醫學研究中的浪費問題近年來得到了廣泛關注，中醫藥領域同樣存在較嚴重的研究浪費。本文梳理了中醫藥研究浪費產生的原因，并提出應對措施，以期為中醫藥研究和管理人員減少研究浪費，合理利用醫療研究資源提供參考。
引用本文： 楊豐文, 季昭臣, 張明妍, 龐穩泰, 王虎城, 鄭文科, 張俊華. 中醫藥臨床研究浪費原因及對策. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1212-1215. doi: 10.7507/1672-2531.201807109 復制
近年來，醫學研究中的浪費問題受到了廣泛關注。有調查顯示 85% 的生命科學領域研究為多余，造成了每年超過千億美元的資源浪費[1]。造成研究浪費的幾個因素主要包括：選擇了錯誤或不重要的研究問題、研究設計實施方法學不嚴謹、研究不發表或不及時發表、研究發表偏倚等[1]。2015 年，The Lancet 上發表了系列文章，從研究問題是否重要、研究的設計實施與分析是否合理、研究是否有效管理、研究方法及結果信息是否完整且可獲取、報告是否無偏倚可利用等方面闡述了研究浪費的來源與應對措施[2-6]，并提出了REWARD（Reduce Research Waste and Reward Diligence）聲明。REWARD 聲明指出，盡管我們致力于卓越的研究，但仍需要做很多的工作來減少研究浪費，提高研究的價值，并提出需要重視的5個方面：① 確定正確的研究重點；② 采用可靠的研究設計，實施及分析方法；③ 采用恰當的風險管理辦法；④ 使所有關于研究的方法和結果信息均可獲取；⑤ 研究報告完整并可利用[7]。作為出資方、監管機構、商業機構、出版商、編輯、研究人員、研究用戶和其他人員，均應該在提高研究價值和減少研究浪費方面發揮作用。
隨著循證中醫藥學的發展，中醫藥臨床研究快速增長，提及“隨機對照”的中醫藥臨床試驗每年發表文獻達數千篇[8]。然而，即使中醫藥研究數目呈飛躍式增長，但多數研究的方法學和報告質量并不高，不能為臨床及醫療決策提供有用證據，存在較嚴重的研究浪費問題。2016年1個研究分析了中醫藥系統評價/Meta 分析結果的引證現狀，發現中醫藥系統評價數量不斷增多，但引證利用不多，提示證據轉化應用效率較低[9]。如何提高中醫藥臨床研究質量、提高證據轉化應用效率和效果、減少研究浪費，需思考問題產生的原因并謀求對策。本文對中醫藥研究浪費產生的原因進行梳理，并對如何減少中醫藥研究浪費提出建議，以期為減少中醫藥研究浪費提供有用信息。
1 中醫藥臨床研究浪費產生原因
1.1 研究的臨床重要性欠缺
2016 年 Lund 等[10]于 BMJ 發表的文章指出：在沒有系統回顧現有證據的情況下，開展新的研究是不科學且不符合倫理的，尤其是當研究對象涉及人和動物時；對現有相關證據的系統評價可以幫助確定一個新的研究是否真的必要。Lund 等呼吁應高效地制作、更新和傳播系統評價，在沒有對前期研究進行系統評價前，都不該批準新研究。中醫藥研究較西方醫學起步較晚，近年來發展迅猛，若新的中醫藥研究在開展前未充分對現有證據及正在進行的同類研究進行摸底，這易導致同類研究重復實施，繼而造成研究浪費。同時，中醫藥臨床研究方案設計忽視中醫藥特色及臨床研究的基本方法學要求，導致方案科學性和合理性存在較多問題。王桂倩等[11]總結了方案設計中存在的問題，主要包括缺乏中醫特色理論內容、缺乏創新性、研究目的寬泛、對照設置不合理、結局指標選擇不適當、樣本含量估算不合理等。
1.2 方法學及報告質量缺陷
