引用本文: 吳敏, 鄭建清, 黃碧芬, 陳明芬, 蘇菁菁, 周云清, 黃雙英, 陳少蓉, 李魯宏. 根治性同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的隨機對照試驗. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(12): 1281-1286. doi: 10.7507/1672-2531.201805087 復制
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,嚴重威脅婦女的身心健康。中晚期宮頸癌局部腫瘤不易控制,容易發生淋巴結轉移或遠處轉移,預后差。以順鉑為基礎的同步放化療是中晚期宮頸癌標準的治療方案,但放化療后腫瘤局部復發率高,5 年生存率也只有 50%~65%[1]。為了進一步提高宮頸癌局部控制率,繼而提高 5 年生存率,不少學者探索了同步放化療聯合手術治療中晚期宮頸癌的療效與安全性[2]。本課題組自 2012 年 6 月起開展了一項隨機對照試驗,比較同步放化療聯合手術與單純根治性同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效與安全性。該研究的中期結果分析顯示,放化療聯合手術組無進展生存(PFS)率及總生存(OS)率均與同步放化療組相似[3]。基于中期結果分析和后期招募困難,本課題組后續僅再納入 28 例患者就提前關閉了該試驗,現將試驗最終結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 樣本量計算
有關本課題樣本量計算及患者入組條件見本課題組的前期報告[3]。根據預先計算,課題所需每組樣本量為 327 例。
1.2 隨機分組
患者招募由福建醫科大學附屬第二醫院放療科和婦科同時進行。所有患者按入組次序統一編號,利用隨機數字生成器對所有患者進行隨機分組。
1.3 分配隱藏和盲法
因本研究涉及外科手術,且需預先告知患者試驗方案,患者同意后才能入組,故未實施分配隱藏,也無法實施醫生和患者的盲法。
1.4 治療方案
兩組患者的治療方案同前期報告[3]。
1.5 知情同意
本試驗經過福建醫科大學附屬第二醫院倫理審查(倫理審查批號:2013MP16),所有患者入組時簽署知情同意書。告知與試驗相關的可能存在的風險和收益:手術可能存在相關手術并發癥及額外的手術費用等,但手術理論上可以增加療效;拒絕手術可能增加潛在復發風險。
1.6 結局指標
所有患者在放化療結束后的第一個月進行隨訪并進行腫瘤近期療效評價,隨訪內容包括體格檢查、胸片、CT 或 MRI、彩超等檢查。腫瘤近期療效評價按 RECIST 1.1 標準[4]。其中客觀緩解率(RR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)。化療相關的毒性標準根據 WHO 急性、亞急性不良反應分級;而放療損傷的標準依據 RTOG 急性放射損傷分級標準。所有病例通過電話或患者返院隨訪,失訪病例自失訪之日按死亡計算。PFS 時間定義為放化療結束后至隨訪期末無腫瘤局部進展或復發的生存時間,失訪病例按無進展處理。OS 定義為患者入組時間至隨訪期末患者的生存時間,失訪者按死亡處理。
1.7 統計分析
運用 SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計數資料采用卡方檢驗,等級計數資料采用 Kendall’s tau-b 等級資料卡方檢驗。采用 Kaplan-Meier 法、Log-rank 檢驗、Cox 比例風險模型等方法對患者的生存情況進行比較,對影響因素進行分析。檢驗水準 α=0.05。對失訪患者采用意向性治療分析(ITT 分析)。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
本試驗提前關閉的標準為:① 若至招募期結束時,無法招募上述樣本量人群;② 因其他原因導致試驗不能進行。截至本次報告為止,共招募病例 130 例。本試驗提前關閉的原因包括:① 招募進展緩慢,無法按預定時間完成預定患者招募;② 自 2017 年 1 月開始,本治療中心開展調強放射治療,原課題中所采用的二維放療技術已被淘汰,兩組治療方案均無法按原放化療方案實施;③ 根據中期報告的研究結果,研究者認為放化療聯合手術并不能使患者獲益增加,應提前終止試驗。最終本研究共納入符合條件的患者 130 例,其中試驗組(CRT+S 組)68 例,對照組(CRT 組)62 例。試驗組中共有 9 例患者拒絕手術;對照組中共有 6 例患者選擇手術。兩組患者的基本情況見表 1。

