不良反應是試驗藥物及上市藥品重要的安全性數據之一，對其進行標準化的編碼有利于不良反應的規范分析與闡述。但目前國際上普通使用的不良反應編碼術語集均不包含中醫學中的特有術語。本文簡述世界衛生組織不良反應術語集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）與人用藥品注冊技術規范國際協調會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）開發的監管活動醫學詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的異同點，并基于當前中醫學不良反應編碼術語集的研制情況，提出制定國際公認的中醫學不良反應編碼術語集的基本路徑。
引用本文： 李慶娜, 陸芳, 趙陽, 李睿, 趙迎盼, 訾明杰, 唐旭東, 高蕊. 研制中醫學不良反應編碼術語集. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1169-1172. doi: 10.7507/1672-2531.201804073 復制
不良事件（adverse event，AE）是指正在用藥患者或臨床研究受試者中發生的任何不良醫學事件，但其不一定與治療有因果關系。因此，一個 AE 可與使用或研究藥物在時間上相關的任何不利的和非預想的征兆（包括異常的實驗室發現）、癥狀或疾病，而不論其是否與藥物有關。AE 如與試驗藥物或上市藥品之間存在至少一個合理的因果關系可能性，即不能排除相關性，則屬于試驗藥物或藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）[1]。ADR 是試驗藥物或藥品重要的安全性數據，對其進行標準化編碼不僅有利于數據的分類分析，規范闡述 ADR，也有利于在藥品全球化趨勢和健康醫療大數據背景下不同數據庫之間數據的交換與共享。同時，規范化編碼能促進研究數據在申辦者與監管機構之間交流，提升數據處理速度與質量，從而縮短審評所需時間，使廣大患者早日獲得安全有效的藥物或盡早撤市具有重大安全隱患的藥品。
1 常用不良反應編碼術語集介紹
目前常用的不良反應編碼術語集有世界衛生組織不良反應術語集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）和人用藥品注冊技術規范國際協調會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）開發的監管活動醫學詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA），兩個術語集主要差異見表 1。
從表 1 我們可以看出，MedDRA 無論是在術語數量、持續更新、語言版本、編碼原則、檢索幫助、用戶培訓及使用范圍上都較 WHOART 術語集更具有優勢，并且隨著中國藥監正式成為 ICH 成員國，我國在相關藥品研發的標準化上應逐步向 ICH 相關要求接軌，因此，我們應參照 ICH 開發的 MedDRA 研制中醫學不良反應編碼術語集，以利于 ADR 信息在國際上的共享與交流。
2 研制中醫學不良反應編碼術語集的必要性
近年來，有關中藥不良反應報告的病例及品種不斷增多，特別是多起嚴重不良反應和急性死亡病例的報告，使得中藥的安全性問題備受關注。對中藥安全性進行系統研究已成為政府、企業和科研工作者的重要任務，對中藥不良反應進行標準化的編碼無疑是開展相關研究的重要基礎之一。中醫學作為具有上千年歷史的傳統醫學，對中國乃至全世界國家人民的日常生活產生了深遠的影響，在對臨床研究及上市后 ADR 進行編碼時，往往會遇到一些中醫學特有的詞匯難以編碼歸類，諸如“上火”、“潮熱”、“口苦”、“燒心”、“嘈雜”、“風寒感冒”、“苔膩”、“脈弦”、“胸痹”等。中醫學具有不同于西醫學的理論體系，部分疾病、診斷、癥狀及體征有其不同于西醫學的命名或內涵，而目前常用的 WHOART 或 MedDRA 術語集均基于西醫學體系構建，不包含中醫學的特有術語。2016 年受國家 ADR 監測中心委托，江蘇省 ADR 監測中心開展《MedDRA 應用于我國藥品安全性監測與評價的可行性研究》調查，結果顯示，各方均認為應在 MedDRA 字典中增加中醫學的特有術語[3]。基于 MedDRA 補充中醫學不良反應編碼術語集對促進中醫藥乃至其它臨床研究不良反應的規范編碼、分析、監管及數據共享具有十分積極的意義。