2006 年，李廷謙團隊評價了 5 本中醫藥類雜志 2004 年度發表的中醫藥 RCT 的質量，結果發現中醫藥 RCT 存在嚴重的方法學及報告質量問題，特別是在隨機方法、分配隱藏、盲法、對照措施、療程合理性、樣本量估算等方面均存在明顯缺陷[12, 13]。2017 年，張俊華團隊評價了 2014 年發表的中醫藥 RCT 質量，發現與 10 年前相比，中醫藥 RCT 在摘要結構化、背景和目的闡釋、受試者納入、不良反應、中醫藥干預措施質量控制標準、中醫藥診斷評估標準、隨訪、資助、倫理審批和知情同意等方面有進步；而在隨機設計類型、分配隱藏、隨機化實施、樣本量估算、盲法、意向性分析等方法學質量方面無明顯改善，仍有待提高[14]。而目前低質量文獻的內在真實性存在疑問，證據級別亦較低，并不能成為臨床實踐指南制定、藥物目錄篩選等的有力證據，從而導致研究浪費。
1.3 結局指標不規范
干預措施的比較需通過對結局指標的測量和分析來表達，因此選擇合適的結局指標類別和具體指標是臨床試驗設計至關重要的內容。然而目前臨床研究的結局指標存在隨意性大、不一致、不規范、不公認等問題[15]，缺乏核心結局指標集。張明妍等[16]對 2015 年中藥治療穩定性心絞痛臨床試驗的結局指標進行匯總，發現 71 個 RCT 共報告了 73 個結局指標。主要存在以下問題：各研究報告的指標數量差異較大，同一指標的測量時點與測量方法存在明顯差異，計量資料轉換成百分率形式的計數資料，缺少終點指標、生活質量相關指標以及經濟學指標，缺少中醫藥特色指標。一方面，由于結局指標轉化為百分率損失了數據完整性且大部分指標缺乏臨床價值，研究結果對臨床實踐不能提供有用數據，導致研究浪費；另一方面，由于結局指標差異大，且同一指標測量工具與測量時點不同，不同研究間存在明顯的臨床異質性，導致同類研究結果不能合并分析或橫向比較，局限了單個研究數據的價值，從而間接導致衛生資源、研究資金和時間的浪費。
1.4 臨床研究透明化不夠，數據轉化不足
2017 年 6 月，國際醫學期刊編輯委員會（international committee of medical journal editors，ICMJE）發表聯合聲明，呼吁臨床試驗進行數據共享[17]。該聲明指出：從 2018 年 7 月 1 日起，所有包含臨床試驗結果的 ICMJE 稿件必須提供數據共享聲明；2019 年 1 月 1 日及之后開始招募病例的臨床試驗在試驗注冊時必須提供數據共享計劃[17]。但目前我國臨床試驗注冊率仍較低。吳泰相等[18]對我國臨床試驗注冊率進行了估算，發現中國每年應注冊的臨床試驗數量應不少于 2 萬個，而實際只有 3 千多個臨床試驗進行了注冊，注冊率僅為 15%，這可能與臨床研究注冊制度的知曉度不高，相關醫學雜志對所發表臨床試驗研究的注冊與否沒有硬性要求等相關。邢冬梅等[19]對 2010 年中文發表的 94 個中藥治療穩定型心絞痛的臨床研究進行分析，發現沒有一個臨床試驗進行注冊。忽視研究注冊易導致同類研究的重復實施，造成研究浪費。臨床試驗數據共享已經提出多年，但實施過程并不順利，主要是數據的歸屬權及保護問題[20]。
中醫藥臨床研究及系統評價結果轉化到臨床決策、指南制定及基本藥物遴選等方面的效率還不夠高。陳耀龍等[21]對 115 部中醫藥指南進行質量評價，發現中醫藥指南質量整體較低，且仍以共識性指南為主，未采用循證指南方法制定，而專家共識通常對系統評價或臨床試驗等證據的檢索和利用不夠系統全面。另一個問題是，同一個 RCT 將被多個系統評價納入分析，在資料提取、質量評價、數據分析等環節進行低水平重復勞動，且由于研究者水平的差異，導致數據分析和質量評價環節引入新的偏倚，導致二次研究浪費問題。
2 減少研究浪費的對策
2.1 建立中醫藥臨床研究方案審查平臺