2.2 同步放化療結束時兩組近期療效評價
兩組患者均在放療后 1 月進行近期療效評價,結果見表 2,等級資料卡方分析顯示兩組近期療效差異無顯著性(P=0.180)。試驗組手術病理資料顯示,放療結束后,無癌殘留率為 83.8%(57/68),癌殘留率為 2.9%(2/68)。

2.3 PFS 結果
Kaplan-Meier 生存分析顯示兩組 PFS 率相似,差異無統計學意義(χ2=0.008,P=0.928)。PFS 結果見表 3。PFS 曲線見圖 1。


Cox 比例風險模型單因素分析顯示,FIGO 分期和宮旁侵犯是重要的預后因素。Cox 比例風險模型多因素分析顯示,宮旁侵犯是顯著影響 PFS 的預后指標(P 值均<0.001),而 FIGO 分期則不是影響 PFS 的預后因素(P=0.173)。多因素分析顯示,腫瘤大小是顯著影響 PFS 的預后因素(P=0.002)。患者無進展生存的預后因素分析結果見表 4。

2.4 OS 結果
全部患者隨訪時間 2~53 月,中位隨訪時間 35 月。Kaplan-Meier 生存分析顯示兩組 OS 率相似,差異無統計學意義(χ2=0.361,P=0.548),見表 5。OS 曲線見圖 2。


Cox 比例風險模型單因素分析顯示,FIGO 分期和宮旁侵犯均是 OS 的影響因子,但多因素分析顯示,只有宮旁侵犯是潛在影響 OS 的預后指標(P=0.078)。OS 預后分析結果見表 6。