3 基于 MedDRA 的中醫學不良反應編碼術語集研制現狀
以“MedDRA、中醫”和“Medicine，Chinese traditional、Traditional Chinese Medicine、TCM、Chinese herbal medicine”為中、英文主題詞在 PubMed 和 CNKI 數據庫中進行檢索，僅檢索到兩篇相關文章，一篇為《構建基于 MedDRA 術語的中醫臨床試驗編碼術語集初探》[4]，提出了構建基于 MedDRA 的中醫藥臨床試驗編碼術語集的初步設想；另一篇為 2012 年北京中醫藥大學碩士畢業論文《基于 MedDRA 的中藥新藥臨床安全性評價術語編碼數據庫研究》[5]，該研究以 2005 年科學出版社出版的《中醫藥學名詞》[6]中診法部分提到的中醫癥狀學名詞共計 443 個，與 MedDRA 進行差異性研究，最后新增 1 個 SOC 中醫，將不能與 MedDRA 詞條對應的 161 個中醫名詞按 HLGT 中唇色、面色和“望聞問切”構建起類似 MedDRA 的五級層級結構。該學位論文對中醫學不良反應編碼術語的研制具有一定的探索意義，但是由于該研究開展的時間較早，當時 MedDRA 的詞條數及漢化水平均不足；文中為 161 個無法歸類的中醫名詞術語構建的層級結構對不良反應的分類分析與描述無實際意義；同時，文章中未闡述研究過程中與 MedDRA 維護組織 MSSO 之間是否有溝通，難以形成國際公認的編碼術語標準。
此外，筆者承擔的一項課題對《中醫藥學名詞》[6]及國家標準《中醫臨床診療術語疾病部分（GB/T 16751.1-1997）》[7]中的心、肝、脾、肺和腎系疾病中醫病名術語共計 170 條（已去重）進行了研究，通過 5 個專科的醫生判斷剔除了臨床上不使用的術語 83 條，對剩余 87 條術語與西醫學術語進行了差異性分析，最后有 22 條術語在 MedDRA 中找到了一致的詞條；28 條術語與 MedDRA 中詞條含義一致但表達不同，需要增加 LLT 詞條；剩余 37 個詞條無法歸入現有 MedDRA 詞典體系，需要新增 SOC 中醫。新增的 SOC 中醫-肺系病證示例見圖1，本例目前采用了四級層級結構，與 MedDRA 層級結構相比，缺少了 HLT 層級。根據 MedDRA 層級結構的設置規則，HLGT 和 HLT 均為術語的分類，提供了術語臨床意義的分類，PT 為術語的概念層，LLT 一般為 PT 的不同表達，筆者認為應根據術語的實際層級關系，決定 HLGT 和 HLT 是否均采用。該研究受 MSSO 副總監 Anna 女士邀請，相關研究情況在 2017 年 MedDRA 中國用戶會議上進行了報告[8]，后續將與 MSSO 進一步溝通、完善。
圖1
中醫學病名術語不良反應編碼分層結構示例
4 中醫學不良反應編碼術語集研制的基本路徑
4.1 確定中醫學術語研究范圍及術語藍本
從 AE 定義可知，對于中醫學不良反應術語的研制范圍主要包括中醫病證和癥狀體征。為使研制的中醫學不良反應編碼術語集獲得更廣泛的國際認可，建議以國際組織發布的中醫學術語標準作為研制中醫學不良反應編碼術語集的藍本。WHO 2018 年底即將發布的第 11 版疾病分類（The 11th Revision of the International Classification of Diseases，ICD-11）[9]給出了 400 余個中醫病證類術語的中英文術語名稱及術語的英文定義，可以此為藍本編制中醫病證類不良反應編碼術語集。中醫癥狀體征類不良反應編碼術語集可以 WHO 2007 年發布的《WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine in the Western Pacific Region》[10]中診斷學部分給出的癥狀體征類術語為藍本進行研制。后期可根據用戶需求，由中醫學不良反應術語維護組專家參考公認的中醫學術語標準進行討論后補充。
4.2 研制的基本路徑
4.2.1 成立研究指導組和研究課題組
研究指導組成員應至少包括：MedDRA 維護組織 MSSO 及國家 ADR 監測中心工作人員、醫學術語專家（包括中醫和西醫）、醫學英語專家。研究課題組應至少包括下列 4 類人員：醫學術語專業人員（包括中醫、西醫）、中醫臨床各科具有豐富臨床工作經驗（例如 5 年以上）的臨床醫生、具有豐富 MedDRA 編碼工作經驗（例如 5 年以上）的編碼員、醫學英語專業人員。
4.2.2 擬定研究術語范圍