在中醫藥研究開始前，我們應對現有證據進行回顧總結。全面文獻檢索是收集已有證據的關鍵，同時應根據自身研究類型對臨床試驗注冊庫或 The Cochrane Library、PROSPERO 等二次研究注冊庫進行檢索，以避免新的研究與已注冊研究重復。當確定應該開展一個新的中醫藥研究時，應組建高水平的研究組織機構，制定科學合理可行的研究方案，并在公共平臺進行方案注冊。目前，常用臨床試驗方案注冊平臺有 Clinicaltrial.gov[22]、ChiCTR[23] 等。但這些平臺目前只進行臨床試驗的方案注冊，而不進行方案審查，因此不能保證研究方案的科學性和可行性。所以，應建立中醫藥 RCT 注冊審查技術平臺，兼有試驗方案注冊和審查兩個模塊。對此，于 2017 年 4 月召開的第二屆循證中醫藥學國際會議上，天津中醫藥大學牽頭組建了“中醫藥臨床試驗設計與評價國際委員會”[24]，啟動建立信息化平臺，為中醫藥臨床試驗方案注冊、審查和優化提供支撐。
2.2 推動中醫藥“臨床研究質量”提升
提高中醫藥臨床研究質量，需要遵循國際最新臨床研究實施規范和要求，結合中醫藥研究存在的問題，發展完善新的中醫藥臨床研究方法和軟硬件支撐體系。從中醫藥臨床研究方案優化、審查、注冊，到隨機分配、數據管理、依從性控制、指標測量、數據分析和發表等各個環節，建立規范化、便捷化、可共享的中醫藥臨床研究全程質量控制技術體系。通過可靠的設計和實施標準以及方法學研究人員的參與，最大限度地提高研究的科學性和內在真實性，產出高質量的研究證據。
2.3 建立中醫藥核心結局指標集
針對中醫藥研究結局指標存在的不規范、不重要和不一致等問題，張俊華團隊提出建立中醫臨床試驗核心指標集（core outcome set，COS）[25]的思路并付諸實踐，并完成了首個在COMET（core outcome measures in effectiveness trials，COMET）網站注冊的核心結局指標研究“穩定型心絞痛核心結局指標構建”[26, 27]。COS 是某特定病證相關的所有臨床研究都必須測量和報告的、最少的、最重要的指標集合[28]。應用 COS 首先可使同類臨床研究結果進行比較、合并，使每個臨床研究的價值得到充分發揮，也更好體現受試者權益，符合倫理原則；其次，COS 可降低發生選擇性報告偏倚的風險；第三，通過多方參與，優化結局指標選擇，確保研究指標的重要性和可行性，減少不合適結局指標的采用，使臨床研究方案設計更科學；第四，研究者可以輕松地確定臨床研究需要測量的指標，節約方案設計的成本和時間。
2.4 搭建數據共享與研究轉化應用平臺
為了提高中醫藥臨床研究數據轉化利用的效率和效果，天津中醫藥大學循證醫學中心創建了“中醫藥臨床證據數據庫（EVDS）”[29]并發起了“中醫藥臨床研究價值和證據轉化效率提升”行動（Promote Value and Efficiency of Clinical Research for Traditional Chinese Medicine，PROVER-TCM)[30]，旨在為中醫藥臨床試驗數據的高效和證據轉化利用夯實基礎。
EVDS對中醫藥 RCT 包含的所有研究信息進行了結構化提取，建立了雙錄入核查原則和標準操作規程來保證數據提取和質量評價的準確性；并評價中醫藥 RCT 的方法學和報告質量。EVDS 后期將通過技術集成創新，實現中醫藥臨床系統評價、Meta 分析的自動生成以及證據可視化展示，既可為臨床指南和專家共識制定、醫保目錄遴選提供快速、可靠的證據，又可為新的臨床研究開展提供基線參考。