3 討論
以順鉑為主的同步放化療被認為是局部晚期宮頸癌的標準治療手段[5],放化療后 5 年生存率為 60%~75%,單純放療僅為 35%~55%[6-8]。宮頸癌治療后復發的高危因素包括大腫塊(腫瘤直徑>4 cm)、宮旁侵犯、盆腔淋巴結陽性等[9]。一項研究報道顯示,大腫塊ⅠB 期宮頸癌同步放化療+單純子宮切除術和單純放化療的 4 年 PFS 率為 80% 和 62%,4 年 OS 率為 82% 和 70%[10],聯合手術似乎可以提高 PFS 和 OS。因此,眾多學者試圖通過根治性放化療聯合手術來進一步提高局部晚期宮頸癌患者的 OS[11]。
許多單臂試驗報道了同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的療效與安全性,證明同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌是可行的,試驗結果發現,宮頸癌根治性放化療后,術后病理完全緩解率分別為 82.8%~86.4%,3 年生存率分別為 83.3%~88.9%[12-14]。一項樣本量較大的單臂試驗回顧了關于宮頸癌根治性同步放化療+手術治療局部晚期宮頸癌的結果,顯示術后病理完全緩解率(pCR)為 85.94%(165/192),癌殘留者為 14.06%(27/192),術后切緣陽性率為 6.25%(12/192),3 年復發率為 16.7%(32/192),3 年及 5 年生存率分別為 72.22%(78/108)、53.57%(45/84)[15]。國外 Ferrandina 等[16]報道了局部晚期宮頸癌術前根治性同步放化療再手術后的長期生存結果。該研究為單組非對照研究,共納入 184 例采用常規放療的患者,治療后臨床反應率達 96.1%,手術切除率為 94.6%(174/184),pCR 率達到 71.3%(124/184),5 年 DFS 為 75.5%,OS 為 77.4%。與前述研究相似,本試驗報道的試驗組完全緩解率為 83.8%,對照組完全緩解率為 74.2%。
但僅有的一項隨機對照試驗結果卻提示筋膜外全子宮切除術對宮頸癌并無明顯的臨床利益,該研究共納入 256 例ⅠB 期巨塊型宮頸癌患者,所有患者被隨機分為放療后筋膜外全子宮切除術組(132 例)和單純根治性放療組(124 例),至研究結束時 PFS 率分別為 37%(49/132)和 46%(57/124),P=0.09。單純放療組中位 PFS 時間為 7.4 年,放療+手術組 8.4 年生存率為 53%[17]。
關于同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的重要的非隨機對照研究有 3 個[18-20]。其中一項比較了 171 例患者的治療結果:在中位隨訪期 33 月的情況,試驗組手術切除率為 117/171。手術組復發率為 29.06%(34/117),非手術組 38.89%(21/54),差異無統計學意義(P=0.135)[18]。另外兩項非隨機對照研究獲得了陽性結果。其中一項研究比較了 67 例手術患者與 44 例無手術宮頸癌患者的臨床結果:手術組復發率為 22.4%(15/67),比無手術組 36.4%(16/44)明顯減少,差異具有統計學意義(P=0.01)[19]。2016 年報道了另一個非隨機對照研究,該研究納入 148 例患者,其中 120 例患者接受根治性放化療,另外 28 例接受放化療聯合手術[20]。該研究中患者以鱗狀細胞癌為最主要的腫瘤組織學類型,占 89.8%(115/148)。接受手術的患者多數表現為最終的病理完全緩解。手術組復發率為 10.7%(3/28),低于對照組的 20.8%(27/130),但研究總體失訪率高達 15.4%。手術組和對照組 5 年 OS 率分別為 88.9% 和 59.8%,無復發生存率分別為 88.9% 和 73.3%,只有 OS 方面顯著獲益(P=0.011)[20]。
筆者所在課題組自 2012 年 6 月起開展了一項隨機對照試驗,并于 2017 年報道了中期分析結果[3]。中期分析顯示,試驗組 3 年 PFS 率和對照組分別為 73.1% 和 64.8%,OS 率分別為 82.7% 和 81.8%,無論是 PFS 還是 OS 均無顯著性差異,提示行宮頸癌根治性放療后,再行手術并無生存獲益。但中期分析納入病例數量少,隨訪時間短。因此本課題在中期報道之后繼續納入病例 28 例,并繼續對前期納入 102 例進行隨訪,以期通過延長隨訪及增加樣本量來觀察手術在同步放化療患者中的作用。遺憾的是本次終期分析仍未觀察到根治性放化療聯合手術在 OS 方面的獲益。與中期報告不同的是,本次終末分析采用 Cox 比例風險模型的方法,進行單因素和多因素分析,篩選潛在的獲益人群。本文研究結果顯示,宮旁侵犯無論在單因素分析還是多因素分析都是影響 PFS 的重要預后因子,這與文獻報道的結果相似,提示宮旁侵犯是獨立的預后因子,是宮頸癌重要的高危因素之一[20]。在 OS 方面,宮旁侵犯在單因素分析中,提示具有顯著性意義,但在 OS 多因素分析中只是潛在的預后因子,一種可能原因是本文樣本量不足,檢驗效能差,無法檢測出宮旁侵犯在多因素分析中的統計學效能。