不良反應一般為研究人員、臨床醫生報告或患者自發報告，考慮研究成本（時間/人力/物力）和后期使用頻率，建議由課題組成員共同商議剔除臨床上或日常生活中不常使用的中醫學術語，形成術語列表。
4.2.3 維護符合 MedDRA 規則的中醫學編碼術語
同上述研制思路，將中醫術語逐一以 MedDRA 術語進行差異性分析，分三種情況維護 MedDRA 編碼，一是與 MedDRA 中名詞意思表達完全一致的名詞，直接引用 MedDRA 術語及其編碼；二是與 MedDRA 中名詞內涵一致或基本一致，但表達方式不一致的名詞，向 MSSO 提議為已有疾病的 PT 增加 LLT 術語；三是與 MedDRA 中名詞意思和表達完全不一致、無法分類的名詞，依據 MedDRA 的編碼規則和中醫學術語關系建立中醫特有術語不良反應編碼層級，并將新增的中醫 SOC 維護到 MedDRA 術語集中，同時為所有新增的術語維護符合 MedDRA 規則的 8 位數字編碼。
從解剖、生理、病理等角度進行分類，目前的 MedDRA 術語共有 27 個 SOC。中醫學特有術語可參考 MedDRA 的 SOC 的分類方式，并結合自身特點，按照臟腑、氣血津液、經絡等方式進行分類，分類應充分考慮對不良反應統計分析的實際意義。
4.2.4 確定術語英文翻譯
在術語藍本原有英文翻譯的基礎上，確定新增中醫學術語的英文翻譯，后期 MSSO 可根據實際需求，考慮將該部分術語翻譯為其它 MedDRA 語言版本。
4.2.5 建立電子化的不良反應術語集
形成電子化的中醫學不良反應術語集，并與現有 MedDRA 數據庫進行合并，由 MSSO 進行統一發布。
4.2.6 術語的持續維護與更新
中醫學不良反應編碼術語形成后，應按照 MSSO 對 MedDRA 的維護要求進行持續更新。應成立中醫學術語不良反應編碼持續維護組，可由國家 ADR 監測中心人員作為維護組固定人員，其它人員可為具有相關經驗的兼職人員，在本研究結束后，負責中醫學術語的維護。如用戶提出新增或調整中醫學術語的需求，由維護組成員負責處理并反饋 MSSO 進行統一更新；另一方面，如相關國際公認的中醫學術語藍本版本升級，可對中醫學不良反應編碼術語集進行更新。
MedDRA 較 WHOART 術語集具有多方面優勢。2018 年 1 月國家食品藥品監督管理總局發布公告：自 2018 年 5 月 1 日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的 ADR 適用 MedDRA，這預示著我國藥品監管將逐步采用該詞典[11]。但因 MedDRA 并不包含中醫學特有術語，為提高 MedDRA 在國內 ADR 監測中的適用性，我們應加快成立中醫學不良反應編碼術語集研制課題組，參照 MedDRA 研制中醫學不良反應編碼術語集，促進中醫藥乃至其它臨床研究不良反應的規范編碼、分析、監管及數據共享。
不良事件（adverse event，AE）是指正在用藥患者或臨床研究受試者中發生的任何不良醫學事件，但其不一定與治療有因果關系。因此，一個 AE 可與使用或研究藥物在時間上相關的任何不利的和非預想的征兆（包括異常的實驗室發現）、癥狀或疾病，而不論其是否與藥物有關。AE 如與試驗藥物或上市藥品之間存在至少一個合理的因果關系可能性，即不能排除相關性，則屬于試驗藥物或藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）[1]。ADR 是試驗藥物或藥品重要的安全性數據，對其進行標準化編碼不僅有利于數據的分類分析，規范闡述 ADR，也有利于在藥品全球化趨勢和健康醫療大數據背景下不同數據庫之間數據的交換與共享。同時，規范化編碼能促進研究數據在申辦者與監管機構之間交流，提升數據處理速度與質量，從而縮短審評所需時間，使廣大患者早日獲得安全有效的藥物或盡早撤市具有重大安全隱患的藥品。
1 常用不良反應編碼術語集介紹
目前常用的不良反應編碼術語集有世界衛生組織不良反應術語集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）和人用藥品注冊技術規范國際協調會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）開發的監管活動醫學詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA），兩個術語集主要差異見表 1。