基于當前中醫藥臨床研究的現狀，下一步不僅需要生產更多高質量的臨床研究證據，而且還要加強對現有證據的轉化應用。本研究初步分析了導致研究浪費的原因并提出了相應的對策，但需要進一步細化實施。我們希望管理部門、學術組織、科研機構、高等院校、醫療機構、醫藥企業、期刊媒體等多方共同參與，為減少中醫藥臨床研究浪費、推動高質量證據的產出貢獻力量。
近年來，醫學研究中的浪費問題受到了廣泛關注。有調查顯示 85% 的生命科學領域研究為多余，造成了每年超過千億美元的資源浪費[1]。造成研究浪費的幾個因素主要包括：選擇了錯誤或不重要的研究問題、研究設計實施方法學不嚴謹、研究不發表或不及時發表、研究發表偏倚等[1]。2015 年，The Lancet 上發表了系列文章，從研究問題是否重要、研究的設計實施與分析是否合理、研究是否有效管理、研究方法及結果信息是否完整且可獲取、報告是否無偏倚可利用等方面闡述了研究浪費的來源與應對措施[2-6]，并提出了REWARD（Reduce Research Waste and Reward Diligence）聲明。REWARD 聲明指出，盡管我們致力于卓越的研究，但仍需要做很多的工作來減少研究浪費，提高研究的價值，并提出需要重視的5個方面：① 確定正確的研究重點；② 采用可靠的研究設計，實施及分析方法；③ 采用恰當的風險管理辦法；④ 使所有關于研究的方法和結果信息均可獲取；⑤ 研究報告完整并可利用[7]。作為出資方、監管機構、商業機構、出版商、編輯、研究人員、研究用戶和其他人員，均應該在提高研究價值和減少研究浪費方面發揮作用。
隨著循證中醫藥學的發展，中醫藥臨床研究快速增長，提及“隨機對照”的中醫藥臨床試驗每年發表文獻達數千篇[8]。然而，即使中醫藥研究數目呈飛躍式增長，但多數研究的方法學和報告質量并不高，不能為臨床及醫療決策提供有用證據，存在較嚴重的研究浪費問題。2016年1個研究分析了中醫藥系統評價/Meta 分析結果的引證現狀，發現中醫藥系統評價數量不斷增多，但引證利用不多，提示證據轉化應用效率較低[9]。如何提高中醫藥臨床研究質量、提高證據轉化應用效率和效果、減少研究浪費，需思考問題產生的原因并謀求對策。本文對中醫藥研究浪費產生的原因進行梳理，并對如何減少中醫藥研究浪費提出建議，以期為減少中醫藥研究浪費提供有用信息。
1 中醫藥臨床研究浪費產生原因
1.1 研究的臨床重要性欠缺
2016 年 Lund 等[10]于 BMJ 發表的文章指出：在沒有系統回顧現有證據的情況下，開展新的研究是不科學且不符合倫理的，尤其是當研究對象涉及人和動物時；對現有相關證據的系統評價可以幫助確定一個新的研究是否真的必要。Lund 等呼吁應高效地制作、更新和傳播系統評價，在沒有對前期研究進行系統評價前，都不該批準新研究。中醫藥研究較西方醫學起步較晚，近年來發展迅猛，若新的中醫藥研究在開展前未充分對現有證據及正在進行的同類研究進行摸底，這易導致同類研究重復實施，繼而造成研究浪費。同時，中醫藥臨床研究方案設計忽視中醫藥特色及臨床研究的基本方法學要求，導致方案科學性和合理性存在較多問題。王桂倩等[11]總結了方案設計中存在的問題，主要包括缺乏中醫特色理論內容、缺乏創新性、研究目的寬泛、對照設置不合理、結局指標選擇不適當、樣本含量估算不合理等。
1.2 方法學及報告質量缺陷