基于本次終末分析所示,雖然理論上通過手術可以減少癌殘留,但本研究卻未能顯示手術可以獲得 PFS 和 OS 的提高,原因在于經過根治性放化療的患者中,宮頸癌的實際殘留率低,并不能顯著影響總體生存率,如本研究中癌殘留率只有 2.9%(2/68)。但在部分高危患者,如巨塊腫瘤或宮旁侵犯時,應用手術治療,有可能獲得額外的生存的益處。但無論如何,基于本研究結果,筆者認為,在行根治性放化療后的患者中,推廣應用根治性手術的價值有限。
本課題雖然經過嚴謹課題設計,但受限于單中心患者入組緩慢,在招募期內并未按計劃完成患者招募,與課題設計所要求的樣本量相比,目前的樣本量小。而課題所采用的二維時代放療技術也被許多放療中心淘汰,因此仍有必要繼續開展新型放療技術放療后的手術價值研究,比如調強放射治療、三維后裝治療技術等。基于本研究結果,我們建議,根治性手術目前只能作為一種挽救性措施,用于挽救部分根治性放化療后腫瘤退縮不明顯的宮頸癌患者。
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,嚴重威脅婦女的身心健康。中晚期宮頸癌局部腫瘤不易控制,容易發生淋巴結轉移或遠處轉移,預后差。以順鉑為基礎的同步放化療是中晚期宮頸癌標準的治療方案,但放化療后腫瘤局部復發率高,5 年生存率也只有 50%~65%[1]。為了進一步提高宮頸癌局部控制率,繼而提高 5 年生存率,不少學者探索了同步放化療聯合手術治療中晚期宮頸癌的療效與安全性[2]。本課題組自 2012 年 6 月起開展了一項隨機對照試驗,比較同步放化療聯合手術與單純根治性同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效與安全性。該研究的中期結果分析顯示,放化療聯合手術組無進展生存(PFS)率及總生存(OS)率均與同步放化療組相似[3]。基于中期結果分析和后期招募困難,本課題組后續僅再納入 28 例患者就提前關閉了該試驗,現將試驗最終結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 樣本量計算
有關本課題樣本量計算及患者入組條件見本課題組的前期報告[3]。根據預先計算,課題所需每組樣本量為 327 例。
1.2 隨機分組
患者招募由福建醫科大學附屬第二醫院放療科和婦科同時進行。所有患者按入組次序統一編號,利用隨機數字生成器對所有患者進行隨機分組。
1.3 分配隱藏和盲法
因本研究涉及外科手術,且需預先告知患者試驗方案,患者同意后才能入組,故未實施分配隱藏,也無法實施醫生和患者的盲法。
1.4 治療方案
兩組患者的治療方案同前期報告[3]。
1.5 知情同意
本試驗經過福建醫科大學附屬第二醫院倫理審查(倫理審查批號:2013MP16),所有患者入組時簽署知情同意書。告知與試驗相關的可能存在的風險和收益:手術可能存在相關手術并發癥及額外的手術費用等,但手術理論上可以增加療效;拒絕手術可能增加潛在復發風險。
1.6 結局指標
所有患者在放化療結束后的第一個月進行隨訪并進行腫瘤近期療效評價,隨訪內容包括體格檢查、胸片、CT 或 MRI、彩超等檢查。腫瘤近期療效評價按 RECIST 1.1 標準[4]。其中客觀緩解率(RR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)。化療相關的毒性標準根據 WHO 急性、亞急性不良反應分級;而放療損傷的標準依據 RTOG 急性放射損傷分級標準。所有病例通過電話或患者返院隨訪,失訪病例自失訪之日按死亡計算。PFS 時間定義為放化療結束后至隨訪期末無腫瘤局部進展或復發的生存時間,失訪病例按無進展處理。OS 定義為患者入組時間至隨訪期末患者的生存時間,失訪者按死亡處理。
1.7 統計分析
運用 SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計數資料采用卡方檢驗,等級計數資料采用 Kendall’s tau-b 等級資料卡方檢驗。采用 Kaplan-Meier 法、Log-rank 檢驗、Cox 比例風險模型等方法對患者的生存情況進行比較,對影響因素進行分析。檢驗水準 α=0.05。對失訪患者采用意向性治療分析(ITT 分析)。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
本試驗提前關閉的標準為:① 若至招募期結束時,無法招募上述樣本量人群;② 因其他原因導致試驗不能進行。截至本次報告為止,共招募病例 130 例。本試驗提前關閉的原因包括:① 招募進展緩慢,無法按預定時間完成預定患者招募;② 自 2017 年 1 月開始,本治療中心開展調強放射治療,原課題中所采用的二維放療技術已被淘汰,兩組治療方案均無法按原放化療方案實施;③ 根據中期報告的研究結果,研究者認為放化療聯合手術并不能使患者獲益增加,應提前終止試驗。最終本研究共納入符合條件的患者 130 例,其中試驗組(CRT+S 組)68 例,對照組(CRT 組)62 例。試驗組中共有 9 例患者拒絕手術;對照組中共有 6 例患者選擇手術。兩組患者的基本情況見表 1。