從表 1 我們可以看出，MedDRA 無論是在術語數量、持續更新、語言版本、編碼原則、檢索幫助、用戶培訓及使用范圍上都較 WHOART 術語集更具有優勢，并且隨著中國藥監正式成為 ICH 成員國，我國在相關藥品研發的標準化上應逐步向 ICH 相關要求接軌，因此，我們應參照 ICH 開發的 MedDRA 研制中醫學不良反應編碼術語集，以利于 ADR 信息在國際上的共享與交流。
2 研制中醫學不良反應編碼術語集的必要性
近年來，有關中藥不良反應報告的病例及品種不斷增多，特別是多起嚴重不良反應和急性死亡病例的報告，使得中藥的安全性問題備受關注。對中藥安全性進行系統研究已成為政府、企業和科研工作者的重要任務，對中藥不良反應進行標準化的編碼無疑是開展相關研究的重要基礎之一。中醫學作為具有上千年歷史的傳統醫學，對中國乃至全世界國家人民的日常生活產生了深遠的影響，在對臨床研究及上市后 ADR 進行編碼時，往往會遇到一些中醫學特有的詞匯難以編碼歸類，諸如“上火”、“潮熱”、“口苦”、“燒心”、“嘈雜”、“風寒感冒”、“苔膩”、“脈弦”、“胸痹”等。中醫學具有不同于西醫學的理論體系，部分疾病、診斷、癥狀及體征有其不同于西醫學的命名或內涵，而目前常用的 WHOART 或 MedDRA 術語集均基于西醫學體系構建，不包含中醫學的特有術語。2016 年受國家 ADR 監測中心委托，江蘇省 ADR 監測中心開展《MedDRA 應用于我國藥品安全性監測與評價的可行性研究》調查，結果顯示，各方均認為應在 MedDRA 字典中增加中醫學的特有術語[3]。基于 MedDRA 補充中醫學不良反應編碼術語集對促進中醫藥乃至其它臨床研究不良反應的規范編碼、分析、監管及數據共享具有十分積極的意義。
3 基于 MedDRA 的中醫學不良反應編碼術語集研制現狀
以“MedDRA、中醫”和“Medicine，Chinese traditional、Traditional Chinese Medicine、TCM、Chinese herbal medicine”為中、英文主題詞在 PubMed 和 CNKI 數據庫中進行檢索，僅檢索到兩篇相關文章，一篇為《構建基于 MedDRA 術語的中醫臨床試驗編碼術語集初探》[4]，提出了構建基于 MedDRA 的中醫藥臨床試驗編碼術語集的初步設想；另一篇為 2012 年北京中醫藥大學碩士畢業論文《基于 MedDRA 的中藥新藥臨床安全性評價術語編碼數據庫研究》[5]，該研究以 2005 年科學出版社出版的《中醫藥學名詞》[6]中診法部分提到的中醫癥狀學名詞共計 443 個，與 MedDRA 進行差異性研究，最后新增 1 個 SOC 中醫，將不能與 MedDRA 詞條對應的 161 個中醫名詞按 HLGT 中唇色、面色和“望聞問切”構建起類似 MedDRA 的五級層級結構。該學位論文對中醫學不良反應編碼術語的研制具有一定的探索意義，但是由于該研究開展的時間較早，當時 MedDRA 的詞條數及漢化水平均不足；文中為 161 個無法歸類的中醫名詞術語構建的層級結構對不良反應的分類分析與描述無實際意義；同時，文章中未闡述研究過程中與 MedDRA 維護組織 MSSO 之間是否有溝通，難以形成國際公認的編碼術語標準。
此外，筆者承擔的一項課題對《中醫藥學名詞》[6]及國家標準《中醫臨床診療術語疾病部分（GB/T 16751.1-1997）》[7]中的心、肝、脾、肺和腎系疾病中醫病名術語共計 170 條（已去重）進行了研究，通過 5 個專科的醫生判斷剔除了臨床上不使用的術語 83 條，對剩余 87 條術語與西醫學術語進行了差異性分析，最后有 22 條術語在 MedDRA 中找到了一致的詞條；28 條術語與 MedDRA 中詞條含義一致但表達不同，需要增加 LLT 詞條；剩余 37 個詞條無法歸入現有 MedDRA 詞典體系，需要新增 SOC 中醫。新增的 SOC 中醫-肺系病證示例見圖1，本例目前采用了四級層級結構，與 MedDRA 層級結構相比，缺少了 HLT 層級。根據 MedDRA 層級結構的設置規則，HLGT 和 HLT 均為術語的分類，提供了術語臨床意義的分類，PT 為術語的概念層，LLT 一般為 PT 的不同表達，筆者認為應根據術語的實際層級關系，決定 HLGT 和 HLT 是否均采用。該研究受 MSSO 副總監 Anna 女士邀請，相關研究情況在 2017 年 MedDRA 中國用戶會議上進行了報告[8]，后續將與 MSSO 進一步溝通、完善。
圖1
中醫學病名術語不良反應編碼分層結構示例
4 中醫學不良反應編碼術語集研制的基本路徑
4.1 確定中醫學術語研究范圍及術語藍本