2006 年，李廷謙團隊評價了 5 本中醫藥類雜志 2004 年度發表的中醫藥 RCT 的質量，結果發現中醫藥 RCT 存在嚴重的方法學及報告質量問題，特別是在隨機方法、分配隱藏、盲法、對照措施、療程合理性、樣本量估算等方面均存在明顯缺陷[12, 13]。2017 年，張俊華團隊評價了 2014 年發表的中醫藥 RCT 質量，發現與 10 年前相比，中醫藥 RCT 在摘要結構化、背景和目的闡釋、受試者納入、不良反應、中醫藥干預措施質量控制標準、中醫藥診斷評估標準、隨訪、資助、倫理審批和知情同意等方面有進步；而在隨機設計類型、分配隱藏、隨機化實施、樣本量估算、盲法、意向性分析等方法學質量方面無明顯改善，仍有待提高[14]。而目前低質量文獻的內在真實性存在疑問，證據級別亦較低，并不能成為臨床實踐指南制定、藥物目錄篩選等的有力證據，從而導致研究浪費。
1.3 結局指標不規范
干預措施的比較需通過對結局指標的測量和分析來表達，因此選擇合適的結局指標類別和具體指標是臨床試驗設計至關重要的內容。然而目前臨床研究的結局指標存在隨意性大、不一致、不規范、不公認等問題[15]，缺乏核心結局指標集。張明妍等[16]對 2015 年中藥治療穩定性心絞痛臨床試驗的結局指標進行匯總，發現 71 個 RCT 共報告了 73 個結局指標。主要存在以下問題：各研究報告的指標數量差異較大，同一指標的測量時點與測量方法存在明顯差異，計量資料轉換成百分率形式的計數資料，缺少終點指標、生活質量相關指標以及經濟學指標，缺少中醫藥特色指標。一方面，由于結局指標轉化為百分率損失了數據完整性且大部分指標缺乏臨床價值，研究結果對臨床實踐不能提供有用數據，導致研究浪費；另一方面，由于結局指標差異大，且同一指標測量工具與測量時點不同，不同研究間存在明顯的臨床異質性，導致同類研究結果不能合并分析或橫向比較，局限了單個研究數據的價值，從而間接導致衛生資源、研究資金和時間的浪費。
1.4 臨床研究透明化不夠，數據轉化不足
2017 年 6 月，國際醫學期刊編輯委員會（international committee of medical journal editors，ICMJE）發表聯合聲明，呼吁臨床試驗進行數據共享[17]。該聲明指出：從 2018 年 7 月 1 日起，所有包含臨床試驗結果的 ICMJE 稿件必須提供數據共享聲明；2019 年 1 月 1 日及之后開始招募病例的臨床試驗在試驗注冊時必須提供數據共享計劃[17]。但目前我國臨床試驗注冊率仍較低。吳泰相等[18]對我國臨床試驗注冊率進行了估算，發現中國每年應注冊的臨床試驗數量應不少于 2 萬個，而實際只有 3 千多個臨床試驗進行了注冊，注冊率僅為 15%，這可能與臨床研究注冊制度的知曉度不高，相關醫學雜志對所發表臨床試驗研究的注冊與否沒有硬性要求等相關。邢冬梅等[19]對 2010 年中文發表的 94 個中藥治療穩定型心絞痛的臨床研究進行分析，發現沒有一個臨床試驗進行注冊。忽視研究注冊易導致同類研究的重復實施，造成研究浪費。臨床試驗數據共享已經提出多年，但實施過程并不順利，主要是數據的歸屬權及保護問題[20]。
中醫藥臨床研究及系統評價結果轉化到臨床決策、指南制定及基本藥物遴選等方面的效率還不夠高。陳耀龍等[21]對 115 部中醫藥指南進行質量評價，發現中醫藥指南質量整體較低，且仍以共識性指南為主，未采用循證指南方法制定，而專家共識通常對系統評價或臨床試驗等證據的檢索和利用不夠系統全面。另一個問題是，同一個 RCT 將被多個系統評價納入分析，在資料提取、質量評價、數據分析等環節進行低水平重復勞動，且由于研究者水平的差異，導致數據分析和質量評價環節引入新的偏倚，導致二次研究浪費問題。
2 減少研究浪費的對策
2.1 建立中醫藥臨床研究方案審查平臺