2.2 同步放化療結束時兩組近期療效評價
兩組患者均在放療后 1 月進行近期療效評價,結果見表 2,等級資料卡方分析顯示兩組近期療效差異無顯著性(P=0.180)。試驗組手術病理資料顯示,放療結束后,無癌殘留率為 83.8%(57/68),癌殘留率為 2.9%(2/68)。

2.3 PFS 結果
Kaplan-Meier 生存分析顯示兩組 PFS 率相似,差異無統計學意義(χ2=0.008,P=0.928)。PFS 結果見表 3。PFS 曲線見圖 1。


Cox 比例風險模型單因素分析顯示,FIGO 分期和宮旁侵犯是重要的預后因素。Cox 比例風險模型多因素分析顯示,宮旁侵犯是顯著影響 PFS 的預后指標(P 值均<0.001),而 FIGO 分期則不是影響 PFS 的預后因素(P=0.173)。多因素分析顯示,腫瘤大小是顯著影響 PFS 的預后因素(P=0.002)。患者無進展生存的預后因素分析結果見表 4。

2.4 OS 結果
全部患者隨訪時間 2~53 月,中位隨訪時間 35 月。Kaplan-Meier 生存分析顯示兩組 OS 率相似,差異無統計學意義(χ2=0.361,P=0.548),見表 5。OS 曲線見圖 2。


Cox 比例風險模型單因素分析顯示,FIGO 分期和宮旁侵犯均是 OS 的影響因子,但多因素分析顯示,只有宮旁侵犯是潛在影響 OS 的預后指標(P=0.078)。OS 預后分析結果見表 6。