從 AE 定義可知，對于中醫學不良反應術語的研制范圍主要包括中醫病證和癥狀體征。為使研制的中醫學不良反應編碼術語集獲得更廣泛的國際認可，建議以國際組織發布的中醫學術語標準作為研制中醫學不良反應編碼術語集的藍本。WHO 2018 年底即將發布的第 11 版疾病分類（The 11th Revision of the International Classification of Diseases，ICD-11）[9]給出了 400 余個中醫病證類術語的中英文術語名稱及術語的英文定義，可以此為藍本編制中醫病證類不良反應編碼術語集。中醫癥狀體征類不良反應編碼術語集可以 WHO 2007 年發布的《WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine in the Western Pacific Region》[10]中診斷學部分給出的癥狀體征類術語為藍本進行研制。后期可根據用戶需求，由中醫學不良反應術語維護組專家參考公認的中醫學術語標準進行討論后補充。
4.2 研制的基本路徑
4.2.1 成立研究指導組和研究課題組
研究指導組成員應至少包括：MedDRA 維護組織 MSSO 及國家 ADR 監測中心工作人員、醫學術語專家（包括中醫和西醫）、醫學英語專家。研究課題組應至少包括下列 4 類人員：醫學術語專業人員（包括中醫、西醫）、中醫臨床各科具有豐富臨床工作經驗（例如 5 年以上）的臨床醫生、具有豐富 MedDRA 編碼工作經驗（例如 5 年以上）的編碼員、醫學英語專業人員。
4.2.2 擬定研究術語范圍
不良反應一般為研究人員、臨床醫生報告或患者自發報告，考慮研究成本（時間/人力/物力）和后期使用頻率，建議由課題組成員共同商議剔除臨床上或日常生活中不常使用的中醫學術語，形成術語列表。
4.2.3 維護符合 MedDRA 規則的中醫學編碼術語
同上述研制思路，將中醫術語逐一以 MedDRA 術語進行差異性分析，分三種情況維護 MedDRA 編碼，一是與 MedDRA 中名詞意思表達完全一致的名詞，直接引用 MedDRA 術語及其編碼；二是與 MedDRA 中名詞內涵一致或基本一致，但表達方式不一致的名詞，向 MSSO 提議為已有疾病的 PT 增加 LLT 術語；三是與 MedDRA 中名詞意思和表達完全不一致、無法分類的名詞，依據 MedDRA 的編碼規則和中醫學術語關系建立中醫特有術語不良反應編碼層級，并將新增的中醫 SOC 維護到 MedDRA 術語集中，同時為所有新增的術語維護符合 MedDRA 規則的 8 位數字編碼。
從解剖、生理、病理等角度進行分類，目前的 MedDRA 術語共有 27 個 SOC。中醫學特有術語可參考 MedDRA 的 SOC 的分類方式，并結合自身特點，按照臟腑、氣血津液、經絡等方式進行分類，分類應充分考慮對不良反應統計分析的實際意義。
4.2.4 確定術語英文翻譯
在術語藍本原有英文翻譯的基礎上，確定新增中醫學術語的英文翻譯，后期 MSSO 可根據實際需求，考慮將該部分術語翻譯為其它 MedDRA 語言版本。
4.2.5 建立電子化的不良反應術語集
形成電子化的中醫學不良反應術語集，并與現有 MedDRA 數據庫進行合并，由 MSSO 進行統一發布。
4.2.6 術語的持續維護與更新
中醫學不良反應編碼術語形成后，應按照 MSSO 對 MedDRA 的維護要求進行持續更新。應成立中醫學術語不良反應編碼持續維護組，可由國家 ADR 監測中心人員作為維護組固定人員，其它人員可為具有相關經驗的兼職人員，在本研究結束后，負責中醫學術語的維護。如用戶提出新增或調整中醫學術語的需求，由維護組成員負責處理并反饋 MSSO 進行統一更新；另一方面，如相關國際公認的中醫學術語藍本版本升級，可對中醫學不良反應編碼術語集進行更新。
MedDRA 較 WHOART 術語集具有多方面優勢。2018 年 1 月國家食品藥品監督管理總局發布公告：自 2018 年 5 月 1 日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的 ADR 適用 MedDRA，這預示著我國藥品監管將逐步采用該詞典[11]。但因 MedDRA 并不包含中醫學特有術語，為提高 MedDRA 在國內 ADR 監測中的適用性，我們應加快成立中醫學不良反應編碼術語集研制課題組，參照 MedDRA 研制中醫學不良反應編碼術語集，促進中醫藥乃至其它臨床研究不良反應的規范編碼、分析、監管及數據共享。