在中醫藥研究開始前，我們應對現有證據進行回顧總結。全面文獻檢索是收集已有證據的關鍵，同時應根據自身研究類型對臨床試驗注冊庫或 The Cochrane Library、PROSPERO 等二次研究注冊庫進行檢索，以避免新的研究與已注冊研究重復。當確定應該開展一個新的中醫藥研究時，應組建高水平的研究組織機構，制定科學合理可行的研究方案，并在公共平臺進行方案注冊。目前，常用臨床試驗方案注冊平臺有 Clinicaltrial.gov[22]、ChiCTR[23] 等。但這些平臺目前只進行臨床試驗的方案注冊，而不進行方案審查，因此不能保證研究方案的科學性和可行性。所以，應建立中醫藥 RCT 注冊審查技術平臺，兼有試驗方案注冊和審查兩個模塊。對此，于 2017 年 4 月召開的第二屆循證中醫藥學國際會議上，天津中醫藥大學牽頭組建了“中醫藥臨床試驗設計與評價國際委員會”[24]，啟動建立信息化平臺，為中醫藥臨床試驗方案注冊、審查和優化提供支撐。
2.2 推動中醫藥“臨床研究質量”提升
提高中醫藥臨床研究質量，需要遵循國際最新臨床研究實施規范和要求，結合中醫藥研究存在的問題，發展完善新的中醫藥臨床研究方法和軟硬件支撐體系。從中醫藥臨床研究方案優化、審查、注冊，到隨機分配、數據管理、依從性控制、指標測量、數據分析和發表等各個環節，建立規范化、便捷化、可共享的中醫藥臨床研究全程質量控制技術體系。通過可靠的設計和實施標準以及方法學研究人員的參與，最大限度地提高研究的科學性和內在真實性，產出高質量的研究證據。
2.3 建立中醫藥核心結局指標集
針對中醫藥研究結局指標存在的不規范、不重要和不一致等問題，張俊華團隊提出建立中醫臨床試驗核心指標集（core outcome set，COS）[25]的思路并付諸實踐，并完成了首個在COMET（core outcome measures in effectiveness trials，COMET）網站注冊的核心結局指標研究“穩定型心絞痛核心結局指標構建”[26, 27]。COS 是某特定病證相關的所有臨床研究都必須測量和報告的、最少的、最重要的指標集合[28]。應用 COS 首先可使同類臨床研究結果進行比較、合并，使每個臨床研究的價值得到充分發揮，也更好體現受試者權益，符合倫理原則；其次，COS 可降低發生選擇性報告偏倚的風險；第三，通過多方參與，優化結局指標選擇，確保研究指標的重要性和可行性，減少不合適結局指標的采用，使臨床研究方案設計更科學；第四，研究者可以輕松地確定臨床研究需要測量的指標，節約方案設計的成本和時間。
2.4 搭建數據共享與研究轉化應用平臺
為了提高中醫藥臨床研究數據轉化利用的效率和效果，天津中醫藥大學循證醫學中心創建了“中醫藥臨床證據數據庫（EVDS）”[29]并發起了“中醫藥臨床研究價值和證據轉化效率提升”行動（Promote Value and Efficiency of Clinical Research for Traditional Chinese Medicine，PROVER-TCM)[30]，旨在為中醫藥臨床試驗數據的高效和證據轉化利用夯實基礎。
EVDS對中醫藥 RCT 包含的所有研究信息進行了結構化提取，建立了雙錄入核查原則和標準操作規程來保證數據提取和質量評價的準確性；并評價中醫藥 RCT 的方法學和報告質量。EVDS 后期將通過技術集成創新，實現中醫藥臨床系統評價、Meta 分析的自動生成以及證據可視化展示，既可為臨床指南和專家共識制定、醫保目錄遴選提供快速、可靠的證據，又可為新的臨床研究開展提供基線參考。
基于當前中醫藥臨床研究的現狀，下一步不僅需要生產更多高質量的臨床研究證據，而且還要加強對現有證據的轉化應用。本研究初步分析了導致研究浪費的原因并提出了相應的對策，但需要進一步細化實施。我們希望管理部門、學術組織、科研機構、高等院校、醫療機構、醫藥企業、期刊媒體等多方共同參與，為減少中醫藥臨床研究浪費、推動高質量證據的產出貢獻力量。