3 討論
以順鉑為主的同步放化療被認為是局部晚期宮頸癌的標準治療手段[5],放化療后 5 年生存率為 60%~75%,單純放療僅為 35%~55%[6-8]。宮頸癌治療后復發的高危因素包括大腫塊(腫瘤直徑>4 cm)、宮旁侵犯、盆腔淋巴結陽性等[9]。一項研究報道顯示,大腫塊ⅠB 期宮頸癌同步放化療+單純子宮切除術和單純放化療的 4 年 PFS 率為 80% 和 62%,4 年 OS 率為 82% 和 70%[10],聯合手術似乎可以提高 PFS 和 OS。因此,眾多學者試圖通過根治性放化療聯合手術來進一步提高局部晚期宮頸癌患者的 OS[11]。
許多單臂試驗報道了同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的療效與安全性,證明同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌是可行的,試驗結果發現,宮頸癌根治性放化療后,術后病理完全緩解率分別為 82.8%~86.4%,3 年生存率分別為 83.3%~88.9%[12-14]。一項樣本量較大的單臂試驗回顧了關于宮頸癌根治性同步放化療+手術治療局部晚期宮頸癌的結果,顯示術后病理完全緩解率(pCR)為 85.94%(165/192),癌殘留者為 14.06%(27/192),術后切緣陽性率為 6.25%(12/192),3 年復發率為 16.7%(32/192),3 年及 5 年生存率分別為 72.22%(78/108)、53.57%(45/84)[15]。國外 Ferrandina 等[16]報道了局部晚期宮頸癌術前根治性同步放化療再手術后的長期生存結果。該研究為單組非對照研究,共納入 184 例采用常規放療的患者,治療后臨床反應率達 96.1%,手術切除率為 94.6%(174/184),pCR 率達到 71.3%(124/184),5 年 DFS 為 75.5%,OS 為 77.4%。與前述研究相似,本試驗報道的試驗組完全緩解率為 83.8%,對照組完全緩解率為 74.2%。
但僅有的一項隨機對照試驗結果卻提示筋膜外全子宮切除術對宮頸癌并無明顯的臨床利益,該研究共納入 256 例ⅠB 期巨塊型宮頸癌患者,所有患者被隨機分為放療后筋膜外全子宮切除術組(132 例)和單純根治性放療組(124 例),至研究結束時 PFS 率分別為 37%(49/132)和 46%(57/124),P=0.09。單純放療組中位 PFS 時間為 7.4 年,放療+手術組 8.4 年生存率為 53%[17]。
關于同步放化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的重要的非隨機對照研究有 3 個[18-20]。其中一項比較了 171 例患者的治療結果:在中位隨訪期 33 月的情況,試驗組手術切除率為 117/171。手術組復發率為 29.06%(34/117),非手術組 38.89%(21/54),差異無統計學意義(P=0.135)[18]。另外兩項非隨機對照研究獲得了陽性結果。其中一項研究比較了 67 例手術患者與 44 例無手術宮頸癌患者的臨床結果:手術組復發率為 22.4%(15/67),比無手術組 36.4%(16/44)明顯減少,差異具有統計學意義(P=0.01)[19]。2016 年報道了另一個非隨機對照研究,該研究納入 148 例患者,其中 120 例患者接受根治性放化療,另外 28 例接受放化療聯合手術[20]。該研究中患者以鱗狀細胞癌為最主要的腫瘤組織學類型,占 89.8%(115/148)。接受手術的患者多數表現為最終的病理完全緩解。手術組復發率為 10.7%(3/28),低于對照組的 20.8%(27/130),但研究總體失訪率高達 15.4%。手術組和對照組 5 年 OS 率分別為 88.9% 和 59.8%,無復發生存率分別為 88.9% 和 73.3%,只有 OS 方面顯著獲益(P=0.011)[20]。
筆者所在課題組自 2012 年 6 月起開展了一項隨機對照試驗,并于 2017 年報道了中期分析結果[3]。中期分析顯示,試驗組 3 年 PFS 率和對照組分別為 73.1% 和 64.8%,OS 率分別為 82.7% 和 81.8%,無論是 PFS 還是 OS 均無顯著性差異,提示行宮頸癌根治性放療后,再行手術并無生存獲益。但中期分析納入病例數量少,隨訪時間短。因此本課題在中期報道之后繼續納入病例 28 例,并繼續對前期納入 102 例進行隨訪,以期通過延長隨訪及增加樣本量來觀察手術在同步放化療患者中的作用。遺憾的是本次終期分析仍未觀察到根治性放化療聯合手術在 OS 方面的獲益。與中期報告不同的是,本次終末分析采用 Cox 比例風險模型的方法,進行單因素和多因素分析,篩選潛在的獲益人群。本文研究結果顯示,宮旁侵犯無論在單因素分析還是多因素分析都是影響 PFS 的重要預后因子,這與文獻報道的結果相似,提示宮旁侵犯是獨立的預后因子,是宮頸癌重要的高危因素之一[20]。在 OS 方面,宮旁侵犯在單因素分析中,提示具有顯著性意義,但在 OS 多因素分析中只是潛在的預后因子,一種可能原因是本文樣本量不足,檢驗效能差,無法檢測出宮旁侵犯在多因素分析中的統計學效能。
基于本次終末分析所示,雖然理論上通過手術可以減少癌殘留,但本研究卻未能顯示手術可以獲得 PFS 和 OS 的提高,原因在于經過根治性放化療的患者中,宮頸癌的實際殘留率低,并不能顯著影響總體生存率,如本研究中癌殘留率只有 2.9%(2/68)。但在部分高危患者,如巨塊腫瘤或宮旁侵犯時,應用手術治療,有可能獲得額外的生存的益處。但無論如何,基于本研究結果,筆者認為,在行根治性放化療后的患者中,推廣應用根治性手術的價值有限。
本課題雖然經過嚴謹課題設計,但受限于單中心患者入組緩慢,在招募期內并未按計劃完成患者招募,與課題設計所要求的樣本量相比,目前的樣本量小。而課題所采用的二維時代放療技術也被許多放療中心淘汰,因此仍有必要繼續開展新型放療技術放療后的手術價值研究,比如調強放射治療、三維后裝治療技術等。基于本研究結果,我們建議,根治性手術目前只能作為一種挽救性措施,用于挽救部分根治性放化療后腫瘤退縮不明顯的宮頸癌患者。