 6 393 例規律血液透析患者的分析顯示在 SBPV>8.7 mmHg 組中，BPV 與全因死亡率顯著相關，且進一步矯正混雜因素后 BPV 仍與全因死亡率相關。谷立杰等[18]納入 280 例血透患者，測量 24 小時 BPV 并隨訪 3 年，結果共死亡 64 例，其中心腦血管并發癥死亡人數最多（53.1%）。Kaplan-Meier 生存曲線分析提示短期 SBPV 升高與全因死亡率顯著相關，而與心血管死亡率未發現相關關系。這些研究初步揭示了短期 BPV 與 CKD、血液透析患者的心血管事件和死亡的預測價值，但仍需更多大樣本研究來進一步驗證短期 BPV 對于 CKD 和血液透析患者的心血管死亡率的關系。
2.2.2 長期 BPV 對 CKD 與透析患者的預后價值
長期 BPV 具有監測時間長（跨越多個血液透析療程）、范圍廣（可以獲取透析前、透析期和透析間期等不同時期血壓）和獲取數據更容易（OBP 即可獲取）等優點，因此目前關于 CKD 和血液透析患者的 BPV 及其指導預后的研究多集中于此。有研究表明，長期 BPV 升高與 CKD 和血液透析患者的全因死亡率、感染相關死亡率、出血性卒中及心衰顯著相關[19, 20]。但對長期 BPV 是否能預測心血管死亡率，有研究持保留態度。Sumida 等[21]分析了 17 729 例 CKD 的患者的長期 BPV 及其進展到 ESRD 后的預后資料，結果顯示 ESRD 前驅期 BPV>20.4 mmHg 與其進展到 ESRD 后的全因死亡率和感染相關死亡率相關，而與心血管死亡率無關。Chang 等[22]納入 11 490 位 CKD 3～4 期的患者，同樣測量長期 BPV 并隨訪 1 年，發現長期 SBP-CV 最高組（比最低組）與死亡率和出血性卒中有關。BPV 較高組（比最低組）與心衰有關，而與急性冠脈綜合征、缺血性卒中無關。
最近有研究報道長期舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability，DBPV）與心血管事件[3, 23]及低灌注事件[23]（急性腎功能衰竭、暈厥等）有關，并提示使用降壓藥物應避免低灌注事件的發生。但在預后意義上，多數研究仍認為 SBPV 優于 DBPV，且長期 BPV 比短期 BPV 具有更強的指導預后作用[24, 25]。
3 中心血壓變異性對 CKD 和血液透析患者的臨床價值及展望
由于測量技術的限制，長期以來血壓的研究和臨床管理都以外周血壓為準，因此血壓變異性的研究全部集中在外周血壓（肱動脈血壓）上。從病理生理學的角度而言，中心動脈血壓（主動脈根部血壓）與心、腦、腎、大血管等器官損害聯系更為緊密。近年來，無創中心動脈血壓測量技術的發展大大推動了中心血壓相關的臨床研究和應用。大量研究表明，相較于外周血壓，中心血壓與靶器官損害、心血管事件和死亡率、全因死亡率的關系更加密切[26, 27]。但目前關于中心血壓變異性的研究較少[11, 28]，且尚無文獻報道中心血壓變異性對慢性腎臟血液透析患者的預后意義。目前我中心正在進行一個前瞻性研究，旨在深入探討中心血壓變異性對于血液透析患者的預后價值。
4 結語
高血壓是 CKD 和血液透析患者最常見的并發癥，研究顯示 50%～80% 的 CKD 患者和 90% 的血液透析患者伴有高血壓[4, 16, 20]，血液透析患者的高心血管風險可能與合并高血壓且控制不佳有關。目前在國內，高血壓的診療依據主要為血壓值，而 BPV 指標的臨床意義處于研究階段，尚未被應用于臨床實踐。但隨著研究的深入和技術的發展，人們對 BPV 的了解也越來越深入與全面。將 BPV 作為血壓相關指標指導高血壓的診療的呼聲正越來越高。CKD 和血液透析患者多合并高血壓，且該類患者由于其特殊的病理生理改變而具有較高水平的 BPV，這提示 BPV 對于 CKD 和血液透析患者而言可能具有更重要的臨床意義。現有研究初步表明 BPV 是 CKD 和血液透析患者的靶器官損害、心血管事件及全因死亡率的獨立預測因子，然而這一結論仍然需要進一步的證據支持。筆者以為，BPV 在 CKD 和血液透析人群的研究和應用將成為 BPV 指標作為高血壓指標用于臨床應用的突破口